«Zashchishchennye» aminopenitsilliny pri lechenii vnebol'nichnoy pnevmonii i ee oslozhneniy

Full Text

Если мы обратимся к статистическим данным потребления антимикробных препаратов при инфекциях нижних дыхательных путей (ИНДП), например в странах Европы, то увидим, что в 50% случаев амбулаторного и 45–75% стационарного потребления препаратов пенициллинового ряда приходятся на ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) с отчетливой тенденцией к увеличению такого рода назначений [1]. В Российской Федерации наблюдается совершенно иная ситуация. Так, по данным фармакоэпидемиологических исследований 2003–2004 гг. доля «защищенных» аминопенициллинов, применявшихся для стартовой амбулаторной терапии внебольничной пневмонии (ВП) и инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) не превышала 6,5 и 5% соответственно [2], а в структуре госпитального применения антибиотиков пенициллинового ряда лидирующие позиции занимают цефалоспорины II поколения – 76,7% (цефазолин) и III поколения – 59,2% (цефотаксим) [3]. Безусловно, что столь незначительное применение «защищенных» аминопенициллинов в стационарной практике лечения ИНДП в Российской Федерации связано с рядом экономических проблем: огромное количество недорогих генерических препаратов цефалоспоринового ряда на российском фармацевтическом рынке, которым отдается приоритет при закупках антимикробных препаратов лечебными учреждениями; сложившаяся практика преимущественно внутримышечного, а не внутривенного применения антибиотиков и многое другое. Однако в практической деятельности существует ряд клинических ситуаций, требующих приоритетного назначения именно «защищенных» пенициллинов, обзору которых и посвящена данная публикация. Еще до начала клинического применения пенициллина медицина столкнулась с проблемой устойчивости к нему микроорганизмов. Первое сообщение об обнаружении штамма Escherichia coli, резистентного к пенициллину, датируется 1940 г. [4]. Было установлено, что причиной устойчивости явилась способность бактерии образовывать ферменты, разрушающие структуру антибиотика. Впоследствии эти ферменты были отнесены к большому классу b-лактамаз, гидролизующих антибактериальные препараты, имеющие в своей структуре b-лактамное кольцо. К настоящему времени известно более 350 b-лактамаз, синтезируемых как грамположительными, так и грамотрицательными микроорганизмами, которые классифицированы на 4 молекулярных класса, в пределах которых ферменты характеризуются общими свойствами и определенным аминокислотным составом (табл. 1) [5]. Идея о том, что b-лактамные структуры могут ингибировать продуцируемые микроорганизмами b-лактамазы, воплотилась в жизнь в начале 1970-х годов, когда был получен первый ингибитор b-лактамаз – клавулановая кислота [6]. В настоящее время в клинической практике доступны препараты, содержащие следующие ингибиторы b-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Клавулановая кислота по своей структуре является производной Streptomyces clavuligeris, а сульбактам и тазобактам – полусинтетические производные пенициллановой кислоты (сульфоны; рис. 1). Все ингибиторы имеют в своей структуре b-лактамное кольцо. Это обусловливает возможность образования стабильного комплекса между ингибитором и b-лактамазой бактерий, что приводит к необратимому подавлению активности фермента, и тем самым предотвращает инактивацию антибиотика. В результате сочетания с клавулановой кислотой аминопенициллины восстановили свою природную активность в отношении Haemophilus influenzae, Moraxella сatarrhalis, стафилококков, гонококков, неспорообразующих анаэробов. Помимо того, спектр антимикробной активности амоксициллина/клавуланата расширился за счет действия на ряд грамотрицательных микроорганизмов (Klebsiella spp. и др.) с природной устойчивостью к пенициллинам (табл. 2). Популярность амоксициллина/клавуланата при лечении ИНДП обусловлена его бактерицидной активностью в отношении типичных возбудителей ВП (Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae), однако, как и все b-лактамы, препарат не обладает какой-либо активностью в отношении «атипичных» микроорганизмов (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila). Амоксициллин/клавуланат обладает высокой биодоступностью (90%) при приеме внутрь, создает высокие концентрации в легких и плевральной жидкости, быстро проникает в мокроту и накапливается в слизистой оболочке бронхов, создавая концентрации, значительно превышающие максимально подавляющие чувствительных микроорганизмов, вызывающих ИНДП, включая продуцирующие b-лактамазу штаммы H. influenzae и M. catarrhalis [9]. Важным свойством «защищенных» аминопенициллинов является хороший профиль безопасности. Так, согласно результатам многочисленных клинических исследований нежелательные явления при применении антибиотика развиваются относительно редко (в 8–14% случаев), в большинстве случаев являются дозозависимыми, носят транзиторный характер и не требуют отмены препарата [10]. Среди них чаще всего фигурируют диарея, тошнота, кожная сыпь и транзиторное повышение трансаминаз. В настоящее время имеются данные об отсутствии неблагоприятного действия амоксициллина/клавуланата на плод, вследствие чего препарат можно применять в период беременности [11, 12]. Более чем 30-летний срок клинического применения препарата и многочисленные клинические исследования доказали высокую эффективность амоксициллина/клавуланата при лечении разных инфекций. В настоящее время защищенные аминопенициллины рассматриваются в качестве ведущих препаратов для терапии внебольничных ИНДП. Кроме того, фармакоэкономическая целесообразность применения амоксициллина/клавуланата подтверждена в ряде авторитетных исследований (>2 тыс. пациентов), доказывающих его экономический приоритет по сравнению с эритромицином, ампициллином, цефуроксимом и цефаклором [13]. Наличие лекарственных форм для приема внутрь и внутривенного введения позволяет с успехом использовать амоксициллин/клавуланат для ступенчатой терапии1 [14]. Перспективы применения того или иного антибактериального препарата при ИНДП, вне всякого сомнения, определяет уровень резистентности к нему актуальных микроорганизмов. В настоящее время в ряде регионов мира особую настороженность вызывает растущая резистентность S. pneumoniae к пенициллину и макролидам. Так, наиболее показательны данные по Испании, где уровень резистентности пневмококков к пенициллину составляет 32,11%, к азитромицину – 24,41%, цефподоксиму – 32,44%, цефуроксиму – 34,11% и цефаклору – 69,9%, в то время как к амоксициллину/клавуланату были нечувствительны лишь 3,68% штаммов [15]. Для России данная проблема не является столь острой: уровень устойчивости пневмококков к пенициллину остается стабильным и не превышает 10%, при этом в большинстве случаев выявляются умеренно резистентные штаммы. При этом все пенициллин-резистентные пневмококки сохраняют чувствительность к амоксициллину/клавуланату [16]. Другой проблемой является тот факт, что большинство актуальных для ИНДП микроорганизмов, за исключением пневмококка, синтезирует b-лактамазы [17]. Известно, что порядка 20–30% штаммов H. influenzae и 90% штаммов M. catarrhalis являются лактамазопродуцирующими [18, 19]. Однако, как было показано в исследовании Alexander Project, амоксициллин/клавуланат характеризуется высокой активностью (более 97% чувствительных штаммов) в отношении H. influenzae, в том числе и лактамазопродуцирующих штаммов, в то время как резистентность к амоксициллину достигает 86%. M. catarrhalis была чувствительна к обычным дозам амоксициллина/клавуланата в 99%, а к высоким – в 100% случаев. Кроме того, чувствительными к действию препарата были 95,5–97,9% штаммов S. pneumoniae (резистентность этого возбудителя к b-лактамам обусловлена модификацией пенициллинсвязывающих белков и не связана с продукцией b-лактамаз) [19]. В Российской Федерации уровень устойчивости к ампициллину H. influenzae составляет порядка 5%, при этом штаммы, резистентные к амоксициллину/клавуланату, отсутствуют [16]. Следует отметить, что клавулановая кислота является слабым индуктором синтеза хромосомных b-лактамаз, что обусловливает низкие темпы роста резистентности микроорганизмов к препарату [20]. ВП Амоксициллину/клавуланату отведено значительное место в современных схемах антибиотикотерапии ВП у взрослых [21]. Безусловно, приоритетной ситуацией, оправдывающей назначение защищенных аминопенициллинов, служит предполагаемое участие в этиологии заболевания возбудителей, способных к продукции b-лактамаз. Если речь идет о нетяжелой ВП, то роль в этиологической структуре заболевания H. influenzae, S. aureus и грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae, в том числе штаммов, продуцирующих b-лактамазы, возрастает у пациентов старших возрастных групп (старше 60 лет) и/или при наличии у них сопутствующих заболеваний (хронический бронхит/ХОБЛ, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, заболевания печени, дистрофия) [21]. Именно у такого рода пациентов препаратами выбора являются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) для перорального применения (табл. 4). Парентеральное применение «защищенных» аминопенициллинов, наряду с цефалоспоринами III поколения, бензилпенициллином и ампициллином рекомендовано пациентам со среднетяжелым течением ВП, госпитализированным в отделения общего профиля (терапевтическое, пульмонологическое). Учитывая данные исследований, доказавших преимущество комбинированной терапии (улучшение прогноза и сокращение продолжительности пребывания в стационаре), указанные препараты рекомендовано сочетать с пероральным приемом макролидных антибиотиков. При стабилизации состояния пациента возможен переход на таблетированные формы препарата (ступенчатая терапия). В этом отношении применение амоксициллина/клавуланата является наиболее оптимальным вариантом (наличие двух лекарственных форм), обеспечивающим необходимую преемственность лечения. На наш взгляд, небезынтересны данные исследования, посвященного анализу факторов риска неэффективности антибактериальной терапии ВП и показавшего значительные различия в эффективности лечения у госпитализированных больных, связанные с тем или иным антибактериальным препаратом [22]. Показано, что «респираторные» фторхинолоны и «защищенные» пенициллины характеризуются самой низкой частотой ранней и общей неэффективности лечения (табл. 4). Для лечения пациентов с тяжелой ВП, требующих госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), рекомендованы ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат) или цефалоспорины III поколения в обязательной комбинации с макролидами для внутривенного введения (эритромицин, кларитромицин и азитромицин; см. табл. 3). В ряде ситуаций на основании клинико-эпидемиологических данных, позволяющих с известной долей вероятности актуализировать перечень возбудителей пневмонии (табл. 5), можно проводить целенаправленную антибиотикотерапию. Так, у больных, страдающих алкоголизмом в развитии заболевания большое значение имеют грамотрицательные микроорганизмы (K. pneumoniae), что предполагает назначение амоксициллина/клавуланата. У пациентов с сахарным диабетом, больных, страдающих гнойничковыми заболеваниями кожи, чаще всего наблюдается пневмония стафилококковой этиологии. Развитие аспирационной пневмонии у пожилых, на фоне дисфагии или дисмоторики желудочно-кишечного тракта также предполагает приоритетное назначение защищенных аминопенициллинов. Их также рекомендуют больным с ВП, протекающей на фоне эпидемии гриппа и других вирусных инфекций. Амоксициллин/клавуланат в виде монотерапии или в комбинации с макролидом применяется для лечения пневмонии у лиц, проживающих в домах престарелых [23, 24]. Абсцесс легкого Более чем в половине случаев возникновение абсцесса легкого обусловлено анаэробными микроорганизмами – Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., в остальных выделяют ассоциации анаэробных и аэробных микроорганизмов (в первую очередь K. pneumoniae и K. оxytoca, существенно меньшее значение имеют S. aureus, H. influenzae и S. pneumoniae; табл. 6). Общепринятым стандартом при лечении абсцесса легкого остается применение бензилпенициллина по 2 млн ЕД внутривенно с интервалом 4 ч в комбинации с метронидазолом; в последующем, при достижении отчетливого клинико-рентгенологического улучшения, осуществляется переход на пероральную терапию амоксициллином и метронидазолом внутрь [26]. Однако слабой стороной такой терапии является то, что 15–20% штаммов потенциальных возбудителей абсцесса легкого оказываются резистентными к бензилпенициллину (прежде всего это фузобактерии и бактероиды). В связи с этим российские эксперты в качестве препаратов выбора для эмпирической терапии абсцесса легкого рекомендуют ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, ампициллин/сульбактам) либо цефоперазон/сульбактам; табл. 7). При отсутствии этих антибиотиков или их неэффективности могут использоваться карбапенемы, другие ингибиторозащищенные пенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) или комбинации клиндамицина с аминогликозидами [27]. Длительность терапии при абсцессе легкого определяется индивидуально, но, как правило, составляет не менее 3–4 нед. Эмпиема плевры За возникновение острой постпневмонической эмпиемы плевры ответственны S. aureus (от 7 до 15% случаев заболевания), S. pneumoniae выделяется у 5–7% больных, несколько реже встречается H. influenzae. В этиологии подострой/хронической эмпиемы плевры ведущую роль играют грамотрицательные бактерии (15–32%) и анаэробы (5–19%). Нередки (20–25%) случаи обнаружения микробных ассоциаций, прежде всего анаэробов и аэробов, представленных грамотрицательными бактериями [28]. Предсказуемость этиологии эмпиемы плевры определяет и тактику антибиотикотерапии – «защищенные» b-лактамы, цефалоспорины III поколения в комбинации с клиндамицином, карбапенемы и др. (рис. 2). В случае острой постпневмонической эмпиемы плевры целесообразна монотерапия цефалоспоринами II–IV поколения (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим). Альтернативой являются линкозамиды и ванкомицин. При стафилококковой эмпиеме плевры рекомендуются оксациллин, цефазолин или альтернативная терапия клиндамицином, ванкомицином или линезолидом. Острая постпневмоническая эмпиема плевры, вызванная H. influenzae, предполагает назначение цефалоспоринов III–IV поколения, альтернативными средствами являются «защищенные» аминопенициллины либо фторхинолоны. При подостром/хроническом течении эмпиемы препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат, амоксициллин/сульбактам, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам, тикарциллин/клавуланат), альтернативная терапия – цефалоспорины III–IV поколения, карбапенемы [27]. Как правило, без хирургического вмешательства невозможно добиться излечения пациента, и в большинстве случаев требуется торакотомическое дренирование, реже применяются торакоскопия и декортикация.

About the authors

A. A Zaytsev

References

Supplementary files