Vozmozhnosti kombinirovannoy terapii arterial'noy gipertonii i ishemicheskoy bolezni serdtsa

Full Text

Проблема лечения больных с сочетанной патологией в настоящее время стоит особенно остро. Все большее количество больных с артериальной гипертонией (АГ) имеют множественные факторы риска, поражение органов-мишеней, сопутствующие сердечно-сосудистые, почечные заболевания и сахарный диабет. В России АГ зарегистрирована у 82% больных с ишемической болезнью сердца (ИБС). К сожалению, эти пациенты всегда имеют очень высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них. Контроль артериального давления (АД) у больных с ИБС имеет особо важное значение, поскольку риск развития повторных коронарных событий в значительной мере зависит от величины АД. Достижение целевого уровня АД менее 130/80 мм рт. ст. у этой категории пациентов возможно только на фоне комбинированной антигипертензивной терапии [1]. Вопрос выбора оптимальных лекарственных препаратов для комбинации определяется конкретной клинической ситуацией, наличием других факторов риска и сопутствующих заболеваний. У больных c АГ и ИБС препаратами первого выбора являются b-адреноблокаторы, дигидропиридиновые антагонисты кальция (АК и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Назначение дигидропиридиновых АК больным АГ и ИБС оказывает позитивное влияние на ремоделирование сердца, сосудистой стенки и дисфункцию эндотелия, что может лежать в основе улучшения отдаленного прогноза у пациентов с проявлениями атеросклероза. В основе антигипертензивного действия АК дигидропиридинового ряда, к которым относится нифедипин, лежит их способность связываться с рецепторами L-типа кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудистой стенки и вызывать вазодилатацию вследствие блокады входа ионов кальция внутрь клетки. Длительность и быстрота начала действия препаратов группы дигидропиридиновых АК зависят от периода полувыведения и способности проникать внутрь двухслойной мембраны гладкомышечных клеток сосудов за счет липофильных свойств. Именно различия в липофильности определяют: как быстро будет достигнут вазодилатирующий эффект, и, соответственно, скорость снижения АД после приема препарата [2]. Гидрофильные АК (нифедипин, амлодипин, фелодипин) с контролируемой плазмой кинетикой действуют на поверхности мембраны. Длительность их действия зависит от концентрации в плазме крови и времени контакта с поверхностными рецепторами на клеточной мембране. Липофильные АК (Лерканидипин, Лацидипин) проникают внутрь мембраны и прочно связываются с внутренними рецепторами кальциевых каналов. Продолжительность их действия зависит не от длительности нахождения в плазме крови, а от времени пребывания внутри клеточной мембраны и прочности связывания с внутренними рецепторами кальциевых каналов (см. рисунок) [2]. Контроль АД в течение суток при однократном приеме дигидропиридиновых АК обеспечивается разными путями. Успехи фармакологии позволили создать формы препаратов с медленным высвобождением действующего лекарственного вещества. К наиболее прогрессивным из них относится гастроинтестинальная терапевтическая система (ГИТС), работающая по принципу осмотического насоса – Нифедипин ГИТС (Осмо-Адалат). Концентрация активной субстанции в крови при его использовании нарастает медленно, что позволяет избежать побочных эффектов, связанных с избыточной вазодилатацией, и рассматривать его как средство выбора для длительного амбулаторного лечения артериальной гипертензии. Антигипертензивный эффект при приеме Нифедипина ГИТС развивается уже в течение первых суток. Длительное действие амлодипина объясняется большим периодом полувыведения [3]. Лерканидипин имеет самый высокий коэффициент распределения в мембране клетки среди АК дигидропиридинового ряда, что приводит к плавному началу и высокой продолжительность действия [4, 5]. Это сопряжено с характерным для липофильных препаратов медленным – в течение нескольких недель – нарастанием антигипертензивного эффекта. Плавное развитие антигипертензивного эффекта обеспечивает отсутствие побочных эффектов в виде отеков и возникновения компенсаторной тахиаритмии. Переносимость лечения АК гораздо лучше, чем тиазидными диуретиками и неселективными b-блокаторами [6]. Практически все широко используемые АК имеют общие побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, сердцебиение, периферические отеки, преходящая гипотония), которые более характерны для короткодействующих производных. Отеки лодыжек (самый частый побочный эффект АК) и другие, реже встречаемые и не опасные побочные эффекты, часто беспокоят больных и являются причиной отказа от лечения. Среди дигидропиридиновых АК только наиболее современный представитель III поколения лерканидипин практически не вызывает эти побочные эффекты, что обусловлено его мембраноконтролируемой кинетикой. Дигидропиридиновые АК пролонгированного высвобождения намного лучше переносятся, чем их обычные лекарственные формы. К таким препаратам относится форма контролируемого высвобождения нифедипина – Осмо-Адалат («Байер», Германия). Нифедипин был синтезирован в июне 1966 г. В 1974 г. после клинических испытаний нифедипин (Адалат) был зарегистрирован в Германии в качестве лекарственного средства для лечения ИБС, а в 1980 г. как антигипертензивный препарат. В 1980-е годы были созданы и внедрены в клиническую практику ретардная (медленно высвобождающаяся) форма нифедипина и прототипы дигидропиридиновых АК второй генерации – нитрендипин, нисолдипин и нимодипин. У этих препаратов вдвое увеличилась продолжительность действия и уменьшилась частота развития побочных эффектов. Дальнейшее совершенствование лекарственной формы нифедипина позволило создать специальную систему ГИТС – нифедипин ГИТС (Осмо-Адалат). Нифедипин ГИТС выпускается в виде таблетки, наружной оболочкой которой является особая полупроницаемая для воды мембрана. Внутри полость таблетки разделена эластичной пленкой на две, изолированные друг от друга камеры: нижняя заполнена гиперосмолярным полимером, а верхняя – гранулированным нифедипином. Над верхней камерой имеется маленькое отверстие для выхода нифедипина, выполненное лазером. При попадании таблетки в среду, содержащую воду, последняя начинает проникать через полупроницаемую мембрану внутрь таблетки. Причем скорость входа молекул воды постоянна и полностью контролируется свойствами наружной мембраны – ключевым компонентом системы ГИТС. Гидрофильный полимер связывает поступающие молекулы воды и одновременно увеличивается в объеме, выталкивая нифедипин через отвестие с постоянной скоростью, равной скорости поступления воды. Количество содержащегося в таблетке нифедипина рассчитано на непрерывное высвобождение в течение 22 ч, что обусловлено соответствующими конструктивными различиями между таблетками с дозировками 30 и 60 мг (разная площадь поверхности полупроницаемой мембраны и поперечного сечения таблетки). Таким образом, система ГИТС надежно обеспечивает постоянную концентрацию нифедипина в плазме крови на протяжении 24 ч независимо от приема пищи и ее состава или любых других свойств содержимого пищеварительного тракта. В настоящее время Осмо-Адалат – единственный в России препарат нифедипина с подобной формой высвобождения. Учитывая высокую антигипертензивную эффективность и хорошую переносимость АК, они в течение более чем двух десятилетий широко использовались при лечении АГ и ИБС, однако в середине 1990-х годов стали высказываться серьезные сомнения в безопасности АК при длительном применении [7, 8]. Так, в двух проспективных рандомизированных исследованиях GLANT (Group on Long-term Antihypertensive Therapy, 1995 г.) и MIDAS (Multicenter Isradipine/Diuretic Atherosclerosis Study, 1996 г.) было обнаружено, что ССО у больных c АГ при лечении дигидропиридиновыми АК встречались значительно чаще, чем при лечении ИАПФ или тиазидными диуретиками [9–11]. В исследованиях ABCD (Appropriate Blood pressure Control in Diabetes, 1998 г.) и FACET (Fosinopril versus Amlodipine Cardiovascular Events randomized Trial, 1998 г.) отмечена более высокая частота ССО у больных c АГ и сахарным диабетом типа 2 при лечении вазоселективными АК по сравнению с ИАПФ. Среди возможных причин таких результатов назывались рефлекторная активация симпатической нервной системы, неконтролируемая артериальная гипотензия с гипоперфузией ишемизированного миокарда, угнетение апоптоза. В середине 1990-х годов АК дигидропиридинового ряда практически перестали назначаться больным с АГ [12–14]. Впоследствии АК были реабилитированы по результатам метаанализа, проведенного W.Stason и соавт., в котором сравнивалась частота развития неблагоприятных клинических исходов при относительно короткой (медиана наблюдения 8 мес) монотерапии нифедипином или при его включении в состав комбинированной терапии было установлено, что комбинированная терапия, включающая нифедипин, дает лучший эффект, чем другие виды лечения АГ [15]. Ретроспективный анализ результатов клинических исследований показал, что высокие дозы короткодействующих АК дигидропиридинового ряда при длительном применении могут увеличивать риск развития ССО у больных c АГ, ИБС и перенесших острый инфаркт миокарда, однако серьезные побочные эффекты редко встречались при длительном применении АК в средних терапевтических дозах. В то же время в ряде исследований было показано, что длительно действующие АК, столь же безопасны, как b-блокаторы и ИАПФ [16, 17]. Это связано с тем, что лекарственные формы нифедипина короткого и длительного действия имеют существенные различия. Нифедипин ГИТС в отличие от амлодипина и ретардных форм нифедипина не приводит к активации симпатической нервной системы и увеличению частоты сердечных сокращений [18]. Это принципиально важно при назначении Нифедипина ГИТС больным с АГ и ИБС, так как повышение продукции катехоламинов при длительном лечении короткодействующими и ретардными формами нифедипина приводит к усугублению течения стенокардии и повышает риск развития ССО. Таким образом, в настоящее время нет оснований для сомнений в безопасности применения АК длительного действия у больных c АГ и ИБС. В отличие от тиазидных диуретиков и b-блокаторов АК высокоэффективны у пожилых больных c АГ, в том числе с изолированной систолической АГ, при которой терапия ими достоверно уменьшала частоту развития инсультов [19]. Наряду с выраженным антигипертензивным действием АК обладают рядом полезных фармакологических свойств, которые следует учитывать при выборе антигипертензивных препаратов для длительной терапии. Так, АК вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных c АГ, оказывают антиангинальное, кардиопротективное, ренопротективное и антиатерогенное действие, а также тормозят агрегацию тромбоцитов. АК высокоэффективны и как антиангинальные препараты. Они единственный класс антигипертензивных препаратов, эффект которых не ослабевает при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами. АК отлично подходят для комбинированной антигипертензивной терапии, их можно использовать как в качестве препарата первого выбора, так и в качестве дополнительного препарата. Позитивные эффекты Нифедипина ГИТС на маркеры атеросклероза были доказаны в международном исследовании INSIGHT (International Nifedipine once-daily Studi: Intervation as a Goal in Hypertension Treatment). В это двойное слепое контролируемое исследование был включен 6321 больной с АГ (АД≥150/95 мм рт. ст.) с наличием одного или более сопутствующих факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте от 55 до 80 лет. Больные были рандомизированы в 2 группы, получавшие либо АК Нифедипин ГИТС, либо ко-амилозид (комбинация гидрохлоротиазида 25 мг и амилорида 2,5 мг). Если АД не снижалось на 20/10 мм рт. ст. или оставалось выше 140/90 мм рт. ст., добавляли другие антигипертензивные препараты. Первичная конечная точка исследования включала сердечнои церебрососудистую смерть, инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и инсульт. Нифедипин ГИТС однократно в сутки и ко-амилозид были в равной степени эффективны в предупреждении сердечнои церебрососудистых осложнений. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность, а также общая смертность составили 12,1% в группе АК и 12,5% в группе диуретика (различия недостоверны). Этот уровень оказался почти на 50% ниже, чем прогнозировалось на основе определения сердечно-сосудистого риска по Фрамингемской модели, что указывает на явные преимущества терапии. Также было впервые продемонстрировано уменьшение частоты возникновения новых случаев подагры, периферических сосудистых заболеваний и сахарного диабета у больных, лечившихся Нифедипином ГИТС (4,3%), по сравнению с пациентами, получавшими диуретик (5,6%; p<0,001) [19]. Снижение риска ССО при лечении нифедипином ГИТС в исследовании INSIGHT произошло за счет выраженного замедления прогрессирования атеросклероза по сравнению с группой ко-амилозида, определяемого по толщине комплекса интима-медия сонной артерии (p=0,002) [20, 21], и торможения кальцификации коронарных артерий (общий кальциевый индекс увеличился на 78% в группе диуретиков и на 40% в группе Нифедипина ГИТС; p=0,02;) [21]. Стабильная стенокардия наряду с артериальной гипертензией является основным показанием для использования дигидропиридиновых АК, включая нифедипин ГИТС. Назначение нифедипина ГИТС приводит к уменьшению количества приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, повышению толерантности к физической нагрузке, снижению числа и длительности эпизодов ишемии миокарда. Эти результаты получены во время многочисленных клинических исследований. Сравнительный анализ эффективности атенолола и нифедипина ГИТС у больных стенокардией в исследовании TIBET (Total Ischaemic Burden European Trial) продемонстрировал, что оба препарата в равной степени увеличивали переносимость физической нагрузки и уменьшали количество эпизодов ишемии миокарда, по данным холтеровского мониторирования [22]. Аналогичным оказалось влияние обоих препаратов на риск развития ССО. В большом рандомизированном контролируемом плацебо-исследовании ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine GITS) приняли участие 7665 больных с ИБС. Средний срок наблюдения составил около 5 лет. Пациенты принимали нифедипин ГИТС 30–60 мг/сут или плацебо дополнительно к базовой терапии. Первичная конечная точка исследования включала общую смертность, развитие острого инфаркта миокарда, появление сердечной недостаточности, рефрактерную стенокардию, инсульт, процедуры реваскуляризации [23]. Результаты ACTION подтвердили высокую антиангинальную и антигипертензивную эффективность длительного лечения нифедипином ГИТС. Терапия нифедипином ГИТС на 30% снизила частоту развития сердечной недостаточности, на 21% – аортокоронарного шунтирования и на 11% ССО и смерти от них, что свидетельствует о возможности сосудистой протекции. Наибольшую пользу от лечения нифедипином ГИТС получили пациенты, у которых в начале исследования имелось сочетание АГ и ИБС. У больных этой подгруппы получено достоверное дополнительное снижение частоты развития смерти и основных сердечно-сосудистых конечных точек на 13% [24]. Особенным показанием для назначения нифедипина остается вазоспастическая, или вариантная, стенокардия. Следует отметить, что вазоспастическая стенокардия была первым зарегистрированным показанием для назначения препарата. В настоящее время считается, что дигидропиридиновые АК являются наиболее эффективными средствами для профилактики приступов вазоспастической стенокардии. Однако облегчение симптоматики и предупреждение коронарного вазоспазма требуют назначения достаточно высоких доз препарата. Например, рекомендованная для этих целей доза нифедипина составляет до 120 мг/сут. Небольшие клинические исследования продемонстрировали, что препарат эффективен в отношении сокращения количества приступов и динамики показателей электрокардиограммы примерно у 70% таких больных. В среднем для 40% пациентов с вазоспастической стенокардией монотерапии дигидропиридиновыми АК достаточно для полного устранения симптомов заболевания. Следует особо подчеркнуть хорошую переносимость нифедипина ГИТС. В исследовании нифедипина ACTION по частоте развития побочных явлений он не отличался от плацебо. Побочные реакции, связанные с приемом препарата, были дозозависимы и обусловлены системной вазодилатацией. Чаще всего наблюдались головная боль, покраснение кожи, сердцебиение, головокружение, отеки голеней. Последние носят доброкачественный характер и не связаны с задержкой в организме жидкости. Эти реакции, как правило, значительно уменьшаются через несколько недель лечения или после снижения дозы препарата. Нифедипин ГИТС снижает сердечно-сосудистый риск у больных c АГ. Результаты исследования ACTION подтвердили, что дополнительная терапия нифедипином ГИТС улучшает прогноз заболевания у пациентов с сочетанием АГ и ИБС. Препарат способствует уменьшению клинических проявлений заболевания и улучшает качество жизни пациентов. Исследования последних лет, касающиеся вазопротекторных свойств нифедипина, открывают новые перспективы для его использования.

About the authors

L. G Ratova

I. E Chazova

References

Supplementary files