Nealkogol'naya zhirovaya bolezn' pecheni – komponent metabolicheskogo sindroma (skhodstva i razlichiya izmeneniy pri dislipidemii i insulinorezistentnosti, differentsirovannyy podkhod k terapii)

Full Text

Введение Для последнего десятилетия характерно повышение пристального внимания к проблеме метаболического синдрома (МС), который представляет комплекс нарушений углеводного и липидного обменов, связанных между собой, и в основе этих нарушений лежит снижение чувствительности тканей к инсулину – инсулинорезистентность (ИР). Для проявления МС характерно наличие абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии и нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) или сахарного диабета (СД) типа 2. Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, основу которых представляет ИР и компенсаторная гиперинсулинеми (ГИ), в литературе известен под названиями: 1. Метаболический трисиндром (J.Camus, 1966) 2. Полиметаболический синдром (P.Avogaro, 1965) 3. Синдром изобилия (A.Mehnert, 1968) 4. Метаболический синдром (М.Hanefeld, 1991) 5. Синдром Х (G.Reaven, 1988) 6. Смертельный квартет (J.Kaplan, 1989) 7. Гормональный метаболический синдром (Р.Bjorntorp, 1991) 8. Синдром инсулинорезистентности (S.Haffner, 1992) 9. Смертельный секстет (G.Enzi, 1994) 10. Метаболический сосудистый синдром (M.Hanefeld, 1997) В 1988 г. G. Reaven выдвинул предположение, что ИР и ГИ не только являются ключевым звеном в патогенезе инсулиннезависимого СД (ИНСД), но и вносят существенный вклад в развитие ишемической болезни сердца (ИБС). M.Stern в 1995 г., выдвинул гипотезу об «общем корне» атеросклероза и СД. В последнее десятилетие практические врачи все чаще встречаются с термином «синдром X» или «метаболический синдром», введенный в 1988 г. проф. G.Reaven, объясняющим взаимосвязь ожирения, нарушения углеводного, липидного обмена и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии общим патогенетическим механизмом – снижением чувствительности тканей организма к действию инсулина, т.е. ИР. За последние несколько лет в состав компонентов МС была включена и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [1–4]. Термин НАЖБП в современном понимании подразумевает развитие поражения печени, включающего жировую дистрофию (ЖД), ЖД с воспалением и повреждением гепатоцитов – неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ), и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) [1, 3, 5]. ИР и сопутствующая ей компенсаторная ГИ являются одним из основных этиологических причин изменений в печени. По данным литературы, ИР является одним из факторов риска НАЖБП, однако механизмы патогенеза и роль ИР в развитии НАЖБП полностью не изучены [6]. Не совсем ясным остается понимание взаимосвязи развития воспалительных изменений и фиброза в печени при ИР [7]. Печень обладает свойством постоянно продуцировать глюкозу, в основном за счет распада гликогена (гликогенолиз), а также ее синтеза (глюконеогенез). В норме имеется равновесие между глюконеогенезом натощак и ее утилизацией мышцами. Концентрация инсулина в крови возрастает после приема пищи в ответ на гипергликемию. В норме в печени инсулин стимулирует образование гликогена и тормозит синтез глюкозы и распад гликогена. При ИР в печени происходит сбой регуляторных механизмов обмена углеводов: усиливается синтез и секреция в кровь глюкозы, начинается распад гликогена, а его образование и накопление в печени угнетается [8–10]. Ожирение, которое также тесно связано с наличием ИР, также служит одним из кластеров риска для НАЖБП. В частности, оно способствует увеличению поступления в кровь свободных жирных кислот (СЖК), при повышении концентрации которых в системе портальной вены образуются высокотоксичные радикалы, что приводит к воспалительным изменениям в печени. Существование тесной связи между ИР и НАЖБП описано рядом исследователей [11–13]. Гиперлипидемия (гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия или их сочетание) также является фактором риска развития НАЖБП. Согласно данным литературы морфологические изменения печени при атерогенной дислипидемии большинство авторов описывают как ЖД [14, 15] или жировой гепатоз, однако в 20–81% случаев выявляются и воспалительные изменения – НАСГ [5]. МС способствует развитию таких грозных заболеваний, как атеросклероз и СД типа 2, которые стоят на первом месте по уровню смертности в популяции [14, 16]. Понимание процессов патогенеза, которые усиливают факторы риска МС, необходимо для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Для достижения успеха в лечении пациентов с МС профилактические и терапевтические мероприятия следует проводить в соответствии с основными патогенетическими звеньям его развития. В настоящее время возможности фармакотерапии МС ограничены. Препараты, способные снижать гипергликемию и повышать чувствительность к инсулину могут оказывать побочные воздействия [17]. Применение гиполипидемических препаратов при отсутствии объективной информации о функциональных и морфологических изменениях в печени также увеличивает риск развития побочных эффектов, в том числе и лекарственных поражений печени [18]. В настоящее время лечение больных НАЖБП проводится препаратами, сочетающими в себе антиоксидантную защиту, стабилизацию мембран гепатоцитов, иммуномодуляцию, обеспечивающую противовоспалительную активность [1]. В связи с этим целью данного исследования явилось изучение клинических, функциональных и морфологических особенностей поражений печени у больных НАЖБП в сочетании с атерогенной дислипидемией и/или ИР, а также лечение НАЖБП с учетом выявленных нарушений. Материалы и методы Обследованы 240 больных с клиническими признаками НАЖБП. Из них 100 больных имели изменения липидного спектра без нарушения углеводного обмена: больные с атерогенной дислипидемией IIа и IV типа (уровень общего холестерина – ХС – более 5,0 ммоль/л; триглицеридов – ТГ – более 1,7 ммоль/л и/или ХС липопротеинов высокой плотности – ЛПВП – менее 1,0 ммоль/л), средний возраст составил 54,0±8,9 года. У 78 больных отмечено нарушение углеводного обмена без изменений липидного спектра: больные с НТГ (с наличием ИР, подтвержденной тестом HOMA-IR), средний возраст 53,3±12,1 года. У 14 больных СД типа 2 были изменения как углеводного, так и липидного обменов. В качестве контрольной группы обследованы 48 больных без ИР и дислипидемии, с клиническими проявлениями НАЖБП. Среди больных превалировали женщины (55,71±2,6%), что соответствует данным литературы, свидетельствующим о преобладании женщин в структуре заболеваемости НАЖБП [8, 16]. При обследовании больных использованы: 1. Общеклинические методы (сбор анамнеза; объективный осмотр, для исключения у больных злоупотребления алкоголем использовался так называемый объективный анамнез – беседа с родственниками пациентов и тест "CAGE"); биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, ЩФ, ГГТП, билирубин, общий ХС, глюкоза); оценивали липидный спектр сыворотки крови (общий ХС, липопротеины низкой плотности – ЛПНП, ЛПВП, ТГ); исследование на маркеры вирусных гепатитов В, С, ТТ, G методом полимеразной цепной реакции. Все биохимические исследования проводили на автоматическом анализаторе Olympus AU-400 с использованием реактивов фирмы "Olympus". Для определения НТГ использован вариант непрямого метода – пероральный тест толерантности к глюкозе (ПТТГ), а также у всех больным использовали более чувствительный метод для определения ИР – НОМА-тест. 2. Инструментальные методы: трансабдоминальная ультрасонография органов брюшной полости (по стандартной методике на аппарате "Sony RT –X 200" (Япония) с использованием датчика с частотой 3,5 МГ в В-режиме. Особое внимание обращали на состояние гепатобилиарной системы (оценивались размеры, эхогенность паренхимы печени, видимость сосудистого рисунка). 3. Морфологическое исследование пункционной биопсии печени: оценивали индекс гистологической активности (ИГА), степень фиброза, топические особенности воспалительного инфильтрата и стеатоза. Результаты и обсуждение Результаты анализа клинической симптоматики у больных всех групп свидетельствуют о неспецифичности предъявляемых пациентами жалоб без достоверных различий между группами. Клиническая картина НАЖБП характеризуется неспецифическими симптомами (общая слабость, повышенная утомляемость, неопределенное ощущение дискомфорта, боли в правом подреберье, диспепсические явления). При анализе частоты встречаемости клинических симптомов в зависимости от типа дислипидемии достоверных различий не выявлено. Однако определено достоверное увеличение частоты предъявляемых жалоб на сухость во рту и проявлений астенического синдрома в группах больных с НТГ и СД типа 2 по сравнению с больными без ИР. Анализ лабораторных данных выявил достоверное повышение активности цитолитического синдрома у пациентов с НАЖБП (табл. 1): в группе больных с атерогенной дислипидемией концентрация АСТ была повышена в среднем в 1,5 раза (p<0,05), АЛТ – в 2 раза (p<0,05). В группе больных с нарушением углеводного обмена значения АЛТ и АСТ были достоверно выше у больных СД типа 2, концентрация трансаминаз была повышена в среднем в 3–4 раза. Также во всех группах отмечен холестатический компонент: уровень ГГТП был повышен у всех обследованных больных, достоверно выше в группе с НТГ и СД типа 2 по сравнению с больными с нарушением липидного обмена. Повышение уровня ЩФ отмечено в группе больных с нарушением углеводного обмена (достоверно выше у больных СД типа 2) и не отмечено у больных НАЖБП с нарушением липидного обмена. Наличие синдрома холестаза, в основном за счет подъема ГГТП, свидетельствует о повреждении билиарного полюса гепатоцитов, что подтверждено результатами гистологического исследования печени. Таким образом, для пациентов с НАЖБП характерно повышение уровня трансаминаз до 1,5–4 норм (как АСТ, так и АЛТ, что является маркером изменения не только проницаемости мембран гепатоцитов, но и разрушения самих органелл печеночных клеток). Наиболее выраженный цитолитический синдром при НАЖБП характерен для больных СД типа 2 (с нарушением как липидного, так и углеводного обменов). По характеру нарушений липидного обмена у пациентов с СД типа 2 НАЖБП наиболее характерно повышение уровня ЛПНП и ТГ, что, вероятнее всего, обусловлено наличием абдоминального типа ожирения и за счет этого высоким содержанием СЖК. Получена корреляционная взаимосвязь уровня общего ХС и глюкозы в группе больных СД типа 2 (r=0,25, p<0,05). Согласно полученным результатам исследования у больных с увеличением степени нарушения углеводного обмена нарастают и изменения липидного обмена (табл. 2). Для уточнения состояния и характера поражения печени проводили пункционную биопсию печени. Морфологическое исследование биоптатов остается самым достоверным и точным методом диагностики НАЖБП. При изучении морфологических изменений ткани печени у больных всех групп, как правило, наблюдали сходную гистологическую картину. Одним из наиболее часто встречающихся признаков был выраженный стеатоз гепатоцитов, чаще крупнокапельная ЖД (рис. 1), главным образом в центролобулярной зоне. Воспалительные изменения в ткани печени были представлены от внутридольковых инфильтратов (рис. 2), выявляемых преимущественно у больных с дислипидемией, до лобулярных и портальных гепатитов у больных СД типа 2 (рис. 3). В группе больных с дислипидемией выявлялся перисинусоидальный и перигепатоцеллюлярный фиброз (рис. 4) минимальной или умеренной степени активности, реже – фиброз портальных трактов. Различные стадии фиброза выявлены у 20 (60,61%) больных с ИР, которым было проведено морфологическое исследование печени. Индекс фиброза в группе больных без ИР составил 0,75±0,04, фиброз выявлен у 5 больных, выраженность фиброза была минимальной. В группе больных с НТГ индекс фиброза составил 0,42±0,04, фиброз выявлен у 8 больных, выраженность фиброза была минимальной или умеренной. У больных СД типа 2 индекс фиброза составил 1,6 ± 0,06 и преобладали более выраженные стадии фиброза (рис. 5). У больных этой группы часто выявлялись порто-портальные и портоцентральные септы с формированием ложных долек. При оценке результатов морфологического исследования ИГА, индекс стеатоза и индекс фиброза был самым высоким в группе больных СД типа 2 (табл. 3). Характерные изменения выявлены в ядрах перипортальных гепатоцитов у больных с НТГ. Цитоплазма перипортальных гепатоцитов, как правило, была свободна от жировых включений, однако кариоплазма в центральной части ядра была разрыхлена, имела низкую оптическую плотность и мелкозернистую структуру, что создавало некоторое подобие «внутриядерной вакуоли» (рис. 6). При окраске гистологических срезов PAS-реакцией содержимое этих внутриядерных включений давало положительную реакцию. Такие «вакуолеподобные» ядра встречались в перипортальных гепатоцитах у 28% больных без ИР. У больных из группы с НТГ «вакуолеподобные ядра» встречались почти в 2 раза чаще (в 47% случаев), а при СД типа 2 – более чем у половины больных. Установлено, что одним из наиболее характерных гистологических изменений в ткани печени при атерогенной дислипидемии является полиморфизм ядер гепатоцитов, преимущественно в перицентральной зоне печеночной дольки (рис. 7). Различная степень анизокариоза гепатоцитов выявлена у всех больных с дислипидемией и ИР. Также полиморфизм ядер выявлен у больных с нарушением углеводного обмена: в группе с НТГ у 70,57% больных ядра гепатоцитов имели различную площадь и форму, а в группе с СД типа 2 – у 100% больных. В группе больных без ИР полиморфизм ядер выявлялся в 42,86% случаев. В качестве терапии у 54 больных НАЖБП с сопутствующей атерогенной дислипидемией проведено лечение ловастатином и симвастатином в дозе 20 мг/сут в течение 12 нед. Результаты лечения приведены в табл. 4. В среднем уровень транаминаз на 12-й неделе лечения препаратами статинов не превышал уровень 2–3 N, наиболее характерно повышение уровня ГГТП до 3–4 N у 60% больных, получающих терапию статинами. У 46 больных с атерогенной дислипидемией применяли комбинированную терапию статином и ингибитором абсорбции ХС (эзетимиб). Положительная динамика липидного спектра крови была выявлена уже после 2 нед приема препаратов (табл. 5). После курса лечения больных с НАЖБП и наличием атерогенной дислипидемии симвастатином и эзетимибом получено достоверное снижение уровня общего ХС с 7,34±0,8 до 5,3±0,6 ммоль/л. Достоверно снижались и показатели ХС ЛПНП с 4,65±0,8 до 2,95±0,15 ммоль/л. Уровень ХС ЛПВП достоверно повысился с 0,94±0,04 до 1,21±0,02 ммоль/л. Таким образом, комбинированная терапия (статин + эзетимиб) уже в течение 2 нед достоверно снижает атерогенность крови. Учитывая, что помимо атерогенной дислипидемии ИР является фактором развития НАЖБП, была поставлена задача оптимизировать лечение больных НАЖБП, ассоциированной с ИР. Проводили терапию метформином (основываясь на его гипогликемическом действии). Уровень аминотрансфераз после проведения терапии метформином снизился с 2–3 до 1,2–2 норм. Достоверно уменьшились показатели ЩФ с 6 до 3 норм. После завершения курса терапии произошло достоверное снижение ХС ЛПВП и ТГ. При проведении морфологического исследования достоверно снизился ИГА, индекс стеатоза и индекс фиброза. Таким образом, терапия метформином больных НАЖБП с НТГ способствовала улучшению лабораторных показателей и снижению гистологической активности (табл. 6), что приводит к уменьшению клинических проявлений НАЖБП. После курса терапии метформином была выявлена положительная динамика, выражающаяся в снижении уровня печеночных трансаминаз и гистологической активности. Полученные данные свидетельствуют о безопасности и эффективности метфромина, позволяют рекомендовать данный препарат в качестве монотерапии у пациентов с НАЖБП и ИР. В случае доминирования у пациента НАЖБП ГИ возможна монотерапия метформином, оказывающая положительное воздействие на клиническое и морфологическое состояние печени. При сравнительной оценке морфологических изменений печени при НАЖБП выявлено отсутствие достоверной разницы в клинической картине. Однако по сравнению с больными с атерогенной дислипидемией и ИР у больных с ИР заболевание вызывает более агрессивные изменения, по данным морфологических исследований. В частности, индекс гистологической активности у больных с атерогенной дислипидемией типа 2а составил 3,4±0,8, у больных с атерогенной дислипидемией типа 4 – 3,3±0,7, у больных СД типа 2 этот показатель составил 4,3±0,78 (см. табл. 3, 7). Полученные данные свидетельствуют о необходимости проведения дифференцированной этиотропной терапии НАЖБП с учетом превалирующих факторов развития поражений печени – атерогенной дислипидемии или ИР. Заключение • Клиническая картина НАЖБП неспецифична, без достоверного различия между группами больных с дислипидемией, НТГ и СД типа 2. • Биохимические и морфологические изменения печени наиболее выражены в группе больных СД типа 2. • Лечение НАЖБП следует проводить с учетом этиологии заболевания (наличие дислипидемии или ИР). • При лечении больных НАЖБП, ассоциированной с атерогенной дислипидемией, наиболее эффективна комбинированная терапия (статин +эзетимиб). • При лечении больных НАЖБП, ассоциированной с ИР, предпочтительней является терапия метформином.

About the authors

L. B Lazebnik

L. A Zvenigorodskaya

N. V Mel'nikova

E. G Egorova

References

Supplementary files