Volchanochnyy nefrit

Full Text

Введение Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание, в патогенез которого вовлечены практически все ключевые компоненты иммунной системы с образованием аутоантител, направленных против одного или нескольких структур клеточных ядер. Этиология СКВ неизвестна, однако с развитием заболевания ассоциируются многочисленные факторы, включая генетические, расовые, гормональные и факторы внешней среды. Клинические проявления СКВ многообразны и поражают практически любой орган или систему, что позволило некоторым специалистам назвать заболевание «маскарадом». Диапазон симптоматики обширен – от кожной сыпи, артралгий, анемии и тромбоцитопении до тяжелых серозитов, гломерулонефрита, судорог и психоза, поэтому диагноз СКВ необходимо рассматривать у всех пациентов с вышеуказанными клиническими проявлениями, особенно у женщин в возрасте от 15 до 50 лет. Диагностика СКВ должна быть основана на тщательном сопоставлении клинических проявлений и лабораторных показателей. В этом отношении хорошим подспорьем являются диагностические критерии, знакомство с которыми помогают клиницисту своевременно распознать СКВ и разграничить это сложное заболевание в зависимости от преимущественной манифестации клинических проявлений со стороны органов-мишеней. В критериях СКВ Американской коллегии ревматологов 1982 г., пересмотренных затем в 1997 г., суммированы признаки, позволяющие предположить у пациента СКВ. Наличие 4 из 11 критериев указывает на 85% чувствительность и 95% специфичность СКВ. Однако необходимо помнить, что чувствительность и специфичность проявлений для конкретного пациента варьирует в достаточно широких пределах. Больные с СКВ могут иметь любые комбинации клинической симптоматики и серологических показателей. При этом почки являются наиболее часто вовлекаемыми в процесс висцеральными органами. Исследования с изучением нефробиоптатов показывают, что почти у всех пациентов с СКВ имеются изменения со стороны почек той или иной степени выраженности, хотя только у 50% из них выявляются явные клинические проявления волчаночного нефрита (ВН). Распространенность СКВ на 100 тыс. населения колеблется приблизительно от 40 случаев среди белых и до 200 и более среди чернокожих. Например, в США на 300 млн населения приходится более 250 тыс. больных с СКВ. Женщины детородного возраста составляют 80% больных с СКВ (соотношение между женщинами и мужчинами в возрасте около 30 лет составляет 10:1; в то же время в подростковом и пожилом возрасте это соотношение составляет 2:1 или 3:1). Этиология заболевания неизвестна. Замечено, что перед дебютом или непосредственно до появления первых признаков обострения СКВ развивается вирусоподобное заболевание. Возможным кандидатом на роль этиологического фактора может быть вирус Эпштейна–Барр (ЭБ), так как отмечена хронологическая зависимость между первыми проявлениями СКВ и признаками инфицирования вирусом ЭБ. Так, у детей и молодых людей с СКВ в 99% случаев были выявлены антитела к вирусу ЭБ, а ДНК вируса ЭБ обнаруживались у 100% больных, что намного выше, чем в общей популяции. Патогенез. Общеизвестно, что 90% пациентов с СКВ – это женщины детородного возраста, что позволяет предположить важную роль женских половых гормонов в патогенезе заболевания. Но нельзя полностью исключить и протективную роль мужских половых гормонов или их возможное влияние на гены Х-хромосомы. В контролируемых плацебо рандомизированных исследованиях показано, что у женщин в менопаузе, принимавших заместительную гормональную терапию с использованием конъюгированных эстрогенов и прогестерона, в 1,34 раза возрастал риск обострения заболевания. Тем не менее до настоящего времени не совсем ясно, каким образом половые гормоны могут участвовать в развитии СКВ. Предполагается, что эстрогены повышают активность В-клеточного звена иммунитета, тогда как тестостерон, наоборот, подавляет его. Интересно, что у мужчин, заболевших СКВ, уровень эстрогенов выше, чем в общей популяции. Ряд лекарственных препаратов вызывает так называемый волчаночноподобный синдром. Наиболее известные из них – прокаинамид, гидралазин и хинидин. Однако пациенты в этом случае обычно имеют только симптомы поражения кожи и суставов и крайне редко отмечается поражение почек или нервной системы. Описаны случаи развития СКВ при лечении ревматоидного артрита антагонистами фактора некроза опухоли альфа (a-TNF) инфликсимабом и этанерцептом. Конкордантная вероятность заболеть СКВ достигает 25–58% среди монозиготных и только 2–5% у дизиготных близнецов. Поскольку у монозигот эта цифра все же не достигает 100%, справедливо предположение, что генетическая предрасположенность является важной, но не единственной составляющей развития заболевания и факторы окружающей среды также вовлечены в патогенез заболевания. Тем не менее генетическая предрасположенность играет важную роль в развитии СКВ. В частности, СКВ ассоциируется с антигенами тканевой гистосовместимости: HLA-A1, HLA-DR3 и HLA-B8. В то же время HLA-DR4, по-видимому, является протективным фактором, так как при его носительстве заболевание возникает существенно реже. Гаплотипы, переносящие аллели II класса HLA DRB1*0301 и DRB1*1501, четко ассоциируются с СКВ и наличием антител, направленных против ядерных аутоантигенов. Более поздние исследования показали, что варианты генов, кодирующих регуляторный фактор интерферона 5 (IRF5), преобразователь сигнала и активатор транскрипции 4 (STAT4) также являются факторами риска для СКВ. Дефицит ранних компонентов комплемента C1q, C2 или C4 также является важным предиктором развития СКВ. Иммунные механизмы. Начальным звеном иммунного ответа является образование аутоантител, направленных против нуклеосом, поступающих в кровоток в результате апоптоза. Апоптоз – это активный, запрограммированный клеточный процесс, возникающий во всех тканях как в физиологических, так и в патологических ситуациях. Особенно он важен там, где происходит интенсивный тканевый обмен (например, эмбриогенез или усиленный рост), играя исключительно важную роль для поддержания баланса между старыми и молодыми клетками. Апоптоз представляет собой цепную энзиматическую реакцию, приводящую к активации многочисленных внутриклеточных протеаз и дезоксирибонуклеаз. Под действием последних происходит фрагментация ядер клеток и дробление хроматина. При этом клеточная мембрана остается интактной, что предотвращает выброс внутриклеточного содержимого. Завершающей стадией данного процесса является сморщивание клеток и многочисленные изменения их мембран, подающие макрофагам сигнал «съешь меня». Эти морфологические и биохимические изменения умирающих клеток крайне важны для их эффективного и быстрого выведения из тканей с помощью скавенджерной системы (макрофаги, полиморфно-нуклеарные и незрелые дендритные клетки). Именно поэтому апоптотический клеточный материал крайне трудно обнаружить в тканях. Этот материал удаляется из тканей на самых ранних стадиях, не вызывая воспаления или иммунного ответа. Более того, апоптотические клетки оказывают иммуносупрессивный эффект. Однако если удаление клеток происходит несвоевременно, они теряют целостность своей мембраны и превращаются в так называемые вторично некротизированные клетки, выбрасывающие большое количество модифицированного ядерного и цитоплазматического материала. В этом случае становится возможным развитие воспаления и запуск иммунного ответа с образованием антител, направленных против вновь сформированных ядерных антигенов, в частности ДНК-содержащих нуклеосом. Таким образом, образуются антитела, направленные против двуспиральной ДНК (анти-дсДНК), нуклеосом (антинуклеосомальные), гистонов (антигистоновые), анти-Sm и т.д. В норме иммуногенность человеческой ДНК очень слаба и не имеет Т-клеточных эпитопов, которые могли бы с помощью Т-хелперов стимулировать образование В-клеток, распознающих ДНК. Однако при СКВ происходит выброс в циркуляцию большого количества нуклеосом (комплексов ДНК-гистон). Последние являются мишенью для антител к ДНК и антигистоновых антител. Именно наличие гистон-специфичных Т-клеток при СКВ позволило подкрепить теорию о том, что ядерный материал, поступающий из клеток, подвергнутых апоптозу или некрозу, является важным источником аутоантигенов. При этом у пациентов с СКВ процессы апоптоза резко интенсифицированы, а механизмы очищения от осколков клеток, возникающих из апоптозных клеток, нарушены. Ядерные осколки подвергнутых апоптозу клеток индуцируют выброс a-интерферона плазмоцитоидными дендритными клетками, которые являются индукторами иммунной системы и аутоиммунных реакций. Неактивные в норме В-клетки активизируются при СКВ с гиперпродукцией аутоантител вследствие повышения активности Т-хелперов и снижения функции Т-супрессоров. Образование иммунных комплексов и их отложение в различных тканях приводят к повреждению последних с нарушением функций клеток и органов. Другие аутоантитела, включая анти-дсДНК, формируются в процессе распространения эпитопа (антигенная детерминанта). Эти аутоантитела образуются и накапливаются в течение многих месяцев и лет, прежде чем возникнут клинические проявления СКВ. Формирование иммунных комплексов происходит в просвете сосудов с последующей фиксацией их в клубочках в виде депозитов. Однако возможно также связывание аутоантиел с антигеном, находящимся в гломерулярной базальной мембране, с образованием иммунных комплексов in situ. Иммунные комплексы вызывают воспалительный ответ посредством активации комплемента и с привлечением клеток воспаления, включая лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. Морфологический тип ВН зависит от множества факторов, включая антигенную специфичность и другие свойства аутоантител и тип воспалительного ответа, которые детерминируются особенностями организма пациента. В тяжелых случаях ВН пролиферация эндотелиальных, мезангиальных и эпителиальных клеток и образование матриксного протеина приводят к фиброзу. В целом развитие ВН обусловлено продукцией так называемых нефритогенных аутоантител, которые имеют ряд характерных особенностей, таких как: • антигенная специфичность в отношении нуклеосомы или двуспиральной ДНК (некоторые анти-дсДНК перекрестно реагируют с гломерулярной базальной мембраной); • способность высокоаффинных аутоантител формировать внутрисосудистые иммунные комплексы, располагающиеся в клубочках в виде депозитов; • высокая аффинность катионных аутоантител к отрицательно заряженной гломерулярной базальной мембране; • способность аутоантител определенных подклассов (IgG1 and IgG3) легко активировать систему комплемента. Следует отметить, что центральное место в патогенезе ВН занимают анти-дсДНК. Более того, повышение титра анти-дсДНК на 1–2 нед опережает клинические проявления обострения ВН и, наоборот, снижение этого показателя практически всегда предшествует достижению ремиссии. Иммунные комплексы, образуемые при соединении аутоантител с двуспиральной ДНК, имеют сильный положительный заряд и легко связываются с отрицательно заряженным гепарансульфатом гломерулярной базальной мембраны. Вот почему повышение титра анти-дсДНК высокоспецифично (по разным данным, от 85 до 95%) для ВН и прямо коррелирует с активностью заболевания. Установлено, что анти-дсДНК могут перекрестно взаимодействовать с NMDA (N-methyl-d-aspartate)-подтипом рецепторов глутамата, вызывая повреждение нервных клеток и, таким образом, возможно, участвуя также в патогенезе неврологических проявлений СКВ (психозы, судороги, когнитивные расстройства, депрессия и т.д.). Отложение образовавшихся иммунных комплексов в почках инициирует воспалительный ответ вследствие активации каскада комплемента и привлечения клеток воспаления, которые могут быть обнаружены в биопсийном материале. Другой механизм, играющий роль в патогенезе ВН, – это тромбоз клубочков, главным образом возникающий у пациентов с антифосфолипидным синдромом, предположительно, вследствие наличия антител, направленных против отрицательно заряженных белково-фосфолипидных комплексов. В конечном итоге связывание Fc-рецептора и комплемента инициирует воспалительную и цитотоксическую реакцию. Подобная цитотоксичность может быть направлена против подоцитов с формированием иммунных комплексов in situ и с отложением их вдоль гломерулярной базальной мембраны с субэпителиальной стороны в случае развития мембранозной нефропатии, или против эндотелиальных клеток капилляров в случае эндокапиллярной пролиферативной и экссудативной воспалительной реакции вследствие образования и отложения субэндотелиальных иммунных комплексов. Кроме того, аутоантитела с антифосфолипидной и крио-глобулиновой активностью могут приводить к тромботическим и воспалительным повреждениям сосудов при СКВ. У некоторых больных с ВН были выявлены антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), вызывающие васкулит и гломерулонефрит по типу олигоиммунного (pauci immune glomerulonephritis), подобно тому, что мы видим при микроскопическом полиангиите и гранулематозе Вегенера. Наконец, возможно, что некоторые недостаточно пока изученные аутоантитела (например, антиэндотелиальные антитела), могут быть ответственны за патогенез некоторых других форм ВН. Клиническая картина. ВН – одно из наиболее серьезных проявлений СКВ – развивается обычно в среднем в течение 5 лет после установления диагноза основного заболевания. Поэтому почечная недостаточность крайне редко возникает, прежде чем клинические проявления СКВ будут соответствовать классификационным критериям Американской коллегии ревматологов. Симптоматика ВН (протеинурия, артериальная гипертензия, почечная недостаточность) варьирует в широких пределах, определяется морфологической картиной и, в частности, зависит от локализации и характера гломерулярных повреждений: • патология мезангия приводит к микроскопической гематурии и умеренной протеинурии с сохранной или минимально сниженной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ); • эндокапиллярный вариант повреждений характеризуется острым снижением СКФ, гематурией и протеинурией, от умеренной до выраженной; • субэпителиальные изменения, характерные для мембранозной нефропатии, ассоциируются с выраженной протеинурией, часто с развитием нефротического синдрома при сохранной или умеренно сниженной СКФ. Однако при ВН, так же как и при других формах гломерулонефрита, нередки случаи сочетания нескольких морфологических типов повреждений, приводящих к более сложным клиническим проявлениям заболевания. Признаки же ВН при гистологическом исследовании выявляются у большинства больных с СКВ, даже при отсутствии клинических проявлений патологии почек. Морфологические изменения при нефробиопсии у больных с СКВ могут быть представлены спектром сосудистых, гломерулярных и тубулоинтерстициальных повреждений, и именно эти изменения определяют клиническую картину, прогноз и подходы к терапии. Кроме того, повторные исследования нефробиоптатов позволяют объективно оценить результаты лечебных мероприятий. Поэтому целесообразно рассматривать клинические проявления ВН в соответствии с морфологической классификацией, последний пересмотр которой был предложен рабочей группой по классификации ВН под эгидой Международного общества нефрологов и Общества почечной патоморфологии (ISN/RPS WORKING GROUP ON THE CLASSIFICATION OF LUPUS NEPHRITIS) в составе 23 специалистов (см. таблицу). Для того чтобы приспособить клинико-патологические патогенетические представления, накопленные после модификации оригинальной классификации ВОЗ 1974 г., и устранить несоответствия и разночтения, рабочая группа предложила новую пересмотренную классификацию (см. таблицу). Последняя сохранила простоту первоначальной классификации 1974 г., включила некоторые дополнения, касающиеся оценки активности и хронизации, взятые из пересмотров 1982 и 1995 гг., и дополнила рядом новых подходов. Таким образом, она строго соответствует классификации ВОЗ 1974 г., но содержит ряд важных изменений касательно количественных и качественных различий между III и IV классами ВН. Главной целью этих модификаций являлась стандартизация определений, подчеркивание клинически значимых повреждений и поощрение единообразия и воспроизводимости описаний препаратов. Так же как и предшествующие классификации, новая основывается исключительно на патологии клубочков. Эксперты настоятельно рекомендуют любые существенные сосудистые и тубулоинтерстициальные изменения описывать как отдельные проявления. Класс I ВН определяется как минимальный мезангиальный с накоплением иммунных комплексов, выявляемых с помощью иммунофлюоресцентной или электронной микроскопии, но без сопутствующей альтерации при световой микроскопии. Ренальные проявления минимальны, протеинурия отсутствует или следовая, СКФ не снижена. Клиническая картина определяется экстраренальной симптоматикой, в том числе и выраженной в случае поражения нервной системы, сердца и т.д. Класс II ВН обозначается как мезангиальный пролиферативный, характеризующийся той или иной степенью мезангиальной гиперклеточности (3 мезангиальные клетки и более в мезангиальной зоне при толщине среза 3 микрона) в сочетании с иммунными депозитами в мезангии. При иммунофлюоресцентной или электронной микроскопии возможно обнаружение редких некрупных изолированных депозитов, расположенных в стенках капилляров при некоторых вариантах класса II. Однако обнаружение субэ-ндотелиальных депозитов при световой микроскопии должно однозначно указывать на III или IV классы ВН в зависимости от интенсивности отложения депозитов и количества пораженных клубочков. Аналогично наличие каких-либо признаков сегментарного или глобального склероза клубочков, которые могут быть интерпретированы как следствие предшествующей эндокапиллярной пролиферации, некроза или полулуний, противоречит диагнозу класса II ВН и должно быть оценено как III или IV ВН в зависимости от числа склерозированных клубочков (см. далее). Клиническая картина также в первую очередь определяется экстраренальной симптоматикой. Протеинурия не превышает 1 г в сутки, возможно обнаружение дисморфных эритроцитов, зернистых и эритроцитарных цилиндров. СКФ нормальная или слегка снижена. Класс III ВН, обозначаемый как фокальный, характеризуется вовлечением в патологический процесс менее 50% клубочков. Пораженные клубочки обычно представлены сегментарной эндокапиллярной пролиферацией или неактивным гломерулосклерозом в сочетании с некрозом стенок капилляров, с полулуниями или без таковых, с наличием субэндотелиальных депозитов (обычно располагаемых сегментарно). Важно отметить, что при оценке количества пораженных клубочков должны быть взяты в расчет как клубочки с наличием активного воспаления, так и склерозированные. Фокальные клубочковые повреждения могут сочетаться также с фокальными и диффузными изменениями в мезангии, включая мезангиальную пролиферацию или иммунные депозиты. Интересно, что в пилотном исследовании с привлечением ренальных патологов из 7 центров при изучении 50 случаев ВН с исследованием 350 препаратов класс III ВН практически всегда был представлен сегментарными повреждениями и крайне редко – глобальными. При отсутствии эндокапиллярной пролиферации изменения, напоминающие васкулит, с характерным сегментарным некрозом капилляров встречались крайне редко. Клиническая картина обычно проявляется нефритическим синдромом с протеинурией, обычно не достигающей нефротического уровня. Осадок мочи содержит дисморфные эритроциты, зернистые и эритроцитарные цилиндры. СКФ умеренно снижена. Как правило, отмечается артериальная гипертензия. При отсутствии адекватного лечения прогрессирует почечная недостаточность вследствие нарастания склеротических изменений в паренхиме почки. Класс IV ВН обозначается как диффузный с вовлечением в процесс 50% клубочков и более в почечном биоптате. В пораженных клубочках повреждения могут быть сегментарными, когда сохранена хотя бы половина петель капилляров, или глобальными с поражением более половины петель капилляров. Данный класс ВН в свою очередь подразделяется на диффузный сегментарный ВН (класс IV-S), когда 50% пораженных клубочков и более имеет сегментарные повреждения, или диффузный глобальный ВН (класс IV-G) в случае, если более 50% вовлеченных в процесс клубочков имеет глобальные повреждения. Для IV-S класса ВН типична сегментарная эндокапиллярная пролиферация, выступающая в просвет капилляра с наличием или отсутствием некроза, возможно, с наложением подобным же образом распределенных участков гломерулярного склероза. Класс IV-G характеризуется диффузной глобальной эндокапиллярной, экстракапиллярной или мезангиокапиллярной пролиферацией или выраженным утолщением базальных мембран капилляров почечных клубочков, в результате чего при микроскопии капилляры имеют вид проволочных петель. При данном подклассе ВН можно обнаружить разные варианты активных повреждений, включая кариорексис, некроз петель капилляров и формирование полулуний. Это новое деление IV класса ВН на подклассы обосновывается тем, что прогноз при диффузном сегментарном ВН отличается от такового при диффузном глобальном пролиферативном ВН. При описании нефробиоптата необходимо указать также параметры активности и хронизации в зависимости от процента клубочков с активными или необратимыми повреждениями, а также с фибриноидным некрозом или полулуниями. Кроме того, необходимо указать на наличие тубулоинтерстициальной и сосудистой патологии в биоптате. Клинические проявления. Класс IV наряду с фокальным пролиферативным ВН – наиболее агрессивные варианты поражения почек при СКВ. Для IV класса ВН характерна выраженная протеинурия, обычно превышающая 3,5 г в сутки, пестрый осадок мочи с наличием дисморфных эритроцитов, зернистых и эритроцитарных цилиндров, значительным снижением СКФ, как правило, до уровня ниже 60 мл/мин и с развитием нефритического и нефротического синдромов. При наличии полулуний в большинстве клубочков нефритический синдром приобретает характер быстропрогрессирующего с неуклонным прогрессированием почечной недостаточности. Как правило, артериальное давление повышено. Показано, что у пациентов с IV классом ВН, получающих лечение только стероидами без сопутствующей терапии циклофосфамидом или микофенолатом мофетилом, шанс развития терминальной почечной недостаточности в течение 5 лет достигает 70%. Класс V обозначается как мембранозный ВН с глобальным или сегментарным линейным отложением субэпителиальных иммунных депозитов вдоль гломерулярной базальной мембраны, часто в сочетании с мезангиальными иммунными депозитами. При V классе ВН может встречаться та или иная степень мезангиальной гиперцеллюлярности. В случае обнаружения при световой микроскопии также и субэндотелиальных депозитов в диагнозе должно быть указано сочетание III и V или IV и V классов ВН в зависимости от степени вовлечения в процесс пораженных клубочков. Поскольку V класс ВН – процесс хронический, то типично развитие сегментарного или глобального гломерулосклероза без наложения пролиферативных изменений. Однако в случае развития склероза клубочков как следствия предшествующей пролиферации, некроза или образования полулуний также необходимо описывать изменения как сочетание III или IV классов с V классом ВН, опять же в зависимости от процента склерозированных клубочков. Клиническая картина. Для чистого V класса ВН характерна выраженная протеинурия со скудным осадком мочи с развитием нефротического синдрома. Прогноз при этом достаточно благоприятен. Однако течение ВН существенно хуже при сочетании его с III или IV классом ВН. Класс VI (далеко зашедшая стадия ВН) диагностируется в случае глобального склероза 90% клубочков в биоптате и при наличии клинических и морфологических доказательств того, что изменения обусловлены именно ВН. При этом корковый слой представлен практически диффузным, глобальным гломерулосклерозом в сочетании с фиброзом интерстиция, мононуклеарной воспалительной инфильтрацией и склерозом сосудов. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим необратимым снижением клубочковой фильтрации с развитием терминальной почечной недостаточности. Таким образом, детальная оценка (количественная и качественная) всех проявлений, установленных при световой, электронной и иммунофлюоресцентной микроскопии, должна следовать за диагностическим заключением и включать в себя класс ВН (иногда более одного), процент клубочков с выраженными активными повреждениями (фибриноидным некрозом, полулуниями), а также клубочки с другими активными и хроническими повреждениями. Выраженность и тяжесть вариантов тубулоинтерстициальных повреждений (атрофия канальцев, интерстициальное воспаление и фиброз) и изменения со стороны сосудов (сосудистые депозиты, тромбы, васкулит, склероз) также должны быть документированы и классифицированы (умеренные, средней степени и выраженные) в диагнозе. В заключение важно отметить, что результаты нефробиопсии сами по себе не могут быть использованы для подтверждения диагноза СКВ, они должны быть интерпретированы клиницистом исходя из общей клинической картины, включая серологические показатели. Лечение ВН За последние 3 десятилетия прогноз у больных с СКВ существенно улучшился. Однако хотя выживаемость растет, смертность при СКВ остается высокой, втрое превышая таковую в общей популяции. При этом основной причиной летальности является вовлечение в патологический процесс почек, и если на ранних стадиях развития заболевания больные погибают в основном от осложнений активного течения ВН, то на позднем этапе основная причина – это проявления хронической почечной недостаточности. При выборе лечения ВН всегда приходится решать две отдельные проблемы: 1) подбор индукционной терапии при выраженных, часто опасных для жизни, проявлениях в острой стадии заболевания, нередко с поражением многих систем и органов (обычно в дебюте заболевания), когда интенсивное лечение является главнейшей задачей, и 2) поддерживающая терапия и длительное наблюдение при хронически текущем, более или менее спокойном, периоде заболевания, при котором все большее и большее значение приобретают предотвращение повторных обострений и профилактика побочных эффектов самой лекарственной терапии. Длительные наблюдения за пациентами показали, что фокальный и диффузный пролиферативный ВН (класс III и IV соответственно) при отсутствии адекватной иммуносупрессивной терапии неминуемо прогрессируют до терминальной почечной недостаточности. То же самое относится к мембранозному ВН (класс V) при сочетании его с теми же III и IV классами ВН. Терапия циклофосфамидом позволяет существенно повысить выживаемость больных с пролиферативными формами ВН. Толчком к широкому использованию цитотоксических агентов (в частности, циклофосфамида) в клинической практике стали основополагающие исследования Национального института здоровья США, показавшие высокую эффективность комбинированной терапии ВН циклофосфамидом и преднизолоном для достижения ремиссии и предотвращения повторных обострений заболевания. Данная схема широко известна и является стандартным методом терапии во многих центрах во всем мире. В классическом варианте это 6 ежемесячных и последующих 4 ежеквартальных внутривенных введений циклофосфамида из расчета 0,5–1,0 г/м2 (в зависимости от клинико-иммунологического ответа на терапию) в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном в течение 3 дней с дальнейшим переводом на пероральный прием преднизолона в начальной дозе 1 мг на 1 кг массы тела. Позднее было показано, что вместо перорального приема преднизолона возможно ежемесячное болюсное введение метилпреднизолона с аналогичным эффектом, но с меньшим числом нежелательных лекарственных реакций. Надо отметить, что, несмотря на увеличение почечной выживаемости, терапия циклофосфамидом в целом не оказала влияния на общую летальность пациентов. Кроме того, частота повторных обострений также достаточно высока. К сожалению, длительная терапия циклофосфамидом чревата развитием нежелательных явлений, существенно ухудшающих прогноз у этих больных, таких как аменорея, инфекционные и онкологические осложнения. В последующем было показано, что 6-месячный курс индукционной терапии циклофосфамидом в комбинации с кортикостероидами после достижения ремиссии может быть продолжен длительным поддерживающим курсом лечения азатиоприном (2 мг/кг в сутки) и преднизолоном (10 мг/кг) без риска прогрессирования почечной недостаточности и токсических эффектов циклофосфамида. Справедливости ради необходимо заметить, что эти рекомендации были основаны на результатах европейских исследований (DUTCH WORKING PARTY ON SLE и EURO-LUPUS NEPHRITIS TRIAL), в которые были включены пациенты исключительно белой расы (известно, что у афро-американцев СКВ протекает значительно тяжелее). Наш собственный опыт также позволяет констатировать, что в тяжелых случаях, особенно у мужчин с ВН, данные схемы были менее эффективны, и нередко приходилось возвращаться к стандартной терапии. Интересно, что пока ни один регуляторный орган по лекарственным препаратам (такой, например, как FDA) не одобрил циклофосфамид в качестве средства для лечения ВН. В последнее время показано, что микофенолата мофетил не уступает циклофосфамиду (скорее превосходит) по эффективности достижения полной или частичной ремиссии, предотвращению повторных обострений, почечной и общей выживаемости, но превосходит его по безопасности. Рекомендуемая начальная доза препарата – 1 г в сутки. При необходимости доза может быть повышена до 3 г под контролем уровня лейкоцитов в крови (3,5і109/л). Микофенолата мофетил – относительно хорошо переносимый иммуносупрессивный препарат, ингибирующий фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу. Последняя участвует в синтезе пуринов, в частности в активизированных лимфоцитах. Нет сомнения, что микофенолата мофетил менее токсичен, чем циклофосфамид, не вызывает овариальную дисфункцию, более предпочтителен со стороны больных. Основываясь на данных применения препарата у трансплантированных пациентов, можно ожидать, что он может замедлить также прогрессирование атеросклероза – одного из важнейших отдаленных осложнений СКВ. Немаловажно также, что при пролиферативных формах ВН микофенолата мофетил существенно снижает гистологические проявления васкулита в почечной ткани (подтверждено результатами повторных нефробиопсий). Необходимо, однако, отметить, что в исследования по микофенолату мофетилу, как правило, не включали пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин. Следовательно, исключался наиболее тяжелый контингент больных с быстропрогрессирующим нефритическим синдромом и выраженной острой почечной недостаточностью, т.е. те, которые скорее бы ответили на внутривенные введения циклофосфамида и кортикостероидов. Косвенным подтверждением этому является большая частота выбывания из исследования в группе микофенолата мофетил из-за отсутствия терапевтического эффекта, тогда как среди пациентов, получавших циклофосфамид, основная причина исключения из исследования – токсические эффекты препарата. С учетом сказанного, по-видимому, до получения результатов долгосрочных наблюдений применение микофенолата мофетила предпочтительнее при раннем начале терапии ВН у больных с умеренной активностью. В то же время у пациентов с тяжелым течением заболевания, особенно с признаками гистологически подтвержденного некротизирующего васкулита, предпочтительнее терапия циклофосфамидом в сочетании с метилпреднизолоном в виде ежемесячных болюсных внутривенных введений. После достижения ремиссии возможен перевод на терапию микофенолато мофетилом или азатиоприном вместе с низкими дозами преднизолона в качестве долгосрочной (до 2 лет) поддерживающей терапии. В последнее время появились обнадеживающие результаты применения моноклональных химерных анти-CD20-антител (Ритуксимаб) при выраженной активности заболевания и рефрактерности к проводимой стандартной терапии. Ритуксимаб in vivo вызывает лизис зрелых В-клеток при участии комплемента и цитотоксических клеток, связывающих Fc-рецепторы, а также индуцируя их апоптоз. Препарат назначают двукратно с интервалом в 2 нед внутривенно в дозе 0,5–1,0 г на фоне проводимой стандартной иммуносупрессивной терапии. Подчеркнем, что препарат пока одобрен только для лечения ревматоидного артрита и неходжкинской лимфомы. Крупное многоцентровое исследование по изучению эффективности препарата у больных с ВН с участием 148 пациентов завершилось недавно и ожидается публикация результатов в ближайшее время. Тем не менее отметим, что при лечении СКВ ритуксимабом описано несколько случаев летального исхода больных вследствие развития тяжелого поражения головного мозга – прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, вызванной JC-вирусом. Другой препарат – абатацепт (Abatacept) блокирует белок CTLA4 Т-лимфоциов и тем самым подавляет иммунный ответ при СКВ. Данные о его эффективности пока весьма скудны и нуждаются в подтверждении результатами контролируемых исследований. Что же касается V класса ВН (мембранозная нефропатия), то в случае так называемой чистой формы, т.е. без сочетания с III и IV классом ВН, заболевание протекает относительно доброкачественно. Тем не менее нефропатия прогрессирует и вероятность развития почечной недостаточности велика. Поэтому такие пациенты должны получать иммуносупрессивную терапию, предпочтительно циклоспорин А или циклофосфамид, эффективность которых примерно одинакова. Почечный прогноз у больных с ВН класса I или II благоприятен и терапия определяется выраженностью экстраренальных проявлений. Необходимо описать и оценить степень (умеренная, средняя, тяжелая) атрофии канальцев, воспаление и фиброз интерстиция, выраженность атеросклероза или других сосудистых повреждений.

About the authors

A. M Esayan

References

Supplementary files