Dismetabolicheskie nefropatii u detey

Full Text

Введение Дисметаболическая нефропатия представляет собой патологию, в основе которой лежит нарушение обмена веществ. В детском возрасте наиболее часто встречаются нарушения обмена щавелевой кислоты, мочевой кислоты, цистина, кальция и др. Дисметаболическая нефропатия (ДН), как правило, генетически детерминирована. При данной патологии четко прослеживаются признаки, характерные для полигенно наследуемых заболеваний: относительно высокая частота болезни в общей популяции (от 1 до 32–40 на 1000 населения) и семейная предрасположенность. Известно, что в последующих поколениях отмечается более раннее начало заболевания и утяжеление его клинических симптомов при однотипности проявлений болезни у ребенка и ближайших родственников (Ю.Е.Вельтищев, Э.А.Юрьева, 1989; В.В.Длин и соавт., 2005). Кроме ДН с наследственной предрасположенностью, метаболические нарушения (вторичные) часто возникают на фоне других почечных заболеваний. Как при первичных (наследственных), так и при вторичных метаболических нарушениях наблюдается нестабильность цитомембран, которая сопровождается повреждением почечных структур и может носить генерализованный характер. Значительную роль в развитии обменных нарушений имеет воздействие неблагоприятных экологических факторов, места проживания ребенка. Это подтверждается увеличением частоты нефропатий у детей, проживающих в непосредственной близости от производств, загрязняющих окружающую среду (Ю.В.Вельтищев и соавт., 1993). На экологических неблагоприятных территориях дисметаболические нефропатий занимают второе место в структуре нефрологической патологии (С.В.Мальцев и соавт., 1997). При хроническом действии тяжелых металлов (кадмий, хром, стронций) поражение почек обусловлено длительным периодом полувыведения металлов из организма, а также их способностью образовывать депо в корковом слое почек, а степень поражения почек может варьировать от проксимальной канальцевой дисфункции, тубулоинтерстициального нефрита до гломерулосклероза (H.Gonick, 1983). Кроме того, тяжелые металлы оказывают эмбриотоксическое, генотоксическое, цитотоксическае, иммунотоксическое действие за счет активации перекисного окисления липидов и ингибирования клеточных ферментов. Эконефропатии, связанные с длительным действием тяжелых металлов (кадмий, хром), характеризуются латентной микрогематурией с оксалатно-кальциевой кристаллурией и/или гипероксалуриеи, нестабильностью канальцевых цитомембран, снижением функции проксимальных канальцев почек на ранних Этапах заболевания, комбинированными функциональными нарушениями почек на более поздних стадиях заболевания (М.С.Игнатова, 1996). У детей при дисметаболической нефропатий в случае отсутствия коррекции метаболических нарушений возможно прогрессирование мембранно-деструктивных изменений и формирование тубуло-интерстициального нефрита (ТИН) и/или мочекаменной болезни (МКБ), а также развитие микробно-воспалительного процесса в почечной ткани (пиелонефрита) со снижением почечной функции и в дальнейшем формированием хронической почечной недостаточности (ХПН). Все это делает необходимым ранее выявление дисметаболических нефропатией и проведение своевременной терапии. Основные метаболические нарушения В основе ряда заболеваний лежат нарушения различных процессов метаболизма. В большинстве случаев эта патология носит наследственный характер. В зависимости от тяжести генетического дефекта нарушения обмена могут быть выражены в различной степени, от тяжелых системных поражений до локальных изменений какого-либо органа, чаще почек. Имеют значение и воздействие средовых факторов на фоне генетической предрасположенности. При нарушенном метаболизме продукты промежуточного обмена образуются (накапливаются) в организме в избыточном количестве и выводятся почками, что часто приводит к поражению почечных канальцев, интерстиция, в ряде случаев, всех структур почек с развитием хронической почечной недостаточности. В нефрологической практике чаще встречаются нарушения обмена аминокислот (глицина, серина, триптофана), нарушение метаболизма пуринов (мочевой кислоты): ярким примером поражения почек при болезнях обмена является и нарушение метаболизма при сахарном диабете. Анализ родословных больных с ДН, ТИН метаболического генеза, МКБ выявляет в этих семьях высокую частоту уролитиаза и желчекаменной болезни. Нередко встречаются другие нефропатии, патология ЖКТ, артриты и артрозы, аллергические заболевания, сердечно-сосудистая патология. Многообразие патологии различных органов и систем у родственников больных с обменными нефропатиями, может быть обусловлено как врожденным нарушением обмена веществ, так и накоплением мутаций, приводящих к дисбалансу клеточных регуляторных механизмов. В многочисленных работах отечественных и зарубежных исследователей показано наличие взаимосвязи между заболеваниями почек и антигенами гистосовместимости. При нефропатиях наблюдается ослабленная или усиленная экспрессия HLA антигенов, которая может опосредовать повреждение различных морфофункциональных структур почек. Анализ встречаемости антигенов системы HLA у детей с различными стадиями дисметаболического поражения почек, в том числе с мочекаменной болезнью, показал, что существует ассоциация этих заболеваний с определенными антигенами (В12, В7, А28, А2, А9), что может служить одним из подтверждений того, что все эти состояния являются разными стадиями единого патологического процесса. Наряду с этим, при наличии в фенотипе антигенов В8 и В40 риск формирования уролитиаза существенно снижается. При изучении фенотипических особенностей детей с дисметаболическими нефропатиями, в том числе с уролитиазом, выявлено, что большинство детей – девочки, имеющие О (I) Rh+ группу крови, темный тип полос и светлый тип глаз, со средними и «крупными» массо-ростовыми показателями. Число MAP на одного ребенка составляет 3,5±0,26 (Е.Н.Лавренова, 1994). Повышенное выделение почками продуктов нарушенного обмена – оксалатов, уратов и других в растворенном виде или, тем более, в виде кристаллов, конгломератов кристаллов, повреждает, прежде всего, эпителий почечных канальцев. Нередко возникают повреждения внутриклеточных структур эпителиальных клеток, что ведет к нарушению функции канальцев – реабсорбции, секреции. При выраженной кристаллурии наблюдается механическое повреждение стенок канальцев с попаданием кристаллов в интерстициальную ткань, окружающую канальцы. В ответ на повреждение интерстиция инородными телами (кристаллами) реагируют макрофаги, а также другие клетки интерстиция, выделяя ряд интерлейкинов с провоспалительным эффектом, что может спровоцировать развитие тубуло-интерстициального нефрита. Выраженная кристаллурия часто приводит к образованию конкрементов (оксалатных, уратных, цистиновых, смешанных), что нередко осложняется присоединением микробно-воспалительного процесса – пиелонефрита. По данным В.Н.Степанова и соавт. (2001 г.) чаще всего встречаются оксалатные камни – 34,9%, мочекислые – 33,3%, фосфатные – 16,5%, смешанные – 14,7%, цистиновые – 0,5%. Нередко наблюдаются вторичные нарушения обмена на фоне различных заболеваний: гломерулонефрита, системной красной волчанки, пиелонефрита и других. Повышенная экскреция оксалатов с мочой может быть следствием нестабильности клеточных мембран, сопровождающейся высвобождением предшественников щавелевой кислоты – этаноламина, фосфоэтаноламина, аминоэтилфосфоната. По мере стихания основного заболевания эти изменения обычно нормализуются. Частота гипероксалурии и оксалатно-кальциевой кристаллурии увеличивается у детей с ожирением. Повышению синтеза щавелевой кислоты могут способствовать гормональные нарушения. Так, например, при дефиците инсулина снижается активность фермента лактатдегидрогеназы, а также (вторично) и других ферментов, участвующих в метаболизме щавелевой кислоты; при повышении уровня глюкагона усиливается активность серина-минотрансферазы печени, которая принимает участие в синтезе пирувата, что ведет к повышению синтеза щавелевой кислоты. Гормон паращитовидной железы непосредственно не влияет на синтез щавелевой кислоты, но повышение экскреции кальция при гиперпаратиреозе увеличивает почечный клиренс и кишечную абсорбцию в кишечнике щавелевой кислоты. У лиц, имеющих в анамнезе аллергические реакции на пищу и медикаменты, гипероксалурия встречаются часто. Существует гипотеза, объясняющая эту связь тем, что при повреждении фосфолипидов клеточных мембран, которое имеет место при оксалатной нефропатии и тубулоинтерстициальном нефрите метаболического генеза, происходит синтез множества активных метаболитов, в том числе производных арахидоновой кислоты (эйкосаноидов), которые в свою очередь являются мощными медиаторами воспаления, в том числе и аллергического. Неблагоприятные воздействия внешней среды и нерациональная диета могут приводить к более быстрой реализации наследственной предрасположенности к обменным нарушениям. Так, например, диета с избыточным содержанием витамина С и оксалатов приводит к повышению экскреции щавелевой кислоты с мочой. Увеличение сахарозы и лактозы в рационе детей повышает риск развития гипероксалурии, за счет того, что углеводы могут включаться в процесс биосинтеза щавелевой кислоты и способствуют повышению экскреции кальция, влияя на функцию тубулярного эпителия. Повышенное потребление мясных и молочных продуктов, содержащих большое количество оксипролина и ароматических аминокислот, являющихся предшественниками щавелевой кислоты, увеличивает ее экскрецию с мочой. Помимо этого, животные белки имеют высокий уровень серосодержащих аминокислот, способствующих развитию гиперкальциурии, за счет того, что сульфаты, образующиеся при их катаболизме, повышают клубочковую фильтрацию кальция и снижают его реабсорбцию. Избыточное потребление животного белка приводит к сдвигу рН мочи в кислую сторону и повышению экскреции солей мочевой кислоты, которые могут служить промоторами образования кристаллов оксалата кальция. Нарушение пуринового обмена могут вызвать изменения метаболизма углеводов, а также повышенный уровень АКТГ и кортизола. Анализ анамнестических данных детей больных ДН, ТИН метаболического генеза и МКБ выявляет высокую частоту патологии течения беременности и родов у матерей, которые могут способствовать нарушениям плацентарного кровообращения, что приводит в свою очередь к снижению энергообеспечения нефрона и увеличенному синтезу промоторов кристаллообразования. Гипоксия плода в антенатальном периоде способствует развитию мембранопатологического процесса в почечной ткани и является важным фактором риска развития ДН, ТИН метаболического генеза и МКБ. Таким образом, нарушения метаболизма аминокислот, мочевой кислоты, кальция, глюкозы могут приводить к развитию дисметаболической нефропатии, тубуло-интерстициального нефрита, мочекаменной болезни, присоединению микробно-воспалительного процесса в почечной ткани. Нарушение метаболизма и нестабильность клеточных мембран могут проявиться: 1. Повышенным выведением с мочой растворенных продуктов метаболизма (оксалатов, уратов и др.). Это состояние обозначается как «гипероксалурия», «гиперуратурия». Систематическое обнаружение в моче кристаллов оксалатов, уратов обозначается как «оксалатная кристаллурия», «уратная кристаллурия». 2. Появление в моче микропротеинурии, микроэритроцитурии, нередко абактериальной микролейкоцитурии, наряду с высоким содержанием в моче растворенных и (или) кристаллизованных продуктов метаболизма свидетельствует о наличии повреждения почек и обозначается как «дисметаболическая нефропатия» с указанием ее разновидности: оксалатная, уратная, диабетическая и др. 3. Длительные, более 1–2 лет, изменения в моче в виде микропротеинурии, микроэритроцитурии, абактериальной лейкоцитурии, повышенное выведение с мочой метаболитов, сопровождающиеся нарушением гломерулярной и канальцевых функций, подтвержденных с помощью лабораторных и радиоизотопных методов исследования требуют исключения тубулоинтерстициального нефрита обменного (метаболического) генеза. 4. Мочекаменная болезнь диагностируется на основании клинических (болевой синдром), ультразвуковых и (или) рентгенологических методов исследования. 5. О присоединении микробно-воспалительного процесса в почечной ткани свидетельствует появление симптомов интоксикации, лихорадки, нередко абдоминального синдрома, бактериурии, лейкоцитурии, уплотнения и слоистости стенок мочевых путей по данным ультразвукового исследования. Происходящие процессы можно представить на рис. 1. Специфических клинических симптомов для дисметаболических нефропатий нет. Следует обращать внимание на наличие рецидивирующих болей и животе, дизурических расстройств, аллергического дерматита. Нередко отмечается снижение суточного объема мочи и насыщенный ее характер. Лабораторными симптомами обменных нарушений являются упорная микролейкоцитурия, гематурия (от микродо макро), возможна микропротеинурия, постоянная кристаллурия, увеличение экскреции фосфолипидов и N-ацилэтаноламина с мочой, повышение активности фосфолипазы С, наличие в моче перекисей. Возможно появление канальцевых нарушений в виде снижения аммониои ацидогенеза, никтурии, изменения концентрационной функции почек. Выявляемая абактериальная микролейкоцитурия, по мнению большинства исследователей, носит защитный характер и направлена на элиминацию солей и восстановление повреждений в мочевых путях. Нарушение обмена щавелевой кислоты В настоящее время многие исследователи отмечают некоторое возрастание доли нефропатий, связанных с нарушением обмена щавелевой кислоты. Щавелевая кислота – это конечный продукт обмена ряда соединений глицина, серина, гидроксиоксипролина, т.е. аминокислот, играющих важную роль в обмене соединительной ткани. Соли щавелевой кислоты широко представлены в продуктах питания. Поступая с пищей, оксалаты пассивно абсорбируются в кишечнике. Ограничение их абсорбции обусловлено образованием нерастворимых комплексов с кальцием. Почками выводится около 90% от общего количества щавелевой кислоты. Только около 10% щавелевой кислоты экзогенного происхождения, в то время как 35–40% экскретируемых оксалатов образуется из аскорбиновой кислоты и 40% – из глиоксиловой кислоты. Оксалаты выводятся с помощью клубочковой фильтрации и канальцевой секреции через 24–36 ч после поступления с пищей. В норме уровень экскретируемого с мочой оксалата колеблется от 10 до 40 мг в сутки и зависит от возраста, времени суток и времени года. Максимальная концентрация определяется ночью и ранним утром, когда минутный диурез минимальный. В течение года максимум экскреции приходится на осень. Известно несколько причин развития гипероксалурии: 1) наследственное нарушение обмена щавелевой кислоты (первичная гипероксалурия); 2) вторичное нарушение синтеза оксалатов; 3) нарушение стабильности цитомембран почечной ткани; 4) дефицит пиридоксина (В6). Первичное нарушение обмена щавелевой кислоты Первичное нарушение обмена щавелевой кислоты носит наследственный характер и обусловлено ферментативными нарушениями. При отсутствии или глубокой недостаточности активности ферментов развивается тяжелая патология – оксалоз. При менее грубых дефектах и меньшем выведении оксалатов наблюдается дисметаболическая нефропатия и мочекаменная болезнь. Оксалоз – это наследственно обусловленное заболевание, связанное с (отсутствием или низкой активностью ферментов, участвующих в обмене глиоксиловой кислоты. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако описаны случаи и доминантного типа наследования. В зависимости от патогенеза различают два типа первичной гипероксалурии (Ю.Е.Вельтищев, Э.А.Юрьева, 1989; В.В.Длин и соавт., 2005). Длительное время считалось, что 1 тип первичной гипероксалурии обусловлен недостаточностью активности фермента б-кетоглютаратглиоксилаткарболигазы, кофактором которого является фосфолирированная форма витамина В1. В связи с этим нарушается процесс метаболизации глиоксилата в кетоадипиновую кислоту. Однако, проведенные в последние годы исследования, показали, что 1 тип первичной гипероксалурии обусловлен низкой активностью фермента аланин-глиоксилат аминотранферазы в пероксисомах клеток печени, который обеспечивает трансаминирование глиоксилата. Дефицит фермента ведет к накоплению и повышенному выделению с мочой гликолата, глиоксилата и солей щавелевой кислоты, то есть оксалатов. У больных с 1 типом первичной гипероксалурии тяжесть клинических проявлений заболевания и уровень экскреции щавелевой кислоты коррелирует со степенью снижения активности фермента. Отложение кристаллов оксалатов может начаться уже в первые дни жизни больного. Второй тип гипероксалурии Второй тип гипероксалурии связан с отсутствием или недостаточностью фермента D-глицератдегидрогеназы, который обеспечивает превращение гидроксипирувата в D-глицерат. В результате этого в избыточном количестве образуются гидроксипируват, глиоксилат, оксалат кальция и L-глицерат и повышается их экскреция с мочой. При этом резко снижается или прекращается экскреция с мочой гликолата. Схематически указанный процесс формирования оксалоза приведен на рис. 2. Таким образом, первичное нарушение обмена гликсиловой кислоты (оксалоз) является ферментопатией, наследуемой по аутосомно-рецессивному или доминантному типу. Оксалоз является редкой патологией. Степень ферментного дефекта может быть различной. В зависимости от дефекта конкретного ключевого фермента выделяют указанные выше два варианта болезни, которые можно идентифицировать только с помощью определения в моче метаболитов. Клинические проявления вариантов оксалоза практически одинаковы. Вследствие тяжелых метаболических нарушений глиоксиловой кислоты, образования оксалатов в больших количествах заболевание носит системный характер и клинически проявляется поражением различных органов. Кристаллы оксалата кальция откладываются в канальцах и интерстиции почек, в мышцах и хрящах, стенках сосудов, лимфоузлах, мозгу и других органах, поэтому клиника заболевания весьма полиморфна. Морфологически отложения оксалатов в виде конгломератов и кристаллов обнаруживаются в различных органах. В почках они могут быть в интерстиции, канальцах, сосудах. Нередко выявляются фиброзные изменения, часто в почечной ткани встречаются признаки пиелонефрита, нефрои уролитиаза, проявление обструктивной уропатии (гидрокаликоз, гидронефроз) (Ю.Е.Вельтищев, Э.А.Юрьева, 1989). Клинически заболевание проявляется в раннем возрасте. Как правило, имеет место гематурия (от микродо макро), резко повышено выведение оксалатов с мочой, нередко наблюдается болевой синдром, обусловленный нефролитиазом. Часто заболевание дебютирует с атаки острого пиолонефрита. При ультразвуковом и рентгенологическом исследовании почек выявляется нефро-, уролитиаз и отложение оксалата кальция в других органах. При развитии уремической фазы ХПН уровень оксалатов в моче может снижаться. Прогноз болезни серьезный, летальный исход обычно обусловлен развитием хронической почечной недостаточности. Оксалатная нефропатия Значительно чаще в практике встречаются менее глубокие, чем при оксалозе, ферментативные дефекты. При этом в развитии нефропатии существенное значение имеют как наследственная предрасположенность, так и средовые влияния – характер питания в семье, экология, прием некоторых лекарств. Оксалатная нефропатия в детском возрасте наблюдается чаще других метаболических нефропатии. При этих состояниях избыточное образование и повышенное выведение оксалатов и оксалатно кальциевых солей с мочой приводит к поражению почек без других тяжелых системных проявлений болезни. Однако в этих семьях нередко выявляется склонность к определенному спектру болезней. При оксалатной нефропатии в семейном анамнезе часто наблюдаются различные заболевания мочевой системы. Особенно характерно наличие у ближайших родственников мочекаменной болезни, эпизодов почечной колики. Нередко имеют место различные заболевания желудочно-кишечного тракта, желчекаменная болезнь и др. Это подтверждает родословная семьи Б. (рис. 3). У детей с оксалатной кристалурией и оксалатной нефропатией выявлено достоверное преобладание фенотипа В-7 и А-27 (У.Б.Балтаев, 1990). В настоящее время выявлены ведущие факторы риска развития оксалатных нефропатий, в том числе оксалатного уролитиаза, имеющие значимость независимо от наследственной отягощенности по мочекаменной болезни. К ним относятся: • возраст родителей (к моменту рождения ребенка старше 30 лет); • осложнения беременности (нефропатий, гестозы, угроза прерывания); • отягощенный пренатальный период (асфиксия); • ранний перевод ребенка на искусственное вскармливание. К особенностям питания ребенка на первом году жизни, способствующим развитию кристаллурии и дисметаболической нефропатий, имеет значение искусственное вскармливание неадаптированными продуктами (цельное молоко, кефир), молочными смесями с высоким содержанием белка (более 1,2 г/100 мл смеси), а также избыточное потребление творога. Отмечено, что при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), таких как панкреатит, холецистит, воспалительные заболевания кишечника, у больных, перенесших резекцию тонкой кишки, может быть усиленное всасывание оксалатов. Этому способствует стеаторея и избыточное содержание в кишечнике желчных кислот, которые увеличивают проницаемость кишечной стенки для оксалатов. Показано, что жирные кислоты связывают ионы кальция в кишечнике, предупреждая образование нерастворимых оксалатов кальция, абсорбцию оксалатов и последующую повышенную их экскрецию с мочой (В.Норре и соавт., 2003). Микроорганизмы, колонизирующие различные отделы толстой кишки, илияют на метаболизм, абсорбцию, транспорт и выведение солей щавелевой кислоты. Это происходит за счет возможности синтезировать щавелевую кислоту из ее предшественников (белки, аминокислоты, углеводы, спирты, аскорбиновая кислота). Установлена взаимосвязь гипероксалатурии, кальций оксалатного нефролитиаза и снижения количества колоний бактерий Oxalobacter formiqines в желудочно-кишечном тракте. Данная анаэробная бактерия оказывает влияние на регуляцию гомеостаза оксалата, предотвращая его абсорбцию в кишечнике. Отсутствие Oxalobacter formiqines в кишечнике считается фактором риска развития гипероксалатурии и/или рецидивирующего кальций-оксалатного нефролитиаза. В норме колонии Oxalobacter formiqines формируются к 5 годам жизни, но уже к 8 годам число детей, колонизированных бактериями Oxalobacter formiqines снижается, а к 11–12 годам они выявляются не более чем у 70%, что связывают с частыми приемами антибактериальных препаратов. Патогномоничных клинических симптомов при оксалатной нефропатии ног. Нередко больных беспокоят периодические боли в животе, наблюдается избыточная масса тела и различные аллергические проявления. Поэтому при рецидивирующем абдоминальном синдроме и атопическом дерматите необходимо проводить исследование мочи, которое позволяет своевременно выявить изменения у части детей. Диагноз оксалатной нефропатии подтверждается при повторном обнаружении повышенной экскреции оксалатов с мочой и (или) большого количества кристаллов оксалатов в разовой порции мочи, которые сопровождаются преходящими или стойкими изменениями осадка мочи в виде микрогематурии и/или микропротеинурии, и/или абактериальной лейкоцитурии. Помимо повышенной экскреции оксалатов с мочой (более 3 мкм/кг/сутки для детей старше 1 года, или выше 7–20 мг/24ч, или 90–135 ммоль/сут), необходимо обращать внимание на высокую осмотическую плотность и рН мочи, а также на наличие признаков повреждения цитомембран в виде повышения экскреции фосфолипидов, этаноламина, гидроперекисей. Реакция мочи, как правило, кислая. Нарушений тубулярных функций почек по общепринятым лабораторным параметрам (рН, титруемая кислотность, экскреция аммиака с мочой) при обычно не выявляется. Однако, по данным А.Ю.Нестеровской (1985 г.), в моче выявляется тубулярная протеинурия преальбумины, альбумин, 1 и 2 постальбумины, что свидетельствует о поражении канальцев. Динамическая нефросцинтиграфия, проведенная с (убулотропным радиофармпрепаратом Tc99m-MAG-3, также выявляет существенные нарушение функции канальцев у больных дисметаболическими нефропатиями. При длительном, более 1–2 лет, существовании оксалатной нефропатии, наличии стойких изменений в моче, выявлении нарушений функций канальцев в виде снижения экскреции с мочой аммиака, титруемых кислот, повышении экскреции электролитов с мочой (натрий, калий) никтурии, обнаружении нарушений тубулярных функций с помощью радиоизотопных методов исследования необходимо исключить трансформацию дисметаболической нефропатии в тубулоинтерстициальный нефрит (ТИН) метаболического генеза. Морфологически при ТИН выявляются кристаллы солей в просвете канальцев и интерстиции, лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстиция почечной ткани. При электронной микроскопии определяются признаки повреждения щеточной каемки клеток эпителия проксимальных и дистальных извитых канальцев, изменения клеточных мембран, скопления кристаллов солей в цитоплазме (А.И.Клембовский, 1989). Таким образом, согласно нашим клинико-морфологическим исследованиям и литературным данным дисметаболическая нефропатия может рассматриваться как начальная стадия развития ТИН метаболического генеза (Л.М.Байгильдина, 1984). Оксалатная нефропатия нередко является основой развития мочекаменной болезни, которая у детей нередко осложняется обструкцией мочевых путей и пиелонефритом. Вторичная симптоматическая гипероксалурия Повышенная экскреция с мочой оксалатов нередко имеет вторичный характер и возникает вследствие нарушения целостостности цитомембран при многих тяжелых состояниях, таких как гломерулонефрит, системные болезни соединительной ткани, васкулиты, заболевания ЖТК, гиповитаминоз витамина В6. При вторичной симптоматической гипероксалурии дефект в метаболизме глиоксилата отсутствует. Причинами вторичной гипероксалурии могут быть: • избыточное потребление продуктов, содержащих щавелевую кислоту; • повышенное всасывание в кишечнике щавелевой кислоты (тяжелая патология тонкого кишечника при эндогенном дефиците витамина В6); • избыточное образование оксалатов в процессе обмена веществ из аминокислот; • повышенный синтез оксалатов при мемброанопатологических процессах; • прием витамина С в больших дозах. Существенное значение для возникновения вторичной оксалурии имеют как наследственная предрасположенность, так и средовые влияния. Гипероксалурия может быть проявлением кальцифилаксии, при которой нарушается гомеостаз внутриклеточного кальция и происходит локальный синтез оксалатов в почке за счет разрушения фосфолипидов клеточных мембран и образование предшественников оксалатов (этаноламина, серина), а также фосфатов, с которыми кальций образует нерастворимые соли. Поданным Э.А.Юрьевой (1979 г.), разрушение мембранных структур клеток канальцевого эпителия почек с образованием нерастворимых оксалатов кальция чаще является причиной камнеобразования, чем первичная наследственная гипероксалурия. Причинами нестабильности клеточных мембран в почках могут быть: • иммунные комплексы; • активация эндогенных фосфолипаз; • свободные радикалы (токсичные формы кислорода); • стресс; • ишемия почки; • щавелевая кислота и ее соли (оксалаты), мочевая кислота и ее соли (ураты), цистин, фосфаты. Вследствие разрушения клеточных мембран из фосфолипидов образуются фосфаты, а также предшественники оксалатов (аминокислоты – серии, глицин, оксипролин), из которых формируются оксалаты. В дальнейшем при участии кальция образуются труднорастворимые кристаллы – оксалатно-кальциевые, фосфатно-кальциевые и др., что приводит к усилению мембранопатологического процесса в почках и стойкой оксалатно-кальциевой кристаллурии. Маркерами повреждения клеточных мембран являются липидурия, повышение экскреции этаноламина и его коньюгатов с липидами, активация фосфолипазы С в моче, снижение антикристаллобразующих свойств мочи, появление в ней значительных количеств полярных (водорастворимых) липидов. Образование кристаллов оксалатов возможно также при нарушении соотношения промоторов и ингибиторов кристаллообразования в моче. В роли промоторов выступают кислые мукополисахариды и мочекислый натрий. Ингибиторами кристаллообразования являются пирофосфаты, дифосфонаты, гликозоаминогликаны, гепарин (В.Baggio и соавт., 1984). При вторичной симптоматической гипероксалурии заболевания почек дебютируют, как правило, в более старшем возрасте, а уровень экскреции оксалатов незначительно превышает норму в период обострения основного заболевания. При этом, наряду с лечением основного заболевания, необходимо проводить диетическую и медикаментозную коррекцию нарушений обмена щавелевой кислоты. Необходимо обратить внимание педиатров на возможность гипердиагностики дисметаболической нефропатии, когда диагноз ставится только на основании обнаружения кристаллов оксалатов в моче, без выявления гипероксалурии и при отсутствии мочевого синдрома. Кратковременная оксалурия алиментарного генеза может наблюдаться при употреблении в пищу большого количества продуктов, содержащих много щавелевой кислоты, особенно в летний период. У здоровых детей осенью экскреция оксалатов с мочой в 2 раза выше, чем весной: 0,87 и 0,49 мг на 1 кг массы тела соответственно (Э.А.Юрьева, 1979). Нефропатии, обусловленные нарушением пуринового обмена Уратная нефропатия развивается при нарушении обмена пуринов вследствие большого поступления в почки мочевой кислоты и ее солей (уратов). Уратные нефропатии могут быть первичными, обусловленными наследственными ферментативными дефектами обмена мочевой кислоты, и вторичными, развивающимися в результате нарушения обмена мочевой кислоты при некоторых заболеваниях, приеме лекарств, отравлениях. Основным источником пуринов является фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ) и глутамин, из которых образуется инозиновая кислота. Обмен инозиновой кислоты осуществляется двумя путями: 1. Включением в нуклеиновые кислоты. 2. Расщеплением на гипоксантин, ксантин и мочевую кислоту. Указанные процессы динамичны, возможен новый синтез инозиновой кислоты из образовавшихся конечных продуктов при участии фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (ГГФРТ) (рис. 4). Большое количество пуриновых оснований содержится в ядрах клеток. Кроме того, пурины поступают с пищей. Первичные уратные нефропатии обусловлены генетическим дефектом, при котором может быть дефицит ряда ферментов – глюкозо-6-фосфатазы, гипоксантин-гуанинфосфорибо-зилтрансферазы, а также изменение активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (М.С.Игнатова, Ю.Е.Вельтищев, 1989). В результате ферментативного дефекта нарушен синтез инозинмонофосфата и гуанин монофосфата из пуринов, а накопление пуринов ведет к повышенному содержанию мочевой кислоты и ее солей в крови и моче. Вторичные уратурии являются часто проявлением мембранопатологического процесса на фоне других заболеваний или при приеме медикаментозных средств, лучевого воздействия и т.д. Около 60–70% всей мочевой кислоты до 100 мг/кг массы в сутки выводится почками. Профильтрованная в гломерулах, мочевая кислота на 90–95% реабсорбируется в проксимальных канальцах, остаток выделяется с мочой, частично являясь продуктом тубулярной секреции. Мононатриевые соли мочевой кислоты растворимы только при определенных условиях в биологических жидкостях (рН 7,4, температура 37°С, концентрация натрия – 140 ммоль/л). Риск кристаллизации мочевой кислоты наблюдается при превышении этих порогов. Охлаждение, снижение рН, повышение концентрации ионов кальция снижают порог кристаллизации уратов, определяя образование кристаллов. Редкое тяжелое нарушение обмена пуринов вследствие генетического дефекта, дебютирующее в детском возрасте, называется синдромом Леша–Нихена (Lesch-Nyhan). Нерезко выраженные нарушения пуринового обмена с уратурией встречаются часто и могут обусловить у детей уратную нефропатию. Дефект гипоксантин-гуанин-фосфорибозил трансферазы сопровождается развитием подагры. Механизмы нарушения пуринового обмена, приводящие к первичной уратной нефропатии, довольно сложные: • Дефицит или отсутствие фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который должен катализировать превращение гипоксантина в инозинмонофосфат, а гуанина – в гуанозинмоно-фосфат. Это ведет к гиперпродукции ксантина и мочевой кислоты. (Синдром Леша–Нихена); • Низкая активность фермента аденин-фосфорибозилтрансферазы (АФРТ), обеспечивающего превращение аденина в аденозинмоно-фосфат, способствует накоплению 2,8-дигидроксиаденина, обладающего нефротоксичностью и формирующего мочевые камни. Указанный дефект наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен дефектными генами 16-й хромосомы. • Высокая активность пурин-фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (ПФСПС), обеспечивающей перенос пирофосфатной группы с АТФ на рибозо-5-фосфат с выделением 5-фосфорибозил-1-пирофосфата, который служит основой образования инозинмонофосфата, мочевой кислоты и обусловлен дефектами генов, расположенных в Х-хромосоме. Вышеуказанные нарушения приводят к повышенной продукции пуриновых оснований, гиперурикемии и уратурии. Усиленная экскреция мочевой кислоты почками сопровождается отложением ее мононатриевой соли в интерстициальной ткани мозгового слоя, канальцевой системе, особенно в области петель нефрона, чашечно-лоханочном аппарате. При этом стенка канальцев повреждается, и выпавшие кристаллы проникают в интерстициальную ткань, накапливаются в ней, вызывая развитие тубулоинтерстициального нефрита. При этом макроскопически субкапсулярная поверхность почек бугристая и покрыта мелкими рубцами, а при световой микроскопии биоптатов почек выявляют гиалиноз клубочков, атрофию, дилатацию или регенерацию в канальцах, фиброз и лимфогистиоцитарную инфильтрацию в интерстиции. При кислой реакции мочи формируются уратные камни. Развитие болезни происходит постепенно. На первом этапе наблюдается поражение тубулярного эпителия, которое сопровождается появлением абактериальной лейкоцитурии. На втором этапе развития болезни поражаются базальные мембраны на отдельных участках канальца с обнажением сосудов, в результате чего появляется микрогематурия. При дальнейшем прогрессировании интерстициального нефрита процесс захватывает весь нефрон, происходит уменьшение количества функционирующих не-фронов и, как следствие, нарастает протеинурия и прогрессирует почечная недостаточность. Повреждение тубулярного отдела нефрона происходит на ранних этапах развития болезни, а клубочковый аппарат повреждается сравнительно поздно. По разным данным, гиперурикемия может клинически проявляться в виде общей слабости, суставных и мышечных болей, болей в поясничном отделе позвоночника, артериальной гипертензии, изменениями со стороны центральной нервной системы, а также в виде изолированного мочевого синдрома, нарушения жирового и углеводного обмена, поражения ЖКТ. Чаще всего основными симптомами поражения почек при гиперуратурии бывают абактериальная лейкоцитурия, микроэритроцитурия, цилиндрурия, альбуминурия, изостенурия. Реакция мочи всегда кислая (5,5–5,7). Болезнь (синдром) Леша–Нихена – редкое заболевание, наследуемое по Х-сцепленному рецессивному типу, встречается только у мальчиков (Козлова С.И., 1996). При данной патологии имеет место полный наследственный дефект фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, что обуславливает тяжелое нарушение метаболизма мочевой кислоты с системным поражением многих органов. Значительное повышение уровня мочевой кислоты в крови приводит к возникновению клиники подагры с отложением солей мочевой кислоты в полость суставов, вокруг суставов (тофусы) и развитию артрита. Резко выраженная уратурия вызывает тяжелое повреждение почечных канальцев, отложение уратов в интерстиции, образованию мочекислых камней, обструкцию мочевых путей, присоединение пиелонефрита и развитие ХПН. Заболевание проявляется с первых месяцев жизни. В моче появляется гематурия, протеинурия, лейкоцитурия, цилиндрурия, высокое содержание уратов растворенных и (или) кристаллов. Иногда в моче видны оранжево-бурые кристаллы. Реакция мочи – кислая. В крови повышено количество мочевой кислоты, наблюдается анемия. Для болезни Леша–Нихана характерно поражение нервной системы, что проявляется умственной отсталостью, хореоатетозом, спастическим церебральным параличом, судорожным синдромом, а также изменением поведения – самоагрессией и агрессией по отношению к окружающим. Прогноз заболевания – неблагоприятный. Первичная уратная нефропатия В практике педиатра нередко встречаются дети с наследственно обусловленным нерезко выраженным нарушением метаболизма мочевой кислоты, что может проявиться умеренным повышением мочевой кислоты в крови и моче. При уратурии повреждаются почечные канальцы, интерстиций, возможно образование конкрементов в мочевой системе. Нефропатия чаще появляется в подростковом возрасте. Более выраженные нарушения обмена во взрослом, особенно в пожилом возрасте, могут дать клинику подагры с нефропатией или без нее. Наследственность у больного отягощена по подагре, артрозам, ожирению, заболеваниям ЖКТ, артериальной гипертензии. Среди ближайших родственников часто встречаются мочекаменная и желчекаменная болезнь, аллергические заболевания. Дети с уратной нефропатией обычно относятся к нервно-артритическому типу конституции. Для больных первичной уратной нефропатией характерны повышенная нервно-рефлекторная возбудимость, высокая эмоциональность, склонность к астении, вегетативная дисфункция, часто встречаются боли в суставах и мышцах, возможны артриты. Дети с уратной нефропатией имеют низкую или, наоборот, высокую массу тела. Иногда, особенно после приема жирной и мясной пищи, у них возникают рвоты, нередко наблюдаются ацетонемические состояния, аллергические проявления со стороны кожи в виде крапивницы, отека Квинке, встречаются аллергические риниты, реже – бронхиальная астма. Повышение в крови уровня мочевой кислоты, а также уратурия могут наблюдаться и без изменений в мочевом осадке. Способствуют проявлению гиперуратурии избыточное потребление мяса, жирной пищи, а также стрессы, гиподинамия. Симптомы нарушения обмена пуринов нарастают и достигают максимума в пожилом возрасте. Признаки уратной нефропатии чаще выявляются в подростковом возрасте. В моче появляется микрогематурия, микропротеинурия, возможна абактериальная лейкоцитурия, определяется повышенный уровень мочевой кислоты и уратов. Чаще наблюдается высокая осмотическая плотность и кислая реакция мочи. Нередко отмечается высокое содержание мочевой кислоты в крови. При нетяжелом нарушении обмена и правильной терапии исходом дисметаболической уратной нефропатии может быть стабилизация процесса. Возможно прогрессирование заболевания с формирование тяжелой патологии почек (рис. 5). Наиболее часто развивается ТИН. ТИН метаболического (уратного генеза) можно диагностировать при длительных, стойких изменениях в моче и появлении признаков нарушения функции канальцев. Образование уратных камней способствует появлению болевого синдрома, признаков обструкции. Уратные камни буроватого цвета образуются в кислой среде, являются рентгенонегативными. Их можно диагностировать при ультразвуковом исследовании. Рентгенологически камни могут визуализироваться тогда, когда они пропитываются кальцием. Нередко присоединяется инфекция с развитием пиелонефрита. Вторичная уратурия Вторичная гиперуратурия может быть проявлением или осложнением других заболеваний, при которых повышается образование мочевой кислоты или уменьшается ее элиминация. Повышение содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) возможно при массивном поражении мышц [синдроме раздавливания (при травмах)], дерматомиозите, разрушении большого количества клеток крови (лейкоцитов), лейкозе, гемолитических анемиях и др. Вторичная гиперуратурия может быть следствием отравления солями тяжелых металлов (свинец, бериллий, молибден), алкоголизма, длительного применения медикаментозных средств (тиазидовых диуретиков, салицилатов, цитостатиков), при избыточном потреблении мясных продуктов, пива. Клиническая картина вторичных уратных нефропатий напоминает таковую при первичной уратурии, но развивается более стремительно и может обусловить острую почечную недостаточность. Ксантинурия Ксантинурия – редкая ферментопатия, при которой нарушается образование мочевой кислоты с избыточным выведением с мочой ксантина и гипоксантина. Имеет место дефект фермента ксантиноксидазы, которая принимает участие в обмене мочевой кислоты. Ксантинурия может быть первичным дефектом фермента ксантиноксидазы (с аутосомно-рецессивным типом наследования) и вторичным – при угнетении ксантиноксидазы лекарственными ингибиторами фермента (аллопуринолом, оксипуринолом). При данной патологии в моче выявляется ксантинурия при нормальном содержании в крови и в моче мочевой кислоты. Может наблюдаться только ксантинурия без изменений в анализах мочи, возможно развитие дисметаболической нефропатий с гематурией и протеинурией. Образование ксантиновых камней возможно при приеме аллопуринола (Ю.Е.Вельтищев, Н.П.Бочков, 1992; В.В.Длин и соавт., 2005). Аминоацидурии Аминокислоты являются основным структурным компонентом белка, входят в состав гормонов, ферментов, участвуют в иммунологических процессах, образовании биологически активных веществ, служат источником энергии. Неиспользованные аминокислоты циркулируют в плазме крови в свободном состоянии и подвергаются фильтрации и обратной реабсорбции в проксимальном отделе почечных канальцев. Процесс реабсорбции аминокислот является энергозависимым, в котором участвуют клеточные транспортные системы, гормоны и активные формы витамина В6, С и D, являющиеся коэнзимами при тубулярной реабсорбции (Т.Д.Буравима, В.П.Лебедев, 1971). Нарушение обмена цистина Цистин – это аминокислота, содержащая в своем составе серу. Для синтеза серосодержащих аминокислот, в том числе для образования цистина, в организме человека, используется метионин. Транспорт цистина в почках ухудшается при недостаточности витаминов С и Д. Метаболизм цистина зависит от содержания в организме гормонов (АКТГ, кортикостероиды), которые повышают экскрецию цистина (В.А.Таболин, Е.М.Фатеева, 1980). Цистиноз Цистиноз (тезаурисмоз), синдром Абергальдена-Линьяка-Кауфмана – наследственное нарушение обмена цистина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и является редкой патологией. Природа генной мутации не установлена. При цистинозе снижена активность фермента цистинредуктазы, что ведет к нарушению превращения цистина в цистеин и отложению кристаллов цистина в тканях различных органов. Поражаются почки, печень, лимфоузлы, тимус, костный мозг, роговица глаза и другие органы (А.В.Папаян, Н.Д.Савенкова, 1997). В физиологических условиях цистин хорошо фильтруется в клубочках и почти 30% его реабсорбируется в почечных канальцах. Здоровые дети выделяют с мочой 75–125 мг цистина на каждый грамм креатинина, гомозиготные индивидуумы с цистинурией могут выделять 250 мг цистина и более на один грамм креатинина. Мутантный ген в гомозиготном состоянии обусловливает бездействие транспортных систем, благодаря чему цистин накапливается в почечных канальцах. В связи с плохой растворимостью цистина при превышении порога насыщения происходит выпадение его кристаллов в осадок, что может приводить к развитию МКБ с образованием цистиновых конкрементов. Цистин откладывается в интерстиции почек и канальцах. Кристаллы цистина и их конгломераты вызывают обструкцию канальцев, повреждают их стенки, интерстиции, что способствует развитию тубулоинтерстициального нефрита. В клубочках нередко появляется мезангиальная пролиферация. Заболевание проявляется в первые месяцы жизни ребенка. Дети вяло сосут, наблюдаются полиурия, полидипсия, рвоты неясного генеза, запоры, позднее появляется отставание физического развития, а также происходит увеличение печени и селезенки. Поражение почек, прежде всего канальцев, приводит к гипераминоацидурии, глюкозурии, фосфатурии, изогпостенурии, гиперхлоремическому ацидозу. Могут быть нарушения обмена кальция, калия, повышена активность щелочной фосфатазы. Следствием этих нарушений является появление рахитоподобных изменений скелета, напоминающее комплекс рахитоподобных изменений, что типично для синдрома де Тони–Дебре–Фанкони. Дети отстают в росте, вплоть до выраженного нанизма, появляются изменения костей: лобные и теменные бугры, деформация грудной клетки и конечностей, «четки» и «браслеты». Характерны «беспричинные» подъемы температуры. Возможно увеличение печени и селезенки. У половины детей наблюдается гипокалиемия, клинически выражающаяся мышечной слабостью, гипотонией. В поздние периоды заболевания присоединяется светобоязнь, которая объясняется коньюктивитом вследствие накопления цистиновых кристаллов. Нефротоксическое действие цистина проявляется протеинурией, цилиндрурией, гематурией различной степени выраженности, абактериальной лейкоцитурией. Часто присоединяется пиелонефрит. В моче обнаруживаются кристаллы цистина, имеющие характерную шестиугольную форму и/или высокое содержание растворенного цистина. В редких случаях образуются цистиновые камни (1–3%). В качестве скринингового метода используют цианид-нитропруссиновый или йод-азидный тест, а также микроскопическое исследование осадка мочи (кристаллы цистина имеют вид «бензольного кольца»). В случае положительного результата проводят определение цистина методом тонкослойной хроматографии, высоковольтного электрофореза или хроматографии на ионообменных смолах. Для обнаружения цистиновых кристаллов в роговице применяют осмотр с помощью щелевой лампы. В сомнительных случаях проводят биопсию конъюнктивы или почек. Прогноз неблагоприятный, заболевание характеризуется быстрым прогрессированием, летальный исход наступает в первые годы жизни ребенка. Как правило, развивается почечная недостаточность, но описаны единичные случаи наблюдения пациентов, доживших до 16 лет. Цистинурия Заболевание обусловлено нарушением функции проксимальных почечных канальцев, характеризуется повышенной экскрецией с мочой цистина, а также аминокислот – лизина, аргинина и орнитина, имеющих общий с цистином механизм реабсорбции в почечных канальцах. Тип наследования аутосомно-рецесивный. Как при многих наследственных заболеваниях, нарушение метаболизма цистина может быть и менее тяжелым, при котором наблюдается только повышенное выведение с мочой цистина без образования мочевых камней. Возможны полные и неполные рецессивные формы заболевания. Вариации зависят от экспрессивности мутантного гена. Истинная наследственная цистинурия характеризуется высокой экскрецией цистина – до 820 мг/сут, что создает условия для образования цистиновых камней. При вторичных симптоматических цистинуриях выведение цистина не достигает высокой степени и не приводит к образованию камней (Н.Н.Храмцова, 1972). При легком течении заболевания наблюдается только цистинурия без изменения мочевого осадка. Возможно появление в моче повышенного количества растворенного цистина и (или) его кристаллов, гематурии, протеинурии, абактериальной лейкоцитурии. Только у 2–3% детей обнаруживаются цистиновые камни. Дисметаболическая нефропатия на фоне цистинурии встречается редко. Рост и развитие этих детей не нарушается. Мы наблюдали девочку 6 лет с часто рецидивирующим циститом, у которой имела место умеренная гематурия и значительная лейкоцитурия, цистинурия. При цистоскопии стенки мочевого пузыря были ингибированы и покрыты кристаллами цистина. Вторичная цистинурия может наблюдаться при таких тяжелых заболеваниях, как гломерулонефрит, системная красная волчанка, цирроз печени и других. В таких случаях она носит преходящий характер. Нарушение обмена триптофана Среди заболеваний, обусловленных нарушениями обмена аминокислоты триптофана, выделяют синдромы, связанные с дефектами транспорта триптофана на уровне клетки, дефектами ряда энзимов, катализирующих процессы превращения триптофана в никотиновую кислоту, а также состояния, обусловленные повышенной потребностью в пиридоксине. Общими клиническими симптомами для этой группы генетически детерминированных расстройств являются психоневрологические нарушения и кожные поражения. Метаболизм триптофана зависит от активности и содержания в организме активных форм витамина В6. Причины нарушения обмена триптофана могут быть первичными – дефицит ферментов (триптофанпир-ролазы, кинурениназы), вторичными – тяжелый дефицит витамина В6. Болезнь Хартнапа впервые описана в 1956 г. В ее основе лежит нарушение транспорта триптофана в клетках слизистой кишечника и проксимальных почечных канальцев. Тип наследования аутосомно-рецесивный. Клинически проявляется в виде «пеллагроподобных» изменений кожи (себорроиды, себоррейная экзема), фотодерматоза и поражения нервной системы (спонтанный нистагм, пирамидная симптоматика, интенционный тремор, мозжечковая атаксия, нарушение психики). Интеллект у больных может быть сохранен. Диагноз подтверждается повышенной экскрецией с мочой триптофана, индоловых соединений, генерализованной гипераминоацидурией. Синдром Кнаппа–Комровера развивается в результате снижения активности кинурениназы и повышенной активности триптофанпирролазы. В организме накапливаются кинуренин, гидроксикинуренин и ксантуреновая кислота. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Синдром Кнаппа–Комровера характеризуется развитием экземы, крапивницы, бронхиальной астмы, анемии, психоневрологических нарушений в виде повышенной возбудимости, судорожного синдрома, появлением особенностей поведения. При проведении лабораторных исследований обнаруживается положительный триптофановый тест. Нарушение обмена глицина В основе глицинурии лежит дефект клеточных транспортных систем для аминокислот (пролин, оксипролин, глицин), приводящий коксалатно-кальциевой кристаллурии. Глицин является аминокислотой, участвующей во многих обменных процессах (синтез порфирина, обезвреживание токсичных соединений и др.) и экскретируется исключительно почками. Впервые гиперглицинурия описана в 1957 г. Де Vries с сотрудниками. Выделяют первичные и вторичные формы глицинурии. Первичные гиперглицинемии: 1. Идиопатическая гиперглицинемия с гиперглицинурией (эпизоды кетоацидоза – рвота, нейтропения, тромбоцитопения, прогрессирующая умственная отсталость, гипогаммаглобулинемия, хроническая почечная недостаточность) (Childs, 1961). 2. Гиперглицинурия с цистинурией (Triter, 1962). 3. Глюкоглицинурия с аутосомно-доминантным типом наследования (Kaser, 1962). 4. Гиперглицинурия при гипофосфатном рахите (Cleveland, 1965). 5. Синдром Лоу (1952) – гиперглицинурия характеризуется задержкой психического развития, гипотонией, метаболическим ацидозом, поражением глаз, гипераминоацидурией, остеопорозом. Вторичные глицинурии могут наблюдаться при отравлениях мышьяком и другими тяжелыми металлами, хроническом пиелонефрите, диффузных болезнях соединительной ткани. Нефропатии, обусловленные нарушением обмена кальция Частота гиперкальциурии среди детей различного возраста достигает 15%. В настоящее время установлено, что высокие концентрации кальция могут оказывать негативное влияние на почки, которое характеризуется развитием очаговых дегенеративных изменений почечного эпителия, главным образом, собирательных протоков, дистальных извитых канальцев и в петле Генле. Некроз клеток канальца приводит к обструкции нефрона и внутрипочечному уростазу, что способствует локальному осаждению солей кальция и развитию инфекционного процесса. В результате указанных процессов происходит дилятация и атрофия почечных канальцев, развивается интерстициальный фиброз, отложение кальция в интерстиции, клубочках и стенках почечных артериол (нефрокальциноз). Это проявляется нарушением способности почек к максимальному концентрированию мочи, в результате чего развивается никтурия и полиурия, снижается скорость клубочковой фильтрации и почечный кровоток. Кроме мочевой системы при гиперкальциемии и гиперкальциурии страдают сердечно-сосудистая система (повышение артериального давления), ЖКТ (вплоть до развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки). Причины гиперкальциемии связанные с: 1. Витамином D: • интоксикация витамином D; • повышение уровня 1,25(ОН)2Д; • саркоидоз и другие гранулематозные заболевания. 2. Метаболизмом костной ткани: • гипертиреоз; • иммобилизация; • прием тиазидовых диуретиков; • интоксикация витамином А. 3. Почечной недостаточностью: • тяжелый вторичный гиперпаратиреоз; • интоксикация алюминием; • молочно-щелочной синдром. 4. Паратиреоидным гормоном: • первичный гиперпаратиреоз – солитарные аденомы, множественная эндокринная неоплазия; • терапия препаратами лития; • семейная гиперкальциурическая гиперкальциемия. 5. Злокачественными заболеваниями: • солидная опухоль с гуморальным опосредованием гиперкальциемии (легкое, почка); • гематоонкология (множественная миелома, лимфома, лейкоз); • солидная опухоль молочной железы с метастазами. Экскретируемая фракция кальция с мочой составляет 1–2% от фильтрующегося в почках количества (9–10 г). Основная масса кальция (60%) реабсорбируется в проксимальных канальцах и в петле Генле (20–25%), где его реабсорбция идет параллельно реабсорбции натрия, с помощью тех же механизмов и в тех же каналах; и только 5–10% реабсорбируется в дистальных канальцах, где осуществляется тонкая регуляция реабсорбции кальция. Реабсорбция кальция в эпителиальных клетках почек происходит через кальциевые каналы апикальной мембраны при участии Са2+-АТФ-азы, а из клеток – далее через базолатеральную мембрану. Паратиреоидный гормон, кальцитонин и иитамин Д увеличивают реабсорбцию кальция (E.Contiero и соавт, 1994). Гиперкальциурия у больных мочекаменной болезнью впервые описана Flocks (1939 г.). Кальций является основным компонентом большинства конкрементов, возникающих в органах мочевой системы. Этиологические механизмы гиперкальциурии (F.Stapleton, 1994): • повышение абсорбции кальция в кишечнике; • нарушение реабсорбции кальция в канальцах; • резорбция костной ткани; • канальцевая потеря фосфатов; • повышение синтеза 1,25-дигидрокси-витамина D; • повышение продукции простагландина Е в почках. Современные исследователи выделяют два генетически различных типа идиопатической гиперкальциурии: ренальный и абсорбтивный. Ренальная гиперкальциурия обусловлена специфическим дефектом канальцев, ведущим к повышению экскреции кальция с мочой. У детей с ренальным типом гиперкальциурии уровень кальция в суточной моче не имеет прямой зависимости от содержания кальция в пище, не нормализуется при соблюдении диеты с низким содержанием кальция и связан с повышением концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке крови. При этом гиперпаратиреоз может быть не только первичным, но и иметь компенсаторный характер it ответ на увеличенное прохождение кальция через канальцы. Гиперкальциурия абсорбтивного типа возникает в ответ на употребление продуктов, богатых кальцием, и исчезает при ограничении их приема. Она связана с первичной повышенной абсорбцией кальция в кишечнике или избыточной выработкой 1,25-диокси-витамина D3, сопровождается увеличением фильтруемого объема кальция и угнетением функции пара щитовидных желез. Доказано, что у большинства детей с кальциевым уролитиазом гиперкальциурия носит ренальный характер, тогда как у нзрослых она чаще бывает абсорбтивной. Необходимо отметить, что у детей с длительно существующей ренальной гиперкальциурией достоверно чаще выявляется снижение минеральной плотности костной ткани, усиливающееся на фоне диеты с низким содержанием кальция и повышающее риск развития переломов, в особенности переломов позвоночника. Главным образом, это происходит вследствие ускорения и увеличения глубины резорбции костной ткани в сочетании с замедлением остеогенеза. Почки играют ведущую роль в поддержании стабильного уровня кальция в крови. Кальций может быть: • ионизированный (свободный); • неионизированный (в составе солей); • связанный с белками. Ионизированный кальций в среднем составляет 50% от общего уровня кальция в сыворотке крови. Физиологической активностью обладает только ионизированный кальций. Ионизированный кальций фильтруется в клубочках. Большая часть профильтрованного кальция подвергается реабсорбции в проксимальном сегменте почечного канальца. Его реабсобция продолжается и в дистальном сегменте почечного канальца (около 30–40%) и в собирательных трубочках (2–8%). Секреции кальция в канальцах не выявлено. Кальций экскретируется с мочой в небольших количествах. Регуляция транспорта кальция в почке осуществляется паратгормоном и кальци-тонином. Паратгормон стимулирует реабсобцию кальция в дистальном сегменте нефрона и тем самым снижает кальцийурез. Кальцитонин выступает в роли антагониста, увеличивая экскрецию кальция с мочой. Существенную роль в регуляции транспорта кальция играют активные формы витамина D3, повышающие его реабсорбцию в проксимальном сегменте. Имеет значение и соматотропный гормон, увеличивающий кальций-урез. Важнейшим патогенетическим фактором развития обменных нефропатий у детей является прогрессирующее нарушение гомеостаза кальция в результате перекисного окисления фосфолипидов мембран. Доказано, что в большинстве случаев это происходит вследствие вторичного гипер-паратиреоза, коррелирующего с резким повышением активности ксанти-ноксидазы и процессов перекисного окисления липидов. Кальциевый уролитиаз с персистирующей гиперкальциурией приводит к поражению канальцев почек со снижением функции ацидогенеза, что, в свою очередь, усиливает процесс камнеобразования, вызывая рецидивы болезни (F.Stapleton, 1994). Длительная гиперкальциурия сопровождается снижением активности Na-K-АТФ-азы и Na-Li-транспорта, отражающих нарушения механизмов транспорта в канальцах. Гиперкальциурия любого генеза может сопровождаться повышенной утомляемостью, тошнотой, анорексией, головными болями, склонностью к запорам, прогрессирующей дистрофией, укорочением интервала Q-T на ЭКГ, аритмией, полиурией, учащенным мочеиспусканием, гематурией, реже протеинурией, цилиндрурией. Возможно присоединение инфекции мочевой системы и развитие ХПН, нефрокальциноза. Диагноз ставится на основании клиники основного заболевания, наличии гематурии, реже протеинурии, цилиндрурии, умеренной абактериальной лейкоцитурии, повышенному выделению с мочой кальция, иногда гипер-кальциемии. Мы наблюдали мальчика 13 лет, которому в течение нескольких лет на основании изолированной гематурии ставился диагноз гломеру-лонефрита. При тщательном обследовании выявлена гиперкальциурия и нефрокальциноз. В семейном анамнезе были случаи мочекаменной болезни. Фосфатурия В транспорте фосфатов принимает непосредственное участие тубулярный отдел нефрона. Реабсорбция фосфатов наиболее активно осуществляется в извитой части канальцев. Меньшая часть фосфатов продолжает реабсорбироваться в дистальном отделе нефрона и собирательных трубочках. При снижении проксимальной реабсорбции эту функцию активно осуществляет дистальный сегмент нефрона. Это позволяет предотвратить гиперфосфатурию и сохранить гомеостаз фосфатов. Транспорт фосфатов регулируется паратгормоном, стимулирующим их экскрецию, а также активными формами витамина D3, усиливающими реабсорбцию фосфатов. На концентрацию фосфатов в сыворотке крови влияют: • пищевой рацион и витамин D; • процессы всасывания в кишечнике; • метаболизм костной ткани; • состояние функции почек; • функция паращитовидных желез. В организме фосфору и его соединениям (фосфатам) принадлежит ведущая роль в энергетическом обмене, ибо при их участии осуществляется синтез АТФ, АДФ, АМФ. Фосфаты входят в состав РНК и ДНК, образуют фосфатную буферную систему, определяют процесс костообразования, принимают участие в основных видах обмена (белковом, жировом, углеводном). Фосфаты, выделяющиеся с мочой, при щелочной ее реакции легко кристаллизуются и выпадают в виде белого, рыхлого осадка. Щелочная реакция мочи обычно бывает при наличии инфекции – пиелонефрита, цистита. При хроническом течении пиелонефрита и (или) цистита со щелочной реакцией мочи и фосфатурией при образовании конкрементов фосфаты часто входят в состав слоистых камней (О.Л.Шиктинский, 1980, А.Т.Пулатов, 1990). Необходимо во избежание камнеобразования проводить коррекцию щелочной реакции мочи. Фосфатурия может наблюдаться при нарушениях обмена кальция и заболеваниях центральной нервной системы (Э.А.Юрьева, Е.С.Москалева, 2003). Методы исследования при дисметаболических нефропатиях Прозрачность мочи У здоровых детей моча прозрачная и может слегка пениться. Прозрачность мочи зависит от рН, концентрации солей, слизи, наличия в ней лейкоцитов, эритроцитов, эпителия, жировых капель, бактерий, а также ее температуры. Мутность мочи, появляющаяся после ее стояния, в большинстве случаев обусловлена наличием солей. Помутнение свежей мочи может быть обусловлено повышенным содержанием солей (уратов, оксалатов, фосфатов и др.), бактериурией, наличием большого количества форменных элементов крови, цилиндров, слизи, жира. Повышенное и длительно сохраняющееся пенообразование, как правило, наблюдается при появлении белка в моче. В большинстве случаев причину нарушения прозрачности мочи можно установить при микроскопии осадка мочи, или при физико-химических методах исследования. Если помутнение мочи исчезает при нагревании до 60°С, то оно связано с присутствием в ней уратов и мочевой кислоты. Помутнение мочи, обусловленное присутствием фосфатов, исчезает при добавлении 10% уксусной кислоты. Исчезновение мутности после добавления к моче разведенной соляной кислоты говорит о наличии в моче оксалатов. Если моча становится прозрачной после добавления к ней спирта или эфира, то это свидетельствует о присутствии жира. Применение центрифугирования и фильтрования приводит к просветлению мочи, мутность которой была обусловлена большим количеством форменных элементов и слизи. Если все выше указанные исследования не привели к исчезновению помутнения, то оно обусловлено бактериурией. Относительная плотность мочи Относительная плотность мочи пропорциональна концентрации разведенных в ней осмотически активных веществ и зависит от их размера и молекулярной массы. В норме относительная плотность мочи в течение суток может колебаться в широких пределах от 1001 до 1030, зависит от возраста, характера пищи, количества принятой жидкости, интенсивности потоотделения, выраженности экстраренальных потерь. Изменения относительной плотности мочи требуют исключения почечной или соматической патологии. Существует связь между относительной плотностью мочи и интенсивности ее окрашивания. Чем выше плотность мочи, тем моча более интенсивно окрашена, и наоборот. Исключение составляет сахарный диабет, при котором выделяется большое количество светлой мочи высокой плотности (табл. 1). Проба Зимницкого Проба позволяет судить о способности почек: • концентрировать мочу (по максимальной относительной плотности); • к осмотическому разведению (по минимальной относительной плотности); • ритме водовыделительной функции почек в течение суток (по выведению мочи днем и ночью); • адаптационной способности почек при заболеваниях мочевой системы. У детей проба проводится в условиях стандартного водного режима, исключающего избыточное потребление воды и сухоедение. В дошкольном возрасте часто применяют пробу в модификации С.Д. Рейзельмана (порции мочи собирают при естественном мочеиспускании, а не через 3 ч, как о классическом варианте). У здоровых детей обычно имеются значительные колебания как количества, так и относительной плотности мочи в исследуемых порциях. В норме разница между максимальной и минимальной относительной порцией мочи составляет не менее 7. Общее количество выделенной за сутки мочи составляет 65–75% от выпитой жидкости при явном преобладании дневного диуреза над ночным. В норме соотношение дневного и ночного диуреза составляет 3:1 или 4:1. Метаболические заболевания почек могут сопровождаться изостенурией – при которой разница относительной плотности составляет менее 7–10. В том случае, когда относительная плотность низкая (в пределах 1010) и монотонная ее называют изогипостенурией. Величина 1010 соответствует относительной плотности сыворотки крови. Иногда отмечается и гипостенурия – состояние, когда во всех порциях относительная плотность мочи равна 1002–1006. Если у ребенка с заболеванием почек в течение дня относительная плотность мочи поднимается выше 1020, то это является признаком сохранной функции почек. Низкая плотность (гипостенурия) в сочетании с малым диурезом свидетельствуете почечной недостаточности. Монотонный характер отдельных порций мочи как по количеству, так и по относительной плотности свидетельствует о снижении адаптационных механизмов почек к непрерывно меняющимся условиям жизни и питания. Высокая относительная плотность (1025–1030) возможна в начальном периоде дисметаболической нефропатии. В тех случаях, когда дневной диурез равен ночному или преобладает ночной диурез, можно говорить о канальцевых нарушениях (табл. 2). Исследование мембранолитических процессов при дисметаболических заболеваниях у детей По мере развития клинической мембранологии важное место при обследовании ребенка с различными нефропатиями приобрели методы исследования нестабильности цитомембран. Выявляемые изменения клеточных мембран имеют ведущее значение в генезе дисметаболической нефропатии (Э.А.Юрьева, 1996). К скринирующим методам выявления нестабильности клеточных мембран относится определение кристаллов солей в моче, их величины, склонности к агрегации. На ранних стадиях патологических состояний кристаллурии может не быть. Однако при нарушении кристаллобразущей функции мочи может выявляться индуцированная кристаллурия, которая определяется in vitro, после добавления к моче определенных химических соединений. Чаще изолированная кристаллурия определяется при «солевых диатезах», т.е. у детей с предрасположенностью к обменным нарушениям (Ю.Е.Вельтищев, 1984). При сочетании кристаллурии с определенной клинической симптоматикой требуется проведение тщательного обследования ребенка с целью диагностики характера патологического процесса в органах мочевой системы. Выявляемая упорная кристаллурия является признаком, указывающим на: 1. Наличие мембранопатологического процесса в почечной ткани; 2. Нарушение фосфорно-кальциевого обмена; 3. Повышенный синтез оксалатов. Мочекислая, оксалатная и фосфатная кристаллурия, обнаруженная в разовом анализе мочи, не считается патологическим явлением. В тоже время появление в моче цистина, тирозина, лейцитина, холестерина всегда является патологическим признаком (табл. 3). Различные кристаллы мочевого осадка имеют свои структурные особенности. Кристаллы мочевой кислоты – кирпично-красного или желтого цвета, различной величины, полиморфной формы, иногда по виду напоминают янтарные бусы, растворимые в щелочах. Аморфные ураты – это соли мочевой кислоты с натрием, аммонием. Мелкие зернышки окрашенные в желтый цвет, растворяются при добавлении щелочи и при нагревании. Фосфорнокислый кальций – кристаллы белого цвета в виде игл или сгруппированные в виде розетки, веера. Растворимы при нагревании в щелочах. Кристаллы цистина – кристаллы в виде шестиугольников правильной формы, часто наслаивающиеся друг на друга, лимонно-желтого цвета, растворимы в соляной кислоте, аммиаке. Трипельфосфаты – чаще всего имеют форму шестигранных призм («гробовых крышек»), но могут иметь форму ромбов или ножниц, легко растворимы в уксусной кислоте. Аморфные фосфаты – кристаллы в виде мелких неокрашенных шариков, нерастворимых при нагревании, но растворимых в соляной кислоте. Оксалаты кальция – кристаллы четырехгранных призм разного размера, двоякопреломляющиеся, а также округлые или в виде конвертов. Оксалаты кальция нерастворимы в щелочах и уксусной кислоте, однако растворимы в соляной кислоте. Кристаллы тирозина – имеют вид тонких иголок, часто группируются и связки или розетки. Кристаллы лейцитина имеют вид масляных шариков с концентрической исчерченностью. Кристаллы холестерина имеют вид прозрачных тонких пластинок коричневого цвета с заостренными краями и углами, легко растворимы в хлороформе. При выявлении кристаллурии ребенку необходимо провести количественное определение экскреции оксалатов, уратов, фосфатов и других мшаболитов с мочой, а также исследовать содержание отдельных из них и крови (в частности, мочевой кислоты). Нормативы отдельных метаболитов в моче и крови в зависимости от ншраста приведены в табл. 4, 5, 6. В настоящее время для выявления патологической кристаллизации и возможного формирования камнеобразования в органах мочевой системы разработана новая диагностическая технология, основанная на методе клиновидной дегидратации мочи (С.Н.шатохина, В.Н.Шабалин, 1995, 1999). данная технология рассматривает биологические жидкости, в том числе и мочу как сложные многокомпонентные системы, способные к самоорганизации, которые могут служить источником информации о целостном состоянии организма. В клинической практике для исследования используют специально разработанные диагностические наборы «Литос-система», разрешенные для применения Минздравом РФ (1997 г.). Самоорганизация мочи происходит при ее переходе из жидкого в твердое состояние. При этом в процессе высыхания (дегидратации) моча представляет собой единую систему, в которой происходят упорядоченные синхронизированные системные перемещения растворенных компонентов и формирование соответствующих структур твердой фазы. При испарении капля мочи переходит в твердую фазу и образует дегидратированную пленку – фацию. Фацию микроскопируют для оценки ее структуры. Последняя оценивается в сравнение с нормой и типами патологической кристаллизации. Патологическая кристаллизация по системе «Литос» может быть использована для выявления доклинической стадии камнеобразования. Заключение Дисметаболические нефропатии часто встречаются в детском возрасте и требуют своевременного выявления и коррекции, так как являются основой формирования тубулоинтерстициального нефрита, пиелонефрита и МКБ. У детей с нервно-артритическим типом конституции проводимые с раннего возраста профилактические мероприятия могут предотвратить развитие дисметаболической нефропатии, а в пожилом возрасте предотвратить или облегчить проявления падагры.

About the authors

N. A Korovina

I. N Zakharova

L. P Gavryushova

E. B Mumladze

T. M Tvorogova

A. V Eremeeva

References

Supplementary files