Vnebol'nichnye pnevmonii: sovremennaya antimikrobnaya terapiya

Abstract

Широкая распространенность инфекционных заболеваний дыхательной системы и в первую очередь пневмоний у населения, наличие различных этиологических факторов и условий возникновения заболеваний предопределяют тот факт, что с данной патологией сталкиваются врачи разных специальностей – терапевты, хирурги, невропатологи. Характерная для современного течения пневмоний скудная или атипичная клиническая симптоматика затрудняет диагностику, усложняет лечение больного. А наличие сопутствующих заболеваний с декомпенсацией на фоне инфекционного поражения легких ухудшает прогноз и увеличивает риск летальности. Становятся особенно актуальными своевременная правильная диагностика инфекционного поражения легких и назначение адекватной антибактериальной терапии.

Full Text

Широкая распространенность инфекционных заболеваний дыхательной системы и в первую очередь пневмоний у населения, наличие различных этиологических факторов и условий возникновения заболеваний предопределяют тот факт, что с данной патологией сталкиваются врачи разных специальностей – терапевты, хирурги, невропатологи. Характерная для современного течения пневмоний скудная или атипичная клиническая симптоматика затрудняет диагностику, усложняет лечение больного. А наличие сопутствующих заболеваний с декомпенсацией на фоне инфекционного поражения легких ухудшает прогноз и увеличивает риск летальности. Становятся особенно актуальными своевременная правильная диагностика инфекционного поражения легких и назначение адекватной антибактериальной терапии. Пневмонии – это группа различных по этиологии и патогенезу острых инфекционных заболеваний, характеризующихся очаговым поражением респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации (см. рисунок). Современная классификация выделяет следующие виды пневмоний: 1) внебольничная – ВП (амбулаторная) – приобретенная вне лечебного учреждения; 2) нозокомиальная (госпитальная, внутрибольничная) – приобретенная в лечебном учреждении; 3) аспирационная; 4) пневмония у лиц с тяжелыми дефектами иммунитета – пневмонии, возникающие при врожденном иммунодефиците, ВИЧ-инфекции, ятрогенной иммуносупрессии. Подобное деление основано на различии условий возникновения заболевания и подходов к выбору антимикробной терапии. Наиболее распространенными среди перечисленных пневмоний являются ВП (амбулаторные). В структуре острых инфекционных заболеваний городского населения они прочно удерживают лидирующие позиции. Этиологические факторы ВП Ни один из микробиологических методов ввиду существенных ограничений не способен идентифицировать всех потенциальных возбудителей бронхолегочной инфекции, поэтому у 30–50% больных этиологию инфекционного процесса установить не удается. Описано более 100 микроорганизмов, способных вызывать ВП, почти все они были хотя бы однократно выделены при биопсии легочной ткани. Однако в рутинной практике для установления этиологического диагноза опираются на микробиологические исследования крови, мокроты или плевральной жидкости и результаты серологических исследований. Данные об этиологии ВП, полученные в разных исследованиях, зависят от следующих факторов: • обследованной популяции пациентов (возраста, наличия и тяжести сопутствующих заболеваний – хронической обструктивной болезни легких – ХОБЛ, иммунодефицитных состояний; места развития пневмонии – дома престарелых, изолированные коллективы); • эндемичных особенностей региона и эпидемиологической обстановки во время проведения исследования; • применяемого набора диагностических методов, их чувствительности и специфичности, используемых критериев оценки полученных результатов. Этиология ВП непосредственно связана с микрофлорой, обычно колонизирующей верхние отделы дыхательных путей Наиболее частыми возбудителеми ВП является Streptococcus pneumoniae, которые, по данным разных авторов, в 30–50% случаев вызывают заболевание у лиц всех возрастных групп. Реже встречаются Haemophilus influenzae (10–20%). До 10% ВП обусловлено ассоциацией двух и более микроорганизмов, чаще всего S. pneumoniae и H. influenzae. При этом неясно, являются ли в каждом случае оба микроорганизма равноценными этиологическими агентами или один из них служит только предрасполагающим фактором инфекции, вызванной другим возбудителем. Более скромную роль играют Staphylococcus aureus, моракселла, грамотрицательные бактерии (Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Enterobacter spp., Pseudomonas spp. и др.), вирусы (респираторно-синтициальный, вирусы гриппа А и В, парагриппа, аденовирусы). Хотя от 8 до 30% случаев ВП вызывают атипичные микроорганизмы – Chlamydophila (Chlamydia) pneumonia, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila, – точно оценить роль этих возбудителей микроорганизмов в этиологической структуре ВП сложно из-за отсутствия адекватных методов диагностики. Роль анаэробов микрофлоры полости рта (Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella spp. и др.) в генезе ВП невелика, но значительно возрастает при так называемых аспирационных пневмониях, возникающих в 6–10% случаев на фоне психической заторможенности, энцефалопатии, травм, цереброваскулярных заболеваний. Постгриппозные пневмонии чаще вызываются гемолитическим стрептококком серогруппы А (Streptococcus pyogenes), S. aureus, H. influenzae или S. pneumoniae. У курильщиков наиболее частые возбудители ВП – нетипируемые штаммы H. influenzae. У больных с иммунодефицитами, в том числе с нейтропенией, помимо пневмококков, стафилококков и грамотрицательных бактерий, нередко встречаются пневмоцисты (Pneumocystis carinii), атипичные микобактерии, грибы, цитомегаловирусы (последние считаются маркерами ВИЧ-инфекции). Следует также отметить, что ряд инфекционных заболеваний – туберкулез легких (Mycobacterium tuberculosis), Ку-лихорадка (Coxiella burnetii), пситтакоз (Chlamydophila psittaci), хламидийная инфекция у детей (Chlamydia trachomatis), эндемичные микозы (гистоплазмоз, бластомикоз, кокцидиоидомикоз), гантавирусный легочный синдром (Hantaviruses), туляремия (Francisella tularensis), другие особо опасные инфекции (сибирская язва – Bacillus antrhacis, чума – Yersinia pestis) – сопровождается поражением нижних дыхательных путей. Патогенез ВП Различают четыре патогенетических механизма инфицирования респираторных отделов легких, ведущих к развитию пневмонии. Основным механизмом является микроаспирация бактерий, составляющих нормальную микрофлору ротоглотки. При этом имеет значение массивность дозы микроорганизмов или их повышенная вирулентность на фоне повреждения защитных механизмов клиренса трахиобронхиального дерева. Такие условия могут возникать при вирусной респираторной инфекции, с которой связано нарушение функции реснитчатого эпителия и снижения фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов. Менее часто наблюдающийся путь возникновения пневмонии – вдыхание микробного аэрозоля, что обычно отмечается при инфицировании облигатными патогенами (Legionella spp. и др.). Еще меньшее значение по частоте встречаемости имеет гематогенное распространение микроорганизмов из внелегочного очага инфекции (эндокардит трикуспидального клапана, септический тромбофлебит вен таза) и непосредственное распространение инфекции из ограниченного очага инфекции (абсцесс печени, заболевания средостения, проникающие ранения грудной полости и др.). Исходя из патогенеза пневмоний их этиологическая структура чаще всего представлена микрофлорой верхих дыхательных путей, состав которой может отличаться у разных пациентов в зависимости от внешней среды, окружающей индивид, возраста, общего состояния здоровья, наличия сопутствующих заболеваний, предшествующей антибактериальной терапии. Учет этих особенностей важен для прогнозирования этиологии ВП, планирования тактики микробиологического обследования пациента и выбора рациональной эмпирической антимикробной терапии. Микробиологическая диагностика Несмотря на развитие методов лабораторной диагностики, в 30–50% случаев этиологический диагноз ВП установить не удается. Отчасти это связано с известными трудностями в своевременном получении полноценного материала из очага воспаления и интерпретации результатов исследования. Крайне затрудняет этиологическую диагностику ВП: • отсутствие мокроты (особенно в ранние сроки заболевания) и трудность ее получения у детей; • невозможность получения бронхиального секрета инвазивными методами из-за тяжести состояния больного, недостаточной квалификации медперсонала либо по другим причинам; • контаминация бронхиального содержимого микрофлорой ротоглотки; • высокий уровень носительства S. pneumoniae, H. influenzae и других условных патогенов (от 5 до 60% в разных возрастных группах и коллективах населения); • применение антибактериальных препаратов на догоспитальном этапе. Нельзя также исключить, что часть случаев ВП неустановленной этиологии вызвана еще неизвестными науке возбудителями или не культивируемыми формами микроорганизмов (в том числе L-формами бактерий, которые нуждаются в специальных факторах роста). Несмотря на то, что диагностическая ценность исследования свободно откашливаемой мокроты (микроскопия окрашенных по Граму мазков, культуральное исследование) у пациентов без искусственной вентиляции легких ограничена, данный вид материала является основным в микробиологических лабораториях. Обязательной является оценка пригодности образца мокроты до проведения культурального исследования. Мокрота считается удовлетворительной по качеству, если при микроскопии окрашенного по Граму мазка с увеличением 100 обнаруживается более 25 нейтрофилов и менее 10 эпителиальных клеток в поле зрения. Значение культурального исследования мокроты также состоит и в выявлении резистентных штаммов вероятных возбудителей нозокомиальной пневмонии (НП). Следует помнить, что даже при выделении из мокроты микроорганизмов могут возникнуть сложности в правильной интерпретации результата исследования. С целью разграничения колонизации от инфекции следует проводить критическую оценку значимости выделенных микроорганизмов, так как образцы мокроты часто контаминированы микрофлорой, колонизирующей ротоглотку и верхние дыхательные пути у пациентов. Однако необходимо стремиться к установлению этиологии ВП, что, во-первых, позволяет выбрать наиболее оптимальный препарат против определенного микроорганизма у конкретного больного и снизить риск развития нежелательных лекарственных реакций и индуцированной антибиотикорезистентности возбудителя в процессе лечения. Во-вторых, получить данные о возникновении инфекций, требующих проведения мер по инфекционному контролю (например, легионеллеза) или профилактических мероприятий у контактных лиц (M. tuberculosis); накопить сведения о резистентных возбудителях, избежать необоснованного избыточного применения антибиотиков в популяции. В-третьих, улучшить показатель стоимости – эффективность за счет использования для терапии антибиотика узкого спектра, что является более дешевым при лечении и менее вредным для больного. Результативность и достоверность микробиологической диагностики ВП во многом зависят от характера исследуемого материала, применяемых методов и их комбинаций, правильной трактовки полученных результатов. Необходимо соблюдать разумный баланс между интенсивностью и инвазивностью проводимых у пациента диагностических процедур и назначением эмпирической антибактериальной терапии без установления точного этиологического диагноза. Пациентам с ВП, лечение которых проводится в амбулаторных условиях, показано бактериологическое исследование мокроты. Серологические исследования могут быть необходимы в период эпидемий (например, легионеллеза, микоплазменной инфекции) или по особым клиническим или эпидемиологическим причинам. У госпитализированных пациентов набор исследований определяется тяжестью заболевания, наличием эпидемиологических факторов риска и эффективностью проводимой эмпирической терапии. Программа микробиологической диагностики включает исследование клинического материала из дыхательных путей, крови и плевральной жидкости (см. таблицу). Серологические исследования имеют ограниченную диагностическую ценность и, как правило, при обследовании пациентов с подозрением на НП не используются. Эти тесты, имеющие эпидемиологическое значение, в части случаев могут оказаться полезными в ретроспективной диагностике, например легионеллезной инфекции. Антимикробная терапия Учитывая расширение спектра потенциальных возбудителей инфекции, существует четкая тенденция к применению в качестве стартовой терапии антибактериальных средств широкого спектра действия. Если ранее терапия была направлена против трех ключевых возбудителей – S. pneumoniae, M. pneumoniae, S. aureus (и анаэробов при аспирационной пневмонии), – то в настоящее время при выборе препарата учитывают возможную роль H. influenzae, M. catarrhalis, грамотрицательных бактерий, хламидий, легионелл, вирусов и грибов в этиологии ВП у взрослых пациентов. У S. pneumoniae – наиболее частого возбудителя ВП во всех возрастных группах больных – важной проблемой является рост числа штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. В некоторых странах частота устойчивости пневмококков к пенициллину может достигать 60%. Препаратами выбора для лечения пневмококковой пневмонии являются b-лактамные антибиотики – бензилпенициллин, аминопенициллины, в том числе защищенные, цефалоспорины II–III поколения. Макролидные антибиотики являются резервными средствами при непереносимости b-лактамов. Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин) характеризуются низкой активностью против пневмококков (риск клинического и бактериологического неуспеха при лечении). Также высокоэффективны более поздние препараты – новые фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин). В то же время продолжает увеличиваться резистентность пневмококков к тетрациклинам (34–43%) и ко-тримоксазолу (14–38%). Более поздние препараты этой группы (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) отличаются высокой антипневмококковой активностью (B.Kronemyer, 2003), а при их использовании в России резистентности не выявлено. H. influenzae – второй по частоте возбудитель ВП, особенно у курильщиков и больных с ХОБЛ. Высокой природной активностью против гемофильной палочки обладают аминопенициллины (амоксициллин при приеме внутрь предпочтительнее ампициллина, так как в 2 раза лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта), цефалоспорины II–IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны. Основным механизмом развития устойчивости H. influenzae является продукция b-лактамаз широкого спектра (до 10% штаммов), которые способны разрушать природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. Препаратами выбора для лечения ВП, вызванных резистентными штаммами H. influenzae, являются защищенные аминопенициллины и цефалоспорины II поколения (цефалоспорины III–IV поколения и карбапенемы не имеют преимуществ). Макролиды обладают клинически значимой активностью. M. catarrhalis занимает 3-е место среди возбудителей ВП, а 80–90% штаммов продуцируют b-лактамазы, разрушающие бензилпенициллин, аминопенициллины и цефалоспорины I поколения. Активность b-лактамаз полностью подавляется ингибиторами, поэтому амоксициллин/клавуланат сохраняет активность, как и цефалоспорины II поколения, фторхинолоны и в определенной мере макролиды. S. aureus не типичный возбудитель ВП, но его значение возрастает у больных пожилого возраста, у лиц, злоупотребляющих алкоголем, и наркоманов, а также после перенесенного гриппа. Около 70–80% штаммов продуцируют b-лактамазы, разрушающие природные и полусинтетические пенициллины, кроме оксациллина и метициллина. Однако они полностью подавляются ингибиторами и не способны разрушать цефалоспорины и карбапенемы. Средствами выбора для лечения стафилококковых ВП являются оксациллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины I–II поколения (цефалоспорины III поколения менее активны in vitro, а оральные препараты цефиксим и цефтибутен лишены антистафилококковой активности). При аллергии на b-лактамы используют макролиды (кларитромицин обладает наилучшим эффектом против S. aureus), линкосамиды; среди фторхинолонов самую высокую антистафилококковую активность имеет моксифлоксацин. Метициллин-резистентные штаммы S. aureus (MRSA) не характерны для ВП, но могут выделяться у больных при муковисцидозе (часто в ассоциации с P. aeruginosa) (В.Е.Ноников и соавт., 1993). Против MRSA активны гликопептиды (ванкомицин), оксазолидиноны (линезолид) и рифампицин (в 80% случаев). При лечении микоплазменной пневмонии используют макролиды и тетрациклины, обладающие наибольшей природной активностью к M. pneumoniae, а прменяемые при этом возбудителе новые фторхинолоны по активности превосходят ранние фторхинолоны. M. pneumoniae обладают природной устойчивостью к b-лактамным антибиотикам, так как лишены клеточной стенки и ее составной части – пептидогликана, который является мишенью действия b-лактамов. C. pneumoniae тоже устойчивы к b-лактамам, аминогликозидам, а препаратами выбора для лечения хламидийных ВП являются макролидные антибиотики и тетрациклины. Legionella spp. – грамотрицательный микроорганизм с преимущественно внутриклеточной локализацией, является возбудителем ВП с тяжелым течением. Препаратом выбора для лечения легионеллезной пневмонии является эритромицин, который часто используют в комбинации с рифампицином. Высокоэффективными препаратами при лечении легионеллезной пневмонии также являются ранние и новые фторхинолоны. Также эффективны другие макролиды (особенно кларитромицин и азитромицин, создающие высокие концентрации в бронхиальном секрете). K. pneumoniae встречается редко, как правило, у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени и др.). Наиболее высокую природную активность в отношении этого возбудителя имеют цефалоспорины III–IV поколения, карбапенемы, фторхинолоны. P. aeruginosa при ВП играет минимальную роль и в редких случаях может вызывать заболевание у больных с бронхоэктазами и иммуносупрессией (например, терапия глюкокортикоидами), у героиновых наркоманов, а также при муковисцидозе (часто в ассоциации с S. aureus, грибами рода Candida). В отношении синегнойной палочки проявляют активность некоторые b-лактамы (пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефепим, имипенем, меропенем), аминогликозиды и фторхинолоны (наиболее активны ципрофлоксацин и моксифлоксацин). Поскольку по клинико-рентгенологическим данным и с помощью общепринятых микробиологических методов, как правило, нельзя достоверно установить этиологию ВП, основу лечения составляет эмпирический выбор препаратов, который должен учитывать факторы риска наличия наиболее вероятных возбудителей. Эффективность применения b-лактамных антибиотиков требует соблюдения ряда условий, основными из которых являются наличие чувствительности возбудителя к данному антибиотику и правильное дозирование препарата. Практическое обоснование первого условия базируется на результатах проведения обширных эпидемиологических и микробиологических исследований, направленных на определение этиологической структуры инфекций и чувствительности флоры к антибиотикам. Выбор дозы определяется в процессе доклинических и II–III фазы клинических исследований новых препаратов. Амоксициллин относится к классу b-лактамных антибиотиков и группе полусинтетических пенициллинов. Исходным продуктом для получения амоксициллина был ампициллин. При наличии сходной активности в отношении чувствительных микроорганизмов амоксициллин отличается от ампициллина очень высокой биодоступностью – способностью всасываться из пищеварительного тракта и создавать высокие концентрации препарата в плазме. В настоящее время амоксициллин широко применяется для лечения инфекций, вызванных грамположительной флорой – стрептококками, в том числе энтерококками (стрептококками группы D), листериями и грамотрицательной флорой – гемофилами (не продуцирующими b-лактамазы), другими возбудителями. Поэтому клиническими показаниями для назначения амоксициллина являются амбулаторные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей, вызванные стрептококками, а в условиях стационара – инфекции, вызванные энтерококками (эндокардит) и листериями (менингит). Добавление к амоксициллину клавулановой кислоты – ингибитора b-лактамаз – привело к существенному расширению спектра активности препарата за счет грамотрицательных возбудителей инфекций верхних дыхательных путей, способных к продукции b-лактамаз (H. influenzae, M. catarrhalis) и анаэробов. b-Лактамное кольцо клавуланата необратимо связывается с бактериальной b-лактамазой, предотвращая, тем самым, ферментативную инактивацию аминопенициллина. Активность амоксициллин/клавуланата в отношении возбудителей, резистентность которых связана с продукцией b-лактамаз, многократно превосходит таковую амоксициллина. Амоксициллин/клавуланат хорошо всасывается после приема внутрь, пик плазменных концентраций достигается приблизительно через 1 ч после приема. Препарат характеризуется хорошим объемом распределения в жидкостях и тканях организма, проникает в бронхиальный секрет. Амоксициллин/клавуланат демонстрирует высокий процент эрадикации возбудителя и хорошую переносимость. Длительность терапии определяется рядом факторов: тяжестью состояния, предполагаемым возбудителем, наличием осложнений и сопутствующей патологии. При неосложненной ВП длительность лечения обычно составляет 7–10 дней. При атипичной (микоплазменной и хламидийной) ВП антимикробную терапию продолжают 14 дней, при ВП стафилококковой этиологии срок лечения увеличивается до 2–3 нед, при установленной легионеллезной пневмонии составляет не менее 3 нед. Длительность антимикробной терапии осложненной пневмонии (деструкция, абсцедирование, эмпиема) определяют индивидуально. Для принятия решения о завершении антибактериальной терапии пневмонии используют следующие критерии: • нормализация температуры не менее 2–3 дней; • отсутствие интоксикации; • стабильность гемодинамики и отсутствие дыхательной недостаточности; • отсутствие гнойной мокроты; • отсутствие отрицательной рентгенологической динамики; • количество лейкоцитов в периферической крови менее 10і109/л, нейтрофилов менее 80%, юных форм менее 6%. Сохранение отдельных клинических, лабораторных и/или рентгенологических признаков заболевания не является показанием к продолжению антимикробной терапии или ее модификации. Как правило, эти признаки разрешаются самостоятельно или под влиянием симптоматической терапии. Но при длительно сохраняющейся клинической или рентгенологической симптоматике пневмонии, превышающей средние сроки антибактериальной терапии, следует провести дифференциальную диагностику для исключения опухолевого процесса, туберкулеза легких, рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии, застойной сердечной недостаточности, лекарственной лихорадки.