Antimikrobnaya profilaktika i lechenie bakterial'nogo prostatita: sokhranyayushchayasya rol' ftorkhinolonov

Abstract

Full Text

Обсуждаются проблемы диагностики и лечения хронического бактериального простатита, характеризующегося рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей и персистированием преимущественно грамотрицательных бактерий в секрете предстательной железы. Препаратами выбора в лечении бактериального простатита в настоящее время признаны фторхинолоны. Опыт клиники урологии МГМСУ и результаты других исследований позволяют считать эффективным методом лечения хронического бактериального простатита пероральное назначение левофлоксацина (Таваник). Препарат является также высокоэффективным средством профилактики бактериального простатита при проведении трансректальной биопсии простаты. Хронический простатит (ХП) – одно из наиболее трудных для диагностики и лечения урологических заболеваний. Заболевание встречается у мужчин молодого и среднего возраста, ведущих активную половую жизнь, и нередко осложняется нарушением копулятивной и генеративной функций. По данным отечественных и зарубежных авторов, ХП страдают от 20 до 35% мужчин в возрасте от 20 до 40 лет. Статистические данные Национального центра здоровья США показали, что ХП занимает 5-е место среди 20 основных диагнозов, с которыми обращаются пациенты к врачам-урологам [1–6]. Увеличение количества научных исследований и публикаций в последние годы свидетельствуют о росте интереса к изучению данного заболевания во многих странах мира. Очевидно не только медицинское, но и социальное значение проблемы повышения эффективности диагностики и лечения ХП [7]. Классификация простатита основана на клинической картине заболевания, наличии или отсутствии в простатическом секрете лейкоцитов и бактерий. В зависимости от продолжительности симптомов простатит считают острым или хроническим (более 3 мес). Согласно классификации Национального института здоровья США (NIH, 1995) [8] различают бактериальный, абактериальный простатит и синдром хронической тазовой боли (СХТБ). Антимикробная терапия показана только при остром и хроническом бактериальном простатите ( ХБП) [9]. Для уточнения диагноза ХП в клинической практике на протяжении многих лет используется известный лабораторный тест Meares–Stamey. Предложенная авторами «4-стаканная» проба заключается в бактериологическом исследовании: а) первых 10 мл мочи, полученной при мочеиспускании; б) мочи из средней порции после первого мочеиспускания; в) секрета предстательной железы, полученного после ее массажа и г) 10 мл мочи после массажа. К сожалению, интерес практикующих врачей к этому тесту значительно снизился, о чем свидетельствуют опросы врачей, проводившиеся в разных странах, в том числе и в США. Для облегчения диагностики ХБП в рутинной практике рекомендован 2-стаканный тест, предполагающий исследование мочи, полученной из средней порции, и 10 мл мочи после массажа предстательной железы. Считается, что этот тест имеет равную специфичность и чувствительность по сравнению с 4-стаканной пробой. Выполнение одного из этих тестов дает возможность правильного и успешного лечения ХБП [10–13]. Среди возбудителей хронического ХБП наибольшую роль играет E. coli, гораздо реже встречаются другие представители семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas spp. [14]. Вместе с тем роль некоторых микроорганизмов остается противоречивой, поскольку не ясно, является ли источником этих патогенов предстательная железа или другие отделы мочеполового тракта. Имеющиеся сегодня микробиологические методики не могут пока дать точного ответа на этот вопрос. Продолжается дискуссия о роли грамположительных микроорганизмов в этиологии ХБП. Исследования, опубликованные в течение последних 10 лет, свидетельствуют о значительном увеличении выявляемости грамположительной флоры с 23–40 до 81,5–85% [15]. В одном из недавних исследований у 470 больных ХБП с помощью 4-стаканной пробы осуществлена идентификация уропатогенов [16]. Грамположительные микроорганизмы были обнаружены в 6% случаев, грамотрицательные – в 7%. В дальнейшем 49 пациентам, не получавшим антимикробного лечения, проведено повторное неоднократное бактериологическое исследование, при этом у 20 из них роста микрофлоры не наблюдали, а у 29 были выделены грамположительные микроорганизмы. При этом стойкой локализации данной флоры не подтвердилось у 27 (94%) пациентов. Результаты этого исследования подтверждают мнение о том, что выявление грамположительной флоры при ХБП оказывается не постоянным и не подтверждается при проведении повторного тестирования в большинстве случаев. Таким образом, значение грамположительных микроорганизмов в развитии ХБП остается не совсем ясным. Это согласуется с данными предшествующих исследований, в ходе которых редко выявляли грамположительные микроорганизмы при биопсии предстательной железы у больных с ХП. Роль Ureaplasma urealyticum и Chlamydia trachomatis в этиологии ХП до сих пор подвергается сомнению и остается дискутабельной, так как только на основании обнаружения специфического иммунного ответа можно считать выделенный микроорганизм непосредственным патогеном. Систематический обзор проведенных исследований показал, что выделение Ureaplasma urealyticum или Chlamydia trachomatis при выполнении 4-стаканной пробы не позволяет рассматривать их как этиологические агенты при ХБП и СХТБ [17]. Диагноз ХБП при применении стандартных методов исследования подтверждается лишь у 5–10% пациентов с подозрением на эту патологию. Среди 2680 больных простатитом, наблюдавшихся в течение 10 лет в урологической клинике МГМСУ, острый бактериальный простатит имел место у 5,9% пациентов, ХБП – в 6,8% и хронический абактериальный простатит – в 87,3% случаев [18, 19]. Поскольку антимикробная терапия при бактериальном простатите нередко проводится эмпирически, выбранные препараты должны оказывать широкий спектр действия как на грамотрицательные, так и на грамположительные микроорганизмы, а также на атипичные возбудители. Трудности в терапии бактериального простатита связаны с биологическим статусом микроорганизма, с одной стороны, и с барьером, препятствующим проникновению в предстательную железу многих антибиотиков, – с другой. Только некоторые препараты в достаточной мере способны проникать в секрет предстательной железы. Согласно теории ионного обмена (захвата) это свойство зависит от степени ионизации плазмы. Молекулы фторхинолонов представляют собой биполярные ионы. Особенностью антибактериального действия фторхинолонов является наличие двух мишеней действия в бактериальной клетке, которыми являются ферменты (топоизомеразы II типа), ответственные за изменения пространственной конфигурации бактериальной ДНК. В рекомендациях Европейской ассоциации урологов 2006 г. по лечению инфекции мочевой и половой системы у мужчин фторхинолоны благодаря своим благоприятным фармакокинетическим свойствам и хорошей пенетрации в простатический секрет, а также широкому спектру антимикробного действия предложены как препараты выбора в лечении бактериального простатита [20–23]. Определение концентрации некоторых фторхинолонов в секрете предстательной железы показало, что их проникновение в простатическую жидкость было различным в зависимости от субстанции. Концентрация левофлоксацина в предстательной железе в 4 раза превышает его концентрацию в плазме крови [24]. Исследования фармакокинетики ципрофлоксацина и левофлоксацина продемонстрировали преимущество левофлоксацина (более высокую концентрацию в простатическом секрете), что позволяет препарату стать хорошей альтернативой в лечении ХБП (табл. 1) [25–28]. Результаты проведенного в США двойного слепого клинического исследования эффективности перорального приема левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки или ципрофлоксацина 500 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней у 377 больных ХП показали, что клиническая эффективность левофлоксацина/ципрофлоксацина составила 75/73%, а бактериологическая эффективность 75/77%. Таким образом, продемонстрирована эквивалентность обоих режимов дозирования препаратов. Вместе с тем преимущества левофлоксацина заключаются в его однократном суточном дозировании и более широкой активности в отношении грамположительной микрофлоры (табл. 2) [29]. В недавнем исследовании 105 больных с клинической картиной ХП в Клинике урологии РГМУ ХБП был диагностирован у 40 пациентов. При бактериологическом исследовании 62,8% выделенных штаммов составили грамположительные микроорганизмы, среди которых доминировали Enterococcus faecalis и Staphylococcus haemolyticus. Среди 16 (37,2%) штаммов грамотрицательных бактерий наиболее часто выделяемой флорой была Escherichia coli. К левофлоксацину оказались чувствительными 88,9%, а к ципрофлоксацину – 74% штаммов коагулазонегативных стафилококков. Анализ чувствительности грамотрицательных микроорганизмов показал, что к левофлоксацину оказались чувствительными 93,8%, а к ципрофлоксацину – 62,5% штаммов. Наличие у больных как грамположительной, так и грамотрицательной флоры, а также в ряде случаев внутриклеточной инфекции дало авторам основание применить в лечении пациентов фторхинолон широкого спектра действия – левофлоксацин. Лечение левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки в течение 2 нед привело к эрадикации возбудителей у 80–85% пациентов в разных группах [30]. Эффективность и безопасность левофлоксацина в лечении больных с ХБП вновь подтверждены последним исследованием, проведенным в восьми странах Европы. В проспективное открытое многоцентровое исследование были включены 117 пациентов с симптомами ХП. Грамотрицательная микрофлора была выделена у 57 пациентов – Escherichia coli в 37 случаях, и грамположительная микрофлора у 60 пациентов – в основном Enterococcus faecalis (n=18) и Staphylococcus epidermidis (n=14). Больным проведен курс лечения левофлоксацином в однократной суточной дозе 500 мг в течение 28 дней. Клиническая эффективность составила 92% (95% доверительный интервал – ДИ 84,8–96,5%), 77,4% (95% ДИ 68,2–84,9%), 66,0% (95% ДИ 56,2–75,0%) и 61,9% (95% ДИ 51,9–71,2%) на 5–12-й день лечения, через 1, 3 и 6 мес после лечения. Микробиологическую эрадикацию возбудителя наблюдали в 83,7% случаев (95% ДИ 74,8–90,4%) через 1 мес и в 91,2% случаев (95% ДИ 80,7–97,1%) спустя 6 мес после лечения. Только 4 (3,4%) пациента прекратили прием препарата из-за развития нежелательных явлений (табл. 3) [31]. Авторы наблюдали отличную эффективность лечения в ранние сроки, в дальнейшем, спустя полгода, она существенно снизилась. Полученные данные подтверждают факт, что инфекция предстательной железы индуцирует пока еще неопределенный ответ и, несмотря на эрадикацию возбудителя, симптомы заболевания появляются вновь. В связи с этим необходимо продолжать изучение патогенеза ХБП. Сравнение эффективности нового фторхинолона прулифлоксацина и левофлоксацина в лечении 97 больных с ХП не выявило существенных различий в клинической и бактериологической эффективности этих препаратов в ходе рандомизированного двойного слепого исследования. Лечение проводили в течение 4 нед, суточная доза препаратов составляла 600 и 500 мг соответственно. Микробиологическая эрадикация составила 72,73% в группе больных, получавших прулифлоксацин, и 71,11% в группе больных, получавших левофлоксацин [32]. В другом исследовании проведено сравнение эффективности левофлоксацина, доксазозина и их комбинации в лечении больных с ХП (категория IIIA). Лечение в течение 6 нед проведено 81 больному (средний возраст 40,1 года): левофлоксацин (n=26), доксазозин (n=26) или комбинация этих препаратов (n=29). Суммарный балл по шкале симптомов NIH/CPSI до лечения составил 22,6, 22,4, и 24,1 соответственно. Через 6 нед суммарный балл был 11,2 (коэффициент ответа 50,3%), 17,7 (коэффициент ответа 21,1%), и 13,1 (коэффициент ответа 45,6%) соответственно. В группе пациентов, принимавших левофлоксацин, через 6 нед лечения уровень ответа был достоверно выше, чем в группе пациентов, принимавших доксазозин (p<0,001). Авторы исследования пришли к выводу о том, что у больных с ХП/СХТБ 6-недельный курс лечения левофлоксацином более эффективен, чем терапия доксазозином или комбинированное лечение [33]. Профилактика бактериального простатита неразрывно связана с возрастающим количеством биопсий предстательной железы при скрининге рака у мужчин. Наиболее тяжелыми инфекционными осложнениями трансректальной биопсии предстательной железы являются острый бактериальный простатит [0,1–7%] и уросепсис (0,6%), вызванные нередко устойчивыми микроорганизмами, продуцирующими b-лактамазы расширенного спектра действия [34–38]. Сообщается также об опасности развития после этой процедуры эндокардита, обусловленного Enterococcus faecalis [39]. Фторхинолоны широко используются для антимикробной профилактики при трансректальной биопсии простаты благодаря их широкому спектру действия, фармакокинетики, биоэквивалентности и удобному пероральному применению. Многие авторы отмечают, что «новые» фторхинолоны, в том числе левофлоксацин, остаются высокоэффективными препаратами для антибактериальной профилактики осложнений при проведении биопсии простаты. Назначение левофлоксацина в однократной дозе 500 мг позволило снизить уровень развития инфекции мочеполовой системы (ИМП) до 0,25% у 400 больных, перенесших трансректальную биопсию простаты [40, 41]. В урологической клинике МГМСУ у 82 больных, перенесших трансректальную биопсию простаты, была изучена эффективность левофлоксацина в целях профилактики ИПМ в различных режимах дозирования: 500 мг однократно, 250 мг 1 раз в сутки в течение 48 ч и 250 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней. Через 5 сут после манипуляции бактериурия не была выявлена ни у одного из пациентов этих групп, что дает нам основание широко применять данные схемы профилактики ИМП в повседневной практике [42, 43]. Проведенное недавно в Японии проспективное рандомизированное исследование эффективности левофлоксацина и другого фторхинолона – тозуфлоксацина – для антимикробной профилактики ИМП после трансректальной биопсии простаты показало, что назначение 200 мг левофлоксацина за 2 ч до процедуры и дальнейшее его применение по 200 мг 2 раза в сутки еще 48 ч не уступает по эффективности тозуфлоксацину [44]. Клинические результаты применения фторхинолонов многообещающие по крайней мере у пациентов с хроническим простатитом, вызванным E. coli и другими энтеробактериями. Вместе с тем опубликованные к настоящему времени результаты ряда клинических исследований эффективности фторхинолонов в лечении бактериального простатита сопоставить трудно, так как не всегда использовались одинаковые критерии диагностики и была разная продолжительность лечения и наблюдения. Рецидив является основной проблемой, возникающей при лечении ХБП, в связи с чем период наблюдения должен быть достаточно длительным, несмотря на клиническое выздоровление пациента в результате терапии. Для определения места и значимости этих препаратов в клинической практике необходимы дальнейшие контролируемые плацебо-исследования, а для повышения сопоставимости результатов необходимо использовать унифицированные международные протоколы.