Opyt primeneniya Pronorana dlya korrektsii kognitivnykh narusheniy u bol'nykh s serdechno-sosudistymi zabolevaniyami

Full Text

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются актуальной проблемой геронтологической кардиологии. Точных данных о заболеваемости и распространенности ССЗ в большинстве стран нет. По данным Фрамингемского исследования, заболеваемость ССЗ увеличивается с возрастом, все чаще наблюдается у людей пожилого и старческого возраста. Так, например, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) ежегодно развивается у 1% лиц старше 60 лет и примерно у 10% лиц старше 75 лет [1]. Очевидно, что отчетливая тенденция к «постарению» населения планеты в последние десятилетия вызовет еще большую распространенность ССЗ. Одной из наиболее частых жалоб больных с ССЗ, с которой встречаются врачи в повседневной практике, является нарушение памяти [2, 3]. Доказано, что артериальная гипертония (АГ) увеличивает риск развития сосудистых когнитивных расстройств на 40%, что особенно заметно в старшей возрастной группе [4]. ХСН у пожилых достоверно ассоциирована с нарушением когнитивных функций, увеличивая их риск в 1,96 раза [5]. Более того, снижение когнитивных функций оказывает достоверное влияние на показатели смертности у больных с ХСН старше 65 лет и рассматривается как независимый фактор риска смерти при данном заболевании [6]. Под когнитивными (познавательными) функциями понимают наиболее сложные функции головного мозга, с помощью которых осуществляется процесс рационального познания мира и обеспечивается целенаправленное взаимодействие с ним. Возрастные расстройства поведения складываются из нарушения внимания, неспособности к сосредоточению, снижения мотивации и расстройств памяти, что приводит в конечном счете к снижению активности и уверенности в себе [7]. В зависимости от тяжести когнитивные нарушения разделяются на легкие, умеренные и тяжелые. Легкие когнитивные нарушения выявляются только с помощью наиболее чувствительных нейропсихологических тестов и не оказывают влияния на повседневную активность, однако, как правило, субъективно осознаются и вызывают беспокойство [8]. При умеренной выраженности когнитивных расстройств (УКР) нарушения не только выявляются с помощью специальных методик, но и заметны в повседневном общении с больным [2]. При этом могут возникать затруднения в наиболее сложных видах профессиональной или социальной деятельности, хотя в целом пациенты сохраняют независимость и самостоятельность. Наконец, если вследствие когнитивных расстройств возникает частичная или полная зависимость от посторонней помощи, речь идет о тяжелых когнитивных нарушениях или деменции [7, 9]. Как в России, так и в других странах мира, существует несколько серьезных причин, связанных с несвоевременной диагностикой когнитивных расстройств, в первую очередь – из-за недостаточной информированности населения. Именно поэтому пациенты и их родственники могут долго не обращаться к врачу, вплоть до этапа развития крайне тяжелых нарушений, когда полностью утрачиваются навыки самообслуживания. При этом возможности помощи пациентам очень ограничены. Другая причина поздней диагностики когнитивных нарушений – недостаточное знание врачами разных специальностей методов диагностики данного заболевания. И, наконец, третьей причиной является ошибочное мнение врачей и пациентов о неэффективности терапии нарушений памяти. В связи с этим проблема когнитивных расстройств у больных с ССЗ, в большинстве случаев развивающихся в пожилом возрасте, является одной из наиболее актуальных и значимых. В настоящее время достигнуты успехи в понимании патохимических и молекулярных основ развития когнитивных расстройств. Доказано, что возрастные изменения в головном мозге сопровождаются избирательной гибелью нейронов, в первую очередь в лобной коре мозга, которая регулирует когнитивные процессы. При этом наибольшие изменения происходят в дофаминергических образованиях лобной коры. Показано, в частности, что когнитивный дефицит в значительной степени связан со снижением дофаминергической активности в префронтальной коре, сенсорных ассоциативных корковых центрах и некоторых других отделах мозга. Установлены взаимосвязь уровня бодрствования и активности и концентрации норадреналина в головном мозге, а также участие норадренергических нейронов в процессах консолидации памяти [10]. Высказано предположение, что модулирующее действие норадреналина имеет прямое отношение к переработке стимулов в состоянии возбуждения и более эффективному кодированию стимулов, подлежащих запоминанию [11]. Показано, что биодоступность D2-рецепторов полосатых тел к дофамину уменьшается с возрастом и достоверно коррелирует с результатами выполнения пожилыми лицами тестов на внимание и память [11]. Таким образом, полученные результаты убедительно свидетельствуют о том, что закономерно возникающая в пожилом возрасте легкая дофаминергическая недостаточность играет важную роль в патогенезе возрастных нарушений памяти и внимания. На сегодняшний день наиболее назначаемыми в России препаратами для лечения когнитивной дисфункции остаются так называемые сосудистые и «метаболические» средства, применение которых не имеет надежной доказательной базы [12]. В связи с этим наиболее перспективными в отношении положительного когнитивного эффекта являются агонисты дофамина, к которым относится Проноран (пирибедил), обладающий дополнительным агонизмом к a2-адренорецепторам [13]. Проноран восполняет недостаток дофамина в лимбической системе и лобной коре и улучшает норадренергическую передачу. К настоящему времени проведено свыше 10 клинических исследований влияния Пронорана на когнитивные функции в пожилом возрасте, включавших более 7000 больных. Показано, что при УКР и возрастной когнитивной дисфункции назначение Пронорана сопровождается улучшением кратковременной и долговременной памяти, внимания, скорости реакции, речевой активности, улучшением осмысления задачи и разработки стратегий, а также повышением уровня бодрствования [14, 15]. Эффективность Пронорана у больных с умеренными и легкими когнитивными нарушениями была убедительно продемонстрирована в клиническом исследовании ПРОМЕТЕЙ: отчетливое улучшение когнитивных функций отмечено у 82% больных по результатам краткой шкалы исследования психического статуса – ММSЕ (Mini-Mental State Examination) и теста рисования часов [16]. Целью исследования явилось изучение частоты встречаемости когнитивных расстройств у амбулаторных больных с ССЗ в возрасте от 50 до 70 лет и оценка эффективности и переносимости Пронорана у пациентов с синдромом УКР. Материалы и методы Проведен скрининг 60 пациентов в возрасте от 50 до 70 лет (38 мужчин, 22 женщины, средний возраст 64,8±3,7 года), страдающих ССЗ и наблюдавшихся амбулаторно в кардиологическом диспансере №2 УЗ ЮАО г.Москвы. Из них 48 (80%) больных страдали АГ, 42 (69,7%) – ишемической болезнью сердца (ИБС). У 39 (64,7%) больных отмечена сочетание АГ с ИБС, 28 (46,5%) больных перенесли в анамнезе острый инфаркт миокарда, 14 (23,2%) – острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). У 31 (51,4%) больного течение ССЗ осложнилось развитием ХСН I–III функционального класса (ФК). Длительность ХСН составляла от 6 мес до 8 лет, в среднем – 3,9±0,6 года. При этом 28 (46,5%) больных получали разные сосудистые и ноотропные препараты, 32 (53,1%) в течение последних 2 мес сосудистые и ноотропные препараты ни принимали. Для оценки наличия и степени выраженности когнитивных нарушений были использованы довольно простые методики, хорошо зарекомендовавшие себя в скрининговой диагностике когнитивных нарушений и легко воспроизводимые в повседневной врачебной практике: краткая шкала исследования психического статуса и тест рисования часов. Диагностическими критериями синдрома УКР являются: предъявление жалоб на снижение памяти, внимания, умственной работоспособности, на повышенную утомляемость, забывчивость, результаты ММSЕ от 25 до 27 баллов при любом результате теста рисования часов или результат ММSЕ более 27 баллов при тесте рисования часов менее 9 баллов. Однако чувствительность данных тестов при УКР далеко не всегда достаточна. Поэтому для уточнения диагноза часто в клинической практике проводятся динамическое наблюдение за больными и повторные клинико-психологические исследования. Доказано, что нарастание степени выраженности когнитивных нарушений со временем является одним из наиболее надежных диагностических признаков патологического характера когнитивных расстройств. На основании результатов проведенных тестов были отобраны 38 больных с ССЗ и УКР. Все больные были разделены на 2 группы. Характеристика больных представлена в таблице. Больные группы 1 (n=15, 9 мужчин, 6 женщин, средний возраст 65,6±2,9 года) получали Проноран в дозе 50 мг однократно в сутки, из них 8 больных в виде монотерапии, 7 – в сочетании с ранее назначенными сосудистыми и ноотропными препаратами. Больные 2-й группы (n=23, 13 мужчин, 10 женщин, средний возраст 64,1±2,6 года) находились на традиционной терапии по поводу основного заболевания, 13из них получали ноотропные препараты, 8 больных по поводу нарушения когнитивной функции не лечились. Длительность наблюдения составила 12 нед. Оценку эффективности проводимой терапии осуществляли через 4 и 12 нед от начала лечения: оценивали клинически, изменилось ли состояние пациентов на фоне принимаемого лечения, проводили повторное нейропсихологическое тестирование (ММSЕ, тест рисования часов). Оценку безопасности и переносимости Пронорана проводили на протяжении всего исследования на основании изучения частоты возникновения нежелательных явлений на фоне приема препарата. Критерии оценки переносимости: отличная – отсутствие побочных эффектов; хорошая – побочные эффекты незначительной выраженности, не требующие отмены или изменения дозы препарата; удовлетворительная – наличие побочных реакций легкой или умеренной выраженности, требующих уменьшения дозы препарата; неудовлетворительная – наличие побочных реакций, требующих отмены препарата, или серьезных нежелательных явлений, связанных с приемом препарата. Полученные результаты исследований подвергали статистической обработке. В связи с тем что выборка из генеральной совокупности в группах пациентов составила 15 и 23, использовали непараметрические статистические методы – критерий Вилкоксона для оценки достоверности внутригрупповых изменений. Уровень ошибки первого рода для оценки достоверности принимали p<0,05. Результаты и обсуждение Анализ исходных нейропсихологических показателей больных с ССЗ показал, что у 48 (80,3%) из 60 скринированных больных были выявлены УКР, проявляющиеся жалобами на рассеянность, забывчивость, невнимательность, быструю утомляемость, головные боли, нарушения сна, головокружения, эмоциональную лабильность. Субъективные жалобы на снижение памяти при нормальном выполнении нейропсихологических тестов предъявляли 10 (16,7%) больных. Отсутствие каких-либо расстройств в когнитивной сфере выявлено у 2 (3,3%) больных (рис. 1). До начала лечения Пронораном у 11 (73,3%) больных 1-й группы, по данным MMSE, количество баллов составило в среднем 25,8±0,6 (колебания от 25 до 27 баллов) при любом тесте рисования часов (средний балл – 9,2±0,4); у 4 (26,7%) больных – 28±0,8 балла при тесте рисования часов менее 9 баллов (колебания от 6 до 8 баллов, в среднем – 8,5±0,4). Однако, несмотря на имеющиеся различия в исходных нейропсихологических показателях, все больные 1-й группы соответствовали критериям синдрома УКР. Частота, характер и выраженность жалоб на нарушение когнитивных расстройств у больных 2-й группы были сопоставимы с таковыми у больных 1-й группы. Более того, достоверных отличий при сравнении исходных нейропсихологических показателей больных 1 и 2-й групп выявлено не было. Результаты ММSЕ и теста рисования часов во 2-й группе больных составили 26,8±0,4 и 8,6±0,3 баллов соответственно. К 4-й неделе непрерывного лечения Пронораном достоверных изменений психологического статуса у больных с ССЗ не отмечено. Средний балл по шкале ММSЕ составил 27,4±0,8 (p>0,05), тест рисования часов – 8,8±0,3 (p>0,05). У больных контрольной группы достоверных изменений нейропсихологических показателей также не выявлено. Однако к 4 нед наблюдения у 8 (53,3%) больных 1-й группы и 2 (8,7%) больных 2-й группы отмечено уменьшение жалоб на утомляемость, головную боль, головокружение, плохое настроение. Через 12 нед лечения эффективность Пронорана составила 73,2%. Отмечено дальнейшее уменьшение субъективных симптомов: головной боли у 10 (66,7%) больных, головокружения – у 6 (39,9%), шума в голове у 7 (46,6%), нарушения сна – у 8 (53,3%), утомляемости – у 12 (79,9%), улучшения настроения – у 13 (86,6%), улучшения памяти – у 11 (73,2%) больных. Полученные данные подтверждались улучшением нейропсихологических показателей: средний балл по шкале ММSЕ составил 29,4±0,6 (p<0,05), тест рисования часов – 9,2±0,4 (p<0,05). Кроме того, у всех больных 1-й группы отмечено улучшение мнестических и психомоторных функций в независимости от приема больными ноотропных препаратов (рис. 2). Полученные нами данные подтверждаются результатами крупного исследования Lambrozo [17], в котором была доказана высокая эффективность Пронорана при лечении когнитивных нарушений у больных пожилого и старческого возраста: отмечено улучшение памяти у 67% больных. Следует отметить, что у 3 (19,9%) больных 1-й группы динамика нейропсихологических показателей под влиянием 12-недельного лечения Пронораном была менее выраженной. Индивидуальный анализ показал, что эти больные были старше 65 лет, имели более длительный анамнез и более тяжелое течение ССЗ, 2 больных перенесли в анамнезе ОНМК. Возможно, эти больные нуждаются в более высокой суточной дозе Пронорана. К 12-й неделе наблюдения за больными контрольной группы достоверных изменений нейропсихологических показателей не отмечено: средний балл по шкале ММSЕ составил 27,1±0,6 (p>0,05), тест рисования часов – 9,0±0,4 (p>0,05). Таким образом, результаты нашего исследования показали, что максимальное действие Пронорана в коррекции когнитивных нарушений у больных с ССЗ отмечается к 12-й неделе непрерывной терапии. Важным аспектом фармакотерапии любого заболевания является переносимость лекарственных препаратов. Переносимость Пронорана у 10 (66,7%) больных была отличной, у 4 (26,6%) – хорошей, у 1 (6,7%) – неудовлетворительной. В качестве нежелательных явлений следует отметить возникновение сонливости у 4 больных на 2–4-й день лечения. У 3 больных сонливость была незначительной и умеренно выраженной и проходила к 10–14-му дню приема препарата; в 1 случае препарат был отменен на 7-й день лечения из-за чрезмерной сонливости. Другим требованием современной фармакотерапии является удобство применения препарата. Необходимо отметить, что больным с ССЗ и когнитивными расстройствами трудно принимать лекарства со сложным режимом титрования, они обычно не фиксируют побочных эффектов или симптомов передозировки препаратов. Это требует назначения лекарственных препаратов с простым режимом приема (лучше однократным), низкой вероятностью лекарственных осложнений, а также в удобных лекарственных формах (таблетки, которые больной может свободно проглотить) [18]. Таким препаратом является Проноран, который отвечает современным требованиям рациональной фармакотерапии пожилых больных. Таким образом, нарушение когнитивных функций является одним из наиболее частых неврологических симптомов у больных пожилого возраста с ССЗ. Для выявления когнитивных расстройств необходимо применение нейропсихологических методов исследования. В повседневной клинической практике врача это могут быть простые скрининговые шкалы, применение и интерпретация которых не требуют специальной подготовки или опыта. Агонист дофамина Проноран в дозе 50 мг однократно в сутки достоверно улучшает когнитивные функции у 73% больных с ССЗ, уменьшает аффективные расстройства, улучшает общее самочувствие больных. Максимальное действие Пронорана в коррекции когнитивных нарушений у больных с ССЗ отмечается к 12-й неделе непрерывной терапии. Проноран хорошо переносится, побочные эффекты в виде сонливости преходящие и, как правило, не требуют отмены препарата.

About the authors

Zh. M Sizova

N. I Lapidus

I. Kh Baychorov

References

Supplementary files