Sovremennaya kontseptsiya primeneniya a1-adrenoblokatorov u bol'nykh, stradayushchikh dobrokachestvennoy giperplaziey predstatel'noy zhelezy

Full Text

Симптомы нижних мочевых путей (СНМП), обусловленные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), весьма распространены у мужчин старше 40 лет. По данным популяционных эпидемиологических исследований, уже в возрасте 40–49 лет около 25% мужчин имеют СНМП. Проведенные в нашей стране исследования указывают на постепенное увеличение частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40–49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. Установлено также, что до 30% мужчин 80 лет переносят оперативное лечение по поводу ДГПЖ. На современном этапе развития урологии социальная и клиническая значимость ДГПЖ в первую очередь определяется влиянием заболевания на качество жизни больного и – риском развития серьезных осложнений. Очевидно, что чаще всего пациент обращается за помощью тогда, когда расстройства мочеиспускания, обусловленные ГПЖ, начинают мешать обычному образу жизни и снижать ее качество. В то же время крупномасштабные популяционные исследования убедительно доказали прогрессирующий характер ГПЖ [1–3], что у больных с высоким риском прогрессирования ДГПЖ обусловливает обоснованность назначения профилактического лечения. Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов [4] определяют следующие задачи лечения больных гиперплазией предстательной железы: 1) улучшение качества жизни пациента за счет уменьшения степени выраженности расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ; 2) предотвращение прогрессирования ДГПЖ; 3) продление/спасение жизни больного. Данная задача преследуется у относительно небольшой группы пациентов с осложненными формами заболевания, когда показан тот или иной вид оперативного лечения. Медикаментозная терапия является наиболее широко используемым методом лечения у больных, страдающих ДГПЖ, что во многом обусловлено способностью современных препаратов успешно решать как первую, так и вторую задачу. По статистическим данным, наиболее часто назначаемыми больным с ДГПЖ/СНМП препаратами являются a1-адреноблокаторы (антагонисты a1-адренорецепторов): в зависимости от страны их доля составляет от 60 до 80% от всех используемых при данном заболевании медикаментозных средств. Такая популярность a1-адреноблокаторов вполне обоснована и связана с их способностью быстро и эффективно уменьшать степень выраженности СНМП при минимальных риске и степени выраженности побочных эффектов и осложнений. А ведь именно симптомы, причиняющие беспокойство, как отмечалось выше, являются основной причиной снижения качества жизни больных ДГПЖ и обращения за помощью к урологу. Механизм действия a1-адреноблокаторов хорошо изучен и заключается в подавлении активности a1А-адренорецепторов предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря, что приводит к расслаблению их гладкой мускулатуры, уменьшению динамического компонента инфравезикальной обструкции и степени выраженности симптомов ДГПЖ. Одновременно установлено, что блокирование a1D-адренорецепторов мочевого пузыря уменьшает степень выраженности ирритативных симптомов (симптомов накопления), таких как учащенное дневное и ночное мочеиспускание, ургентные позывы и неудержание мочи [11]. Из используемых в клинической практике антагонистов a1-адренорецепторов (альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) тамсулозин с пролонгированным действием в дозировке 0,4 мг/сут (1 капсула; например, препарат Таниз) имеет самое лучшее соотношение эффективность/переносимость [6] и назначается чаще других препаратов данной группы [7]. Данный факт, очевидно, обусловлен сочетанием благотворного воздействия препарата на СНМП с минимальным негативным влиянием на сердечно-сосудистую систему. Очевидная уроселективность такого рода предположительно связана, во-первых, с большей тропностью тамсулозина по отношению к субтипам a1-адренорецепторов, находящимся/функционирующим в нижних мочевых путях (т.е. к a1А-адренорецепторам), чем к a1-адренорецепторам в кровеносных сосудах (т.е. к a1B-адренорецепторам, в особенности у пожилых), во-вторых, с избирательным распределением препарата в ткани предстательной железы по сравнению с плазмой крови и, в-третьих, с его пролонгированным высвобождением в желудочно-кишечном тракте [8]. a1-Адреноблокаторы могут назначаться как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированного лечения. Монотерапия антагонистами a1-адренорецепторов показана при наличии расстройств мочеиспускания, низком риске прогрессирования ДГПЖ и отсутствии показаний к оперативному лечению [9]. Эффект от лечения наступает достаточно быстро, обычно в течение 2 нед, и проявляется в уменьшении степени выраженности СНМП как по субъективной оценке пациентом (с использованием общепринятой анкеты IPSS – International Prostate Symptom Score), так и по данным объективных методов исследования, в частности урофлоуметрии (по увеличению Qmax – максимальной скорости мочеиспускания). Имеются результаты многих клинических контролируемых плацебо-исследований, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины, свидетельствующие о том, что после 3 мес монотерапии a1-адреноблокаторами имеет место снижение суммарного балла IPSS в среднем на 30–50% и увеличение Qmax в среднем на 15–30% [10]. Учитывая, что обычно медикаментозная терапия ДГПЖ носит пожизненный характер, немаловажно сохранение высокой эффективности препаратов при длительном использовании, что было продемонстрировано в ходе рандомизированных контролируемых плацебо-исследований продолжительностью 4,5 года и при открытых исследованиях продолжительностью до 6 лет [11–13]. Эффективность a1-адреноблокаторов не зависит от размера предстательной железы [14]. Переносимость терапии обычно хорошая даже при многолетней терапии. За последние 5–7 лет получены и опубликованы результаты ряда ключевых исследований по изучению возможностей комбинированной терапии a1-адреноблокаторами в сочетании с ингибиторами 5a-редуктазы (финастеридом, дутастеридом). Одним из наиболее часто цитируемых является исследование MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms – медикаментозная терапия простатических симптомов, n=3047), в ходе которого было доказано, что комбинация антагониста a1-адренорецептора (доксазозина) с ингибитором 5a-редуктазы (финастеридом) статистически значимо более эффективна, чем использование препарата каждой группы в отдельности. Следует подчеркнуть, что результаты в группе комбинированного лечения были лучше результатов в группе монотерапии не только в отношении уменьшения степени выраженности СНМП, но и в уменьшении риска клинического прогрессирования ДГПЖ (включая риск острой задержки мочеиспускания и оперативного лечения). В целом, при сравнении с плацебо комбинация a1-адреноблокатор + ингибитор 5a-редуктазы снижала риск прогрессирования заболевания на 67% [11]. Дополнительный анализ эффективности комбинированной терапии в зависимости от исходных размеров предстательной железы показал, что чем больше ее объем, тем выше эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией a1-адреноблокаторами [15]. Другое крупное исследование, COMBAT (COMBination of Avodart and Tamsulosin; n=4844) убедительно продемонстрировало, что у больных с умеренными и выраженными СНМП и объемом предстательной железы не менее 30 см3 комбинированная терапия уже с 3 мес превосходит ингибитор 5a-редуктазы, а с 9 мес – a1А-адреноблокатор по способности уменьшать степень выраженности расстройств мочеиспускания [16]. Через 2 года с момента начала терапии среднее снижение суммарного балла IPSS в группе комбинированного лечения составило 6,2 балла, в то время как в группах a1-адреноблокатора и ингибитора 5a-редуктазы средний балл IPSS снизился на 4,3 и 4,9 единицы соответственно (p<0,001). Большая эффективность у комбинированной терапии наблюдалась и в повышении объективных урофлоуметрических показателей, в частности Qmax [16]. Однако очевидно, что в группе комбинированной терапии частота нежелательных явлений в целом выше, чем в каждой из групп монотерапии. Таким образом, основываясь на результатах приведенных выше исследований, можно утверждать, что назначение комбинированной терапии антагонистом a1-адренорецепторов в сочетании с ингибитором 5a-редуктазы целесообразна у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания (больным с объемом предстательной железы более 30 см3, при уровне простатического специфического антигена >1,4 нг/мл и при IPSS>7, т.е. при умеренных и выраженных СНМП) [4, 17]. Комбинированная терапия у данной категории больных позволяет отодвигать или нередко предотвращать развитие ряда серьезных осложнений ДГПЖ, требующих, как правило, оперативных методов лечения [4]. В настоящее время получены результаты первых исследований по изучению эффективности и безопасности терапии a1-адреноблокаторами в комбинации с М-холино-блокаторами (М-ХБ) у больных ГПЖ в сочетании с симптомами гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП), так называемыми ирритативными симптомами или симптомами накопления. В опубликованном в 2006 г. рандомизированном контролированном плацебо-исследовании TIMES (Tolterodine and tamsulosin In Men with lower urinary tract symptoms including overactive bladder: evaluation of Efficacy and Safety; n=879) продемонстрирована целесообразность комбинирования a1-адреноблокатора с М-ХБ у мужчин с СНМП, учащенными (>8 раз в сутки) и императивными (>3 эпизодов) мочеиспусканиями [18]. По способности уменьшать степень выраженности беспокоящих симптомов у данной категории больных только комбинированная терапия имела статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо (p<0,001): в группе комбинированного лечения улучшение отмечали 80% больных. Долгое время использование М-ХБ у больных ГПЖ считалось противопоказанным из-за потенциального риска развития задержки мочевыведения вследствие снижения сократительной способности детрузора. Ряд современных исследований, включая TIMES, показал, что у больных ГПЖ, исходно не имеющих большого количества остаточной мочи (>200 мл), риск развития острой задержки мочеиспускания в ходе терапии М-ХБ не превышает такового в группе плацебо [18, 19]. Таким образом, данные приведенных исследований позволяют заключить, что у больных с ДГПЖ/СНМП в сочетании с симптомами ГАМП комбинированная терапия a1-адреноблокатором + М-ХБ не только является наиболее эффективной в подавлении симптомов наполнения (ирритативных симптомов) нижних мочевых путей, но и имеет хороший профиль безопасности. Перспективным направлением медикаментозной терапии больных с ГПЖ в сочетании с эректильной дисфункцией (ЭД) представляется комбинированная терапия a1-адреноблокаторами с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Как для ДГПЖ, так и для ЭД характерно повышение заболеваемости с возрастом. Более того, самое крупное популяционное исследование показало, что степень ЭД напрямую коррелирует со степенью выраженности расстройств мочеиспускания [20]. В 2008 г. были опубликованы результаты первого пилотного исследования Каплана и соавт. (n=62) по изучению эффективности комбинированной терапии a1-адреноблокаторами с ингибиторами ФДЭ-5 у больных с ДГПЖ/СНМП в сочетании с ЭД [21]. Больные были рандомизированы в 3 группы: комбинированного лечения (a1-адреноблокатор + ингибитор ФДЭ-5), монотерапии a1-адреноблокатором и монотерапии ингибитором ФДЭ-5. Через 12 нед лечения во всех 3 группах отмечено снижение суммарного балла IPSS, однако наиболее выраженным оно было в группе комбинированного лечения. В этой же группе больных зарегистрировано наибольшее увеличение суммарного балла эректильной функции Международого индекса эректильной функции. Хотя представленное исследование является пилотным и не обладает достаточной силой доказательности, полученные данные свидетельствуют в пользу возможного синергического действия a1-адреноблокаторов и ингибиторов ФДЭ-5 у больных с ДГПЖ в сочетании с ЭД. Целесообразность подобного подхода к лечению больных с ДГПЖ в настоящее время продолжает изучаться. Заключение При подборе оптимальной медикаментозной терапии больным ГПЖ требуется индивидуальный подход, который заключается в определении степени выраженности и характера расстройств мочеиспускания, учете факторов риска прогрессирования ДГПЖ и диагностике таких сопутствующих состояний, как ГАМП. a1-Адреноблокаторы являются препаратами первой линии при СНМП, обусловленных гиперплазией предстательной железы. Благодаря низкой тропности к a1В-адренорецепторам сосудов и высокой аффинности к a1А-адренорецепторам предстательной железы наилучшим соотношением эффективность/переносимость обладают уроселективные препараты тамсулозина (Таниз). У пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ целесообразно совместное назначение ингибитора 5a-редуктазы и a-адреноблокатора. При сочетании ДГПЖ и ГАМП прием a1-адреноблокатора целесообразно сочетать с М-ХБ. В соответствии с результатами пилотных исследований представляется оправданным совместное назначение a1-адреноблокаторов и ингибиторов ФЭД-5 при сопутствующих гиперплазии предстательной железы и ЭД.

About the authors

K. L Lokshin

References

Supplementary files