Kishechnaya gemorragiya pri NPVP-indutsirovannom porazhenii pishchevaritel'noy trubki

Full Text

Обсуждение проблемы токсического воздействия нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) давно вышло за пределы дискуссии в кругу ревматологов и в настоящее время приобрело междисциплинарный масштаб. При этом наиболее острая постановка вопроса характерна для публикаций и выступлений специалистов, непосредственно занимающихся лечением пациентов с жизнеугрожающими осложнениями терапии НПВП: желудочно-кишечными кровотечениями и перфорациями, острой печеночной, острой коронарной недостаточностью. Хирургам, гепатологам и кардиологам хорошо известно, что данные осложнения являются скорее печальным правилом, чем исключением. Учитывая крайнюю востребованность нестероидных препаратов в современной амбулаторной и госпитальной практике и колоссальный объем их рецептурного и безрецептурного отпуска, проблема осложнений терапии НПВП для популяции в целом становится весьма острой. Наиболее частым осложнением терапии НПВП является эрозивно-язвенное поражение пищеварительной трубки с развитием кровотечения или перфорации. Исходя из патогенетической концепции НПВП-индуцированного поражения пищеварительной трубки, объясняющей развитие эрозий и язв блокированием неселективными (традиционными) НПВП циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1) и, соответственно, синтеза простагландинов E1, E2, I1, I2, развитие эрозивно-язвенного процесса возможно в любом отделе пищеварительной трубки. Тем не менее наиболее частым предметом обсуждения традиционно является НПВП-индуцированное повреждение слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Возможно это связано с тем, что до относительно недавнего времени НПВП-индуцированные язвы гастроэнтерологи не выделяли в отдельную нозологическую форму, причисляя их к «рeptic ulcer», и считали их одним из проявлений широко распространенной в популяции язвенной болезни. При этом осложненные кровотечением НПВП-индуцированные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, являясь частью одной из самых актуальных проблем неотложной абдоминальной хирургии – гастродуоденальных язвенных кровотечений, попадали уже в поле зрения хирургов. Безусловно, по своей клинической значимости кровотечения именно из гастродуоденальной зоны обладают приоритетом среди всех желудочно-кишечных геморрагий. Однако любому хирургу известны не столь уж редкие ситуации, когда у пациента с клинической картиной кровотечения из пищеварительного тракта ни при эзофагогастродуоденоскопии, ни при колоноскопии источник геморрагии верифицировать не удается. При этом у части пациентов кровотечение останавливается на фоне консервативных гемостатических мероприятий и источник остается невыясненным, у части же пациентов диагностируются множественные острые эрозии и язвы тонкой кишки, осложненные кровотечением. Диагностируются, как правило, только на секционном столе. И только при ретроспективном анализе анамнеза устанавливается этиология данного эрозивно-язвенного процесса – повреждение, индуцированное приемом НПВП. Подобные «находки» на аутопсии свидетельствуют о сохраняющейся недооценке клинической значимости данной проблемы среди коллег и (или) о недостаточном внимании к данной проблеме отечественных исследователей. Тем не менее, по данным I.Bjarnason, частота эрозивно-язвенных поражений при приеме НПВП в дистальных отделах кишечника может даже превышать таковую в гастродуоденальной зоне [1]. В исследованиях M.Langman показано, что основная причина интестинальных перфораций или кровотечений связана именно с приемом нестероидных препаратов [2]. A.Morris при изучении историй болезни у 46 пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП, отметил, что в 41% случаев имела место железодефицитная анемия с характерной картиной гиперемии и изъязвлений при энтероскопии [3]. В результате ретроспективного исследования распространенности хирургических осложнений со стороны тонкой кишки, вызванных приемом НПВП, W.Kessler установил, что язвы в подвздошной кишке имели место 2 раза чаще, чем в тощей, причем в 50% случаев было выявлено распространенное поражение всей тонкой кишки. Автор установил, что осложнения, связанные с нестероидными язвами, в 50% случаев проявлялись кровотечением, в 33% – перфорацией и в 17% – кишечной обструкцией [4]. Сопоставление клинической значимости кровотечения из НПВП-индуцированных эрозивно-язвенных повреждений верхнего и нижнего отдела пищеварительной трубки проведено A.Lanas и соавт. (2009г.) в ходе анализа госпитализации пациентов с данной патологией в 10 госпиталях провинции Арагона (Испания) [5]. Авторы установили, что за 10-летний период НПВП-индуцированное поражение пищеварительной трубки, осложненное кровотечением, диагностировано в 34544 случаях у 30498 пациентов. Имелась отчетливая тенденция к увеличению возраста пациентов с НПВП-индуцированным повреждением. Наиболее часто по данному поводу госпитализировались пациенты старше 80 лет. Однократный эпизод желудочно-кишечного кровотечения имел место у 90,7% пациентов, 2 раза за 10 лет кровотечение имело место у 7,4% пациентов и 3 раза – у 0,7% пациентов. При этом у 51,1% пациентов источник кровотечения локализовался в гастродуоденальной зоне и тонкой кишке, у 16,7% – в толстой кишке, у 32,2% пациентов локализация источника кровотечения не установлена. В толстой кишке источниками кровотечения у 5% пациентов являлись дивертикулы ободочной кишки (16,7%) и у 8,8% – эрозии аноректальной зоны. Примечателен тот факт, что из 32,2% случаев невыясненной локализации источника кровотечения в 29,3% случаев патология гастродуоденальной зоны и ободочной кишки была исключена, т.е. источник геморрагии располагался ниже связки Трейтца и выше баугиниевой заслонки. Таким образом, по данным A.Lanas и соавт. (2009 г.), почти у каждого третьего пациента с кровоточащими НПВП-индуцированными эрозиями и язвами последние располагаются именно в тонкой кишке. Те же авторы, проанализировав динамику госпитализации пациентов с НПВП-индуцированным поражением пищеварительной трубки, пришли к выводу о том, что имеется тенденция к относительному снижению доли гастродуоденальной зоны с соответствующим увеличением доли нижних отделов пищеварительной трубки в качестве источника кровотечения из НПВП-индуцированных эрозий и язв. Так, если в 1996 г. соотношение гастродуоденальная зона/нижний отдел пищеварительной трубки составляло 4,3/1, то в 2005 г. – уже 1,4/1. Авторы указывают, что данное обстоятельство может быть связано с большей долей повторных кровотечений из нижних отделов пищеварительной трубки (10,4%) по сравнению с верхними отделами (5,4%). Со временем возраст в группе пациентов с кровотечением из гастродуоденальной зоны не изменился, в то время как в группе пациентов с кровотечением из нижнего отдела пищеварительной трубки медиана возраста увеличилась. При анализе летальных исходов A.Lanas и соавт. (2009 г.) отметили корреляцию между локализацией источника кровотечения и летальностью. Так, при локализации осложненных кровотечением НПВП-индуцированных эрозий и язв в гастродуоденальной зоне летальность составила 5,5%, при локализации в нижнем отделе пищеварительной трубки – 8,8%, в случае невыясненной локализации источника кровотечения летальность составила 10,4%. Установлено, что госпитализация пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированного повреждения нижнего отдела пищеварительной трубки была достоверно более продолжительной, чем у пациентов с НПВП-индуцированными эрозиями и язвами гастродуоденальной зоны, и сопровождалась значительно большим числом диагностических процедур и лечебных мероприятий по поводу фоновой патологии. На момент госпитализации НПВП принимали 20,8% пациентов с кровотечением из гастродуоденальной зоны и 11,1% пациентов с кровотечением из нижних отделов пищеварительной трубки; изолированно ингибиторы протонной помпы (ИПП) принимали 11,3% пациентов с кровотечением из гастродуоденальной зоны и 16,6% – с кровотечением из нижних отделов пищеварительной трубки; сочетанная терапия НПВП и ИПП проводилась 2,1% пациентов с кровотечением из гастродуоденальной зоны и 3% – с кровотечением из нижних отделов пищеварительной трубки (табл. 1). Указанные данные еще раз подтверждают известное положение о малой эффективности ИПП в плане профилактики НПВП-индуцированного повреждения нижних отделов пищеварительной трубки. Таким образом, исследование A.Lanas и соавт. (2009 г.) показало, что имеется тенденция к увеличению доли пациентов с кровотечением из нижних отделов пищеварительного тракта среди всех больных с НПВП-индуцированным повреждением, лечение пациентов с кровотечением из нижних отделов пищеварительного тракта сопровождается принципиально большим числом неблагоприятных исходов, что в свою очередь связано с преобладанием среди больных с НПВП-индуцированным повреждением нижних отделов пищеварительного тракта пациентов старческого возраста с выраженной фоновой патологией. Тем не менее причины неблагоприятных исходов лечения пациентов с кровотечением из НПВП-индуцированного повреждения нижних отделов пищеварительного тракта обусловлены не только, а может быть и не столько, собственно, возрастом и фоновой патологией. Гораздо более важными факторами, различающим ведение больных и исходы лечения при кровотечении из гастродуоденальной зоны и нижних отделов пищеварительной трубки, являются возможность своевременной клинической и инструментальной диагностики и гемостаза при гастродуоденальных кровотечениях и явно запоздалый диагноз с малоэффективными лечебными мероприятиями при кровотечениях из нижележащих отделов пищеварительной трубки. При гастродуоденальных кровотечениях возможны своевременная топическая диагностика источника геморрагии, оценка ее темпов, а также применение методов эндоскопического гемостаза (инфильтрационный гемостаз, электро-, термо, лазеро-, аргоноплазменная коагуляция). Одновременное применение фармакологических методов гемостаза, прежде всего подавление желудочной секреции ИПП, позволяет добиться окончательной остановки кровотечения более чем у 80% больных с НПВП-индуцированным поражением. В противоположность этому своевременная инструментальная диагностика источника и темпов кровотечения из НПВП-индуцированных поражений тонкой кишки (капсульная эндоскопия) в повседневной клинической практике неосуществима, проведение эндоскопического гемостаза в данной ситуации, соответственно, невозможно. Применение ИПП при тонкокишечных эрозиях и язвах не обоснованно с позиций патогенеза НПВП-индуцированных поражений тонкой кишки и клинически неэффективно, поскольку соляная кислота – производящий фактор НПВП-индуцированного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки – в тонкой кишке отсутствует. Принято выделять три основных патогенетических механизма токсического воздействия НПВП на кишечный эпителий: 1) местное контактное воздействие препарата на слизистую оболочку после его перорального приема; 2) системные побочные эффекты после абсорбции препарата из просвета кишки (ингибирование ЦОГ-1); 3) повторное местное проявление токсических свойств препарата на эпителиоциты после прохождения его метаболитов через энтерогепатический путь рециркуляции. Тем не менее вклад каждого из этих механизмов в развитие повреждения кишечной стенки до конца не выяснен. По мнению M.Allison, основными механизмами развития энтеропатии являются повышение тонкокишечной проницаемости, снижение уровня простагландинов в слизистой оболочке кишечника, сосудистые повреждения [6]. Кровотечение из лекарственных язв тонкой кишки усугубляет анемию у пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП. Количество теряемой крови при НПВП-индуцированных тонкокишечных язвах составляет 1–10 мл/сут, как и при колоректальных опухолях. Всасывание витамина В12 в тонкой кишке при НПВП-индуцированной энтеропатии также может быть нарушено, что еще больше усугубляет степень анемии [3, 7]. Исследования показали, что у пациентов, принимающих НПВП длительное время, развиваются воспалительные изменения в тонкой кишке на фоне анемии и гипоальбуминемии, которые могут сохраняться в течение 16 мес после отмены препарата [8]. Интенсивность интестинального кровотечения и темпы кровопотери часто не соответствуют морфологическому субстрату и эндоскопической картине повреждения слизистой оболочки у пациентов, принимающих НПВП. Приблизительно у половины пациентов имеет место скрытое кровотечение из эрозий тощей или подвздошной кишки [9, 10]. Принято считать, что основным клиническим проявлением НПВП-индуцированной энтеропатии является умеренно выраженная хроническая геморрагия. При проведении энтероскопии у получающих нестероидные препараты больных с ревматоидным артритом с железодефицитной анемией более чем в половине случаев в тонкой кишке обнаружены повреждения, вызывающие кровотечение. При этом данные гастроскопии и колоноскопии исключали источник геморрагии [3]. Учитывая частоту и выраженность серьезных побочных эффектов НПВП со стороны слизистой оболочки тонкой кишки, были предприняты многочисленные попытки для уменьшения или предотвращения подобных осложнений, прежде всего с использование препаратов, обладающих защитными в отношении кишечного эпителия свойствами. Однако в большинстве случаев результаты экспериментальных исследований имели негативный характер. Так, например, сукральфат не проявлял своих протективных свойств в отношении тонкокишечного эпителия, не влиял на уменьшение его проницаемости при терапии напроксеном [11]. L.Aabekken и соавт. опубликовали результаты исследования, в котором анализировалось, каким образом Н2-блокаторы – циметидин и фамотидин – способны противостоять энтеротоксическим свойствам напроксена. Оказалось, что ни один из этих препаратов не оказывает протективного воздействия на увеличенную кишечную проницаемость, вызванную напроксеном [6, 12]. Аналогичные данные получены при сочетанном использовании НПВП и ИПП. I.Bjarnason и соавт. исследовали влияние простагландина на кишечную проницаемость, нарушенную приемом напроксена. При использовании простина Е2, естественного аналога простагландина, не выявлено уменьшения кишечной проницаемости. Одновременный прием в больших дозировках мизопростола – синтетического аналога простагландина Е2 – вместе с индометацином в некоторой мере позволял добиться редукции повышенной проницаемости кишечного эпителия [13, 14]. G.Davies и соавт. [15] в своих исследованиях пришли к выводу, что при одновременном назначении мизопростола в дозе 800 мг и напроксена в дозе 150 мг возможно добиться лишь незначительной редукции тонкокишечной проницаемости. R.Jenkins на небольшом клиническом материале (n=6) также пришел к выводу о неэффективности мизопростола в отношении напроксен-индуцированной повышенной кишечной проницаемости [16]. Однако при этом не учитывались продолжительность приема напроксена и доза мизопростола. Результаты описанных исследований могут иллюстрировать, с одной стороны, тот факт, что стабилизирующее действие мизопростола на кишечный эпителий и влияние простагландинов на кишечную проницаемость зависят от дозы препарата, а с другой, – что нарушение целостности кишечного эпителия связано именно с редукцией синтеза простагландинов в слизистой оболочке тонкой кишки. Таким образом, по мнению подавляющего большинства авторов, занимающихся изучением данной проблемы, средств медикаментозного воздействия на НПВП-индуцированное повреждение тонкой кишки с доказанной эффективностью в настоящее время нет. Открытие двух изоформ ЦОГ побудило многих исследователей искать возможность для избирательного подавления активности ЦОГ-2 при минимальном влиянии на ЦОГ-1. Однако, поскольку НПВП-индуцированное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки может быть связано не только с ингибированием простагландинов, вначале не было определенной ясности, насколько селективное подавление активности ЦОГ-2 способно уменьшить явления НПВП-энтеропатии. Обнадеживающими явились результаты экспериментальных и клинических исследований, в которых продемонстрировано, что селективные ЦОГ-2-ингибиторы не проявляют таких гастротоксических свойств, как традиционные НПВП. В 1999 г. группа исследователей во главе с I.Bjarnason опубликовала обзор экспериментальных исследований, в котором сравнивались влияние селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ на интенсивность и темпы кишечной проницаемости, а также суммарная площадь повреждений тонкокишечного эпителия при применении индометацина, диклофенака, мелоксикама и целекоксиба в эквивалентных дозах [1] (см. рисунок). При сопоставлении результатов клинических испытаний целекоксиба с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП, оказалось, что использование целекоксиба (Целебрекс) позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения желудочно-кишечного тракта. По данным J.Goldstein, при сравнительной оценке влияния на слизистую оболочку тонкой кишки неселективных НПВП (напроксен), принимаемых совместно с омепразолом и монотерапией целекоксибом, было показано 9-кратное уменьшение подобных повреждений [17]. Одним из возможных объяснений принципиально меньшего числа кишечных кровотечений на фоне терапии целекоксибом по сравнению с традиционными НПВП является отсутствие у целекоксиба дезагрегационного эффекта по отношению к тромбоцитам. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании P.Leese и соавт. (2000г.), посвященном сравнению влияния на агрегационную функцию тромбоцитов целекоксиба в дозировке 1200 мг/сут и напроксена в дозировке 1000 мг/сут, показано, что в отличие от целекоксиба и плацебо напроксен достоверно уменьшал агрегацию тромбоцитов и уровень тромбоксана В2, увеличивая при этом время кровотечения. В этой связи очевидно, что прием традиционных НПВП, с одной стороны, создает предпосылки для возникновения диапедезных кровотечений из слизистой оболочки тонкой кишки на фоне увеличения ее проницаемости, а с другой, – приводит к снижению эффективности системы гемостаза и спонтанной остановке эрозивно-язвенного кровотечения [18]. Одним из последних исследований, подтвердившим факт наименьшего токсического потенциала целекоксиба в отношении пищеварительной трубки и, в частности, тонкой кишки, является метаанализ, проведенный в 2008 г. группой исследователей во главе с R.Moore. Авторы установили, что относительный риск развития эрозивно-язвенного поражения при терапии целекоксибом в 1,7 раза меньше, чем при терапии ибупрофеном, в 3,6 раза меньше, чем при терапии напроксеном, в 3 раза меньше, чем при терапии диклофенаком, в 1,8 раза меньше, чем при терапии рофекоксибом и в 3,8 раза меньше по сравнению со всей совокупностью традиционных НПВП (табл. 2) [2]. В заключение считаем необходимым еще раз подчеркнуть, что кровотечение из НПВП-индуцированных эрозий и язв тонкой кишки вследствие своей распространенности в популяции и неблагоприятного прогноза представляет собой клинически значимый патологический процесс. Отсутствие в современной клинической рутинной практике оценки состояния тонкой кишки не позволяет надеяться на реальную возможность контроля за возникновением и течением данного патологического процесса. Очевидно, что единственно возможным клиническим подходом к данной проблеме в настоящее время являются мероприятия по целенаправленной и патогенетически обоснованной профилактике НПВП-индуцированной энтеропатии.

About the authors

M. A Evseev

References

Supplementary files