K voprosu o farmakoterapii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – воспалительное заболевание периферических отделов дыхательных путей, сопровождающееся необратимой или малообратимой обструкцией. В настоящее время считают, что около 10% популяции в возрасте старше 40 лет страдают ХОБЛ [1, 2]. ХОБЛ становится одной из актуальных проблем здравоохранения во всем мире, что связано с увеличением распространенности, заболеваемости и смертности больных, высокой стоимостью лечения, особенно на госпитальном этапе [3]. К 2020 г. ХОБЛ будет занимать 3-е лидирующее место в смертности больных [4], хотя большинство диагностированных пациентов с ХОБЛ относятся к нетяжелым категориям – имеют легкую и среднюю стадии заболевания [5, 6]. Следует указать и на такой негативный фактор, как увеличение распространенности ХОБЛ и смертности среди женщин: в 2000 г. в США смертность среди них была такой же, как и среди мужчин [7]. Как правило, прогрессирование ХОБЛ происходит медленно. Патологические изменения ассоциируются с процессами ремоделирования стенок дыхательных путей в ответ на аккумуляцию воспалительного слизистого экссудата в просвете мелких дыхательных путей и инфильтрацию стенок природными и приобретенными иммунными клетками, которые образуют лимфоидные фолликулы [8], причем патологический процесс локализуется не только в дыхательных путях, но также поражает и паренхиму легких. Клинические проявления заболевания колеблются от наличия хронического кашля, выделения мокроты и выслушивания хрипов до более тяжелых симптомов, таких как одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, которые быстро приводят к инвалидизации больных, снижению качества жизни и преждевременной смерти. В руководстве GOLD [1] предлагается ступенчатый подход к фармакотерапии, основанный на спирометрической классификации тяжести ХОБЛ (табл. 1). В изданиях последних пересмотров указанного руководства огромное внимание уделяется проявлениям системных эффектов ХОБЛ и наличию сопутствующих заболеваний. Они должны быть учтены при определении тяжести состояния больных и выбора тактики терапии, так как прогноз заболевания в значительной мере определяется наличием и выраженностью системных компонентов ХОБЛ. При ХОБЛ основное внимание фокусируется на предотвращение прогрессирования заболевания в отличие от лечения астмы, и поэтому фармакотерапия ХОБЛ преимущественно направлена на купирование симптомов, являющихся основным ограничителем физической активности больных и прогрессирования заболевания (табл. 2). Таким образом, цель лечения ХОБЛ и выбор лекарственных средств (ЛС) отличаются от таковых при астме, несмотря на применение в основном одних и тех же групп ЛС – бронходилататоров и противовоспалительных препаратов. Однако если препаратами выбора для лечения астмы являются противовоспалительные ЛС, которые снижают воспаление в дыхательных путях, то для лечения ХОБЛ средствами выбора являются бронходилататоры, уменьшающие проявление симптомов и в меньшей степени – направленные на проявление противовоспалительных эффектов, так как существует мнение, согласно которому воспаление при ХОБЛ носит «абнормальный» характер и обычно плохо поддается действию противовоспалительных ЛС (табл. 3) [1, 9]. К бронходилататорам относятся М-холиноблокаторы короткого и длительного действия, b2-агонисты короткого и длительного действия, теофиллины замедленного высвобождения. Они играют центральную роль в фармакотерапии ХОБЛ (уровень доказательности А) и первостепенную – в повседневной жизни больных. Исключая сальметерол и теофиллины с замедленным высвобождением, они используются как в режиме по потребности для облегчения симптомов заболевания, так и на регулярной основе с целью предотвращения обострений, предотвращения и уменьшения выраженности основных симптомов. Противовоспалительная терапия в основном проводится с помощью ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и рекомендуется больным с исходно низкими значениями объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), составляющими менее 50% ДВ, т.е. больным с тяжелой и очень тяжелой стадиями ХОБЛ или больным, имеющим исходные значения ОФВ1>50%, но с частыми (не менее 3 за последний год) обострениями (уровень доказательности А) [1]. Основными критериями эффективности проводимой противовоспалительной терапии являются сокращение количества обострений и улучшение физического статуса больных с ХОБЛ [2]. Таким образом, основными целями терапии ХОБЛ являются предотвращение (уменьшение) прогрессирования заболевания, уменьшение симптомов, улучшение переносимости физической нагрузки, физического статуса и качества жизни, предотвращение и лечение обострений и осложнений, снижение летальности, минимизация нежелательных эффектов терапии. Бронходилататоры b2-Агонисты короткого и длительного действия При легкой стадии ХОБЛ b2-агонисты короткого действия чаще используются как терапия по необходимости, а при обострениях ХОБЛ они применяются в высоких дозах с помощью небулайзеров, при этом несмотря на уменьшение симптомов изменения в функции легких незначительны [10]. Отсутствуют данные о возможности ухудшения функции легких при длительной терапии b2-агонистами в высокой дозе (по аналогии с больными астмой), однако необходимо проявлять осторожность у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями из-за возможности развития гипокалиемии, суправентрикулярных и желудочковых аритмий [11]. Для длительного базисного лечения больных с ХОБЛ рекомендуют применять не менее одного длительно действующего бронходилататора. b2-Агонисты длительного действия сальметерол и формотерол эффективны у больных со стабильным течением ХОБЛ: они оказывают длительный бронходилатирующий эффект, уменьшают выраженность ночных симптомов и улучшают качество жизни больных. Однако их возможное долгосрочное влияние на скорость снижения ОФВ1 никогда не оценивалось, а если они и изучались, то только как препараты, принимаемые в группах сравнения при клинических исследованиях фиксированных комбинаций. В 16-недельном исследовании сальметерола в сравнении с плацебо у 674 больных с ХОБЛ показано значительное уменьшение одышки, выраженности дневных и ночных симптомов, достоверное увеличение ОФВ1 и толерантности при тесте с 6-минутной ходьбой [12]. В другом сравнительном исследовании формотерола и сальметерола у больных со средней тяжестью и тяжелыми стадиями ХОБЛ оба препарата вызывали увеличение емкости вдоха, а при сравнении этих препаратов с ипратропиумом или теофиллином они оба уменьшали симптомы, улучшали показатели спирометрии, снижали число обострений и улучшали качество жизни больных с ХОБЛ [15]. Показано, что ИГКС в комбинации с b2-агонистами длительного действия изменяют выраженность воспаления в биоптатах слизистой оболочки и мокроте у больных с ХОБЛ [16], что привело к предположению о способности комбинации влиять на скорость снижения функции легких. Таким образом, результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что эффективность бронходилататоров длительного действия превосходит эффект плацебо и в отношении снижения числа обострений ХОБЛ [17]. Снижается относительный риск по меньшей мере на одно обострение в сравнении с плацебо: b2-агонисты длительного действия (отношение шансов – ОШ – 0,87; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,82–0,93), тиотропий (ОШ 0,84; 95% ДИ 0,78-0,90). М-холиноблокаторы короткого и длительного действия М-холиноблокаторы короткого действия в основном применяются в рутинной терапии больных с ХОБЛ в стабильном состоянии и при обострениях с помощью небулайзеров, хотя, по данным метаанализа, ипратропиума бромид не имеет преимущества перед плацебо (ОШ 0,95; ДИ 0,78–1,15) [18]. По данным другого метаанализа, М-холиноблокаторы значительно снижают тяжелые обострения и респираторную смертность у больных с ХОБЛ, в то время как b2-агонисты ассоциируются с увеличением риска респираторной смертности [19]. Увеличение смертности среди больных, принимавших b2-агонисты длительного действия, было в 2,5 раза больше, чем среди больных, получавших плацебо. В другом исследовании сердечно-сосудистая смертность была более чем в 2 раза выше среди больных, рандомизированных на прием ипратропиума бромида, по сравнению с таковой в группе плацебо [20]. В последнее время наиболее эффективным антихолинергическим (АХЭ) препаратом для поддерживающей терапии больных с ХОБЛ в стабильном состоянии является тиотропиума бромид. Препарат имеет относительно большую селективность к М3-М1-холинорецепторам, он медленно диссоциируется от М3-холинорецептора, и это обстоятельство позволяет применять его 1 раз в сутки. При годовом исследовании эффективности и безопасности ингаляции тиотропиума 18 мкг 1 раз в день у больных с ХОБЛ тиотропий обладал преимуществом в увеличении ОФВ1 (DОФВ1 ~12% от исходного уровня; p<0,01), в увеличении ОФВ1 в течение 3 ч после очередной дозы (DОФВ1 ~22% от исходного уровня; p<0,001) на протяжении 12-месячного периода [15]. Это сопровождалось уменьшением одышки (р<0,001), приема бронхолитиков по потребности, числа обострений на 20% (р=0,045), а также на 47% было меньше госпитализаций больных с обострением ХОБЛ, т.е. снижались и частота, и тяжесть обострений. Указанные изменения сопровождались улучшением показателей качества жизни (SGRQ) больных, причем улучшение наблюдалось как в общем количестве баллов, так и раздельно в каждом домене в группе тиотропиума по сравнению с группой плацебо (р<0,05); улучшалось физическое состояние больных в группе тиотропиума. Применение тиотропиума бромида у больных с ХОБЛ оказывало положительное влияние на ОФВ1, увеличивая его на 117 мл/год, причем увеличение показателя наступало с первых дней и удерживалось в интервале между 8–344 дне лечения по сравнению с группой плацебо, в которой ОФВ1 за этот период снизился на 86,5 мл (р<0,001) [21]. При разделении больных с ХОБЛ с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести оказалось, что увеличение ОФВ1 составило 210±40, 270±30 и 180±30 мл соответственно (p<0,001 по сравнению с плацебо для всех групп). На основании результатов клинических исследований тиотропиума у больных с ХОБЛ, длившихся до 1 года, его можно отнести к средству выбора для лечения больных с ХОБЛ, которое оказывает положительное влияние на физический статус и функцию легких больных с ХОБЛ любой степени тяжести. Большой научно-практический интерес представляют результаты глобального исследования UPLIFT study (The Understanding Potential Long-Tеrm Impact on Function) [22] – 4-летнего рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования тиотропиума в параллельных группах у больных с ХОБЛ. Исследование было запланировано для того, чтобы выявить, какие долгосрочные эффекты наблюдаются при длительном лечении тиотропиумом на фоне приема больными с ХОБЛ любых ЛС, принятых в клинической практике терапии ХОБЛ, за исключением любых АХЭ-препаратов. Конечными первичными точками оценки эффективности были уровень ежегодного снижения ОФВ1, качество жизни, определенное с использованием респираторного вопросника госпиталя Святого Георгия (SGRQ), обострения ХОБЛ, продолжающиеся не менее 3 дней и требующие лечения антибиотиками или системными ГКС, обострения, требующие госпитализаций, уровень смертности от любых причин и от патологии со стороны нижних дыхательных путей. Были рандомизированы 5993 больных с ХОБЛ, из них с умеренной тяжестью – 46%, с тяжелой – 44%, с очень тяжелой стадией – 8%. При тесте на обратимость (ипратропиум + сальбутамол) примерно у 65% больных выявлена обратимость обструкции. При анализе принимаемых препаратов до включения в исследование оказалось, что 44% больных получали М-холинолитики (которые затем отменялись), 62% – ИГКС (продолжали прием во время исследования). В результате лечения в группе тиотропиума уменьшались симптомы, ежегодное снижение ОФВ1 составляло 30±1 мл до бронхолитика и 40±1 мл после бронхолитика по сравнению с группой плацебо, где снижение ОФВ1 было 30±1 и 42±1 мл соответственно. В группе тиотропиума уменьшилось число обострений, в том числе и тяжелых, требующих госпитализации, улучшались показатели качества жизни больных, снизилась смертность (до 14,9% в группе тиотропиума, 16,5% – в группе плацебо; ОШ 0,89, ДИ 0,79–1,02). Нежелательные эффекты тиотропиума были такими же, что и у М-холиноблокаторов. Однако, по данным FDA (США), имеются сведения относительно потенциального увеличения риска инсульта, связанного с применением тиотропиума у больных с ХОБЛ [23]. Следует отметить, что тиотропиум оказывал положительное влияние на все изучаемые показатели: функцию легких, выраженность симптомов, показатели качества жизни, частоту и тяжесть обострений и смертность. Тем не менее присоединение тиотропиума бромида в дозе 18 мкг/сут больным с ХОБЛ, которые принимали и другие респираторные ЛС в течение 4-летнего периода, не привело к задержке уровня снижения функции легких, что на самом деле и невозможно. Однако выявлено важное преимущество, связанное с функцией легких на фоне лечения тиотропиумом: замедление ее снижения и поддержание в течение 4 лет, а также положительное влияние на качество жизни больных с ХОБЛ, снижение обострений, в том числе и тяжелых. Таким образом, имеются существенные различия в профиле бронходилататоров при использовании у больных с ХОБЛ в отличие от больных астмой: • к b2-агонистам короткого действия не развивается толерантность, поэтому их можно применять на регулярной основе; • монотерапия b2-агонистами длительного действия уменьшает частоту обострений, к ним развивается слабая толерантность; • М-холиноблокаторы эффективны при любом течении ХОБЛ. Противовоспалительные препараты ИГКС Мнения относительно применения ИГКС у больных с ХОБЛ противоречивы [24, 25]. Несмотря на доказательства наличия воспаления в дыхательных путях при ХОБЛ, ИГКС не оказывают противовоспалительного эффекта, не влияют на нейтрофильное воспаление, не снижают уровень воспалительных медиаторов или протеаз [24]. Поэтому механизмы, лежащие в основе терапевтического эффекта ИГКС, остаются неясными. Высказывается предположение о возможности их непосредственного воздействия на воспалительные клетки или непрямого воздействия путем восстановления эпителия или улучшения в механизмах репарации внеклеточного матрикса [25]. Кроме того, полагают, что роль тучных клеток в воспалении при ХОБЛ более значительна в периферических отделах дыхательных путей, чем в центральных, и поэтому лечение ИГКС, имеющими экстрамелкодисперсные частички аэрозоля и способными проникать более глубоко в периферические отделы, может оказать лучший эффект. В двойном слепом перекрестном 28-недельном исследовании фиксированной комбинации беклометазона дипропионата ГФА (пропеллент-гидрофторалкан) с формотеролом у больных с ХОБЛ показано снижение гиперинфляции, увеличение пиковой скорости выдоха, выраженности симптомов и улучшение качества жизни, однако не выявлено влияния препарата на высвобождение цитокинов – интерлейкина 10, GM-CSF, интерферона-g, MIP-1a [26]. Эти данные могут подтверждать тезис о том, что ИГКС не оказывают влияния на тип воспаления при ХОБЛ [9, 24]. Проявление эффекта ИГКС различается у больных и зависит от разных причин. Имеются сведения, что ИГКС могут оказывать положительное влияние на снижение ОФВ1 в первые 6 мес лечения у больных с ХОБЛ, бросивших курить, по сравнению с продолжающими курить, а также эффект был более выражен у женщин, чем у мужчин [27], однако по истечении 6 мес ИГКС не модифицировали снижение ОФВ1. В метаанализе 7 клинических исследований с включением 5085 больных с ХОБЛ ИГКС снижали все случаи смертности у больных с ХОБЛ стабильного течения [28]. Однако в исследовании TORCH показано, что монотерапия ИГКС увеличивала риск смертности по сравнению с группой плацебо и риск развития пневмонии на 50% среди больных, принимавших исследуемый препарат с содержанием ИГКС (флутиказона пропионат) [29]. В другом наблюдательном исследовании обнаружено 70% увеличение риска госпитализации из-за развития пневмонии среди больных, принимавших ИГКС [30]. В системном обзоре и метаанализе стабильного течения ХОБЛ у лиц, принимавших ИГКС, отмечено увеличение риска пневмонии в среднем на 34% [31]. Однако при анализе опубликованных данных оказывается, что результаты сильно различаются между собой: в одних указывается на увеличение риска [29, 32], а в других – на сниженный риск [33, 34]. По-видимому, важное значение имеет фармакологический профиль самого препарата. В качестве подтверждения можно указать на результаты работы D.Sin и соавт. [35]. В этом метаанализе с включением 7 клинических исследований будесонида, принимаемого с формотеролом или без него, у 7042 больных с ХОБЛ (3801 пациент получал будесонид и 3241 – контрольное лечение) не выявлены достоверные различия между лечебными группами по показателям: пневмония как нежелательное событие – 122 (3%) больных в группе будесонида против 103 (3%) больных в группе контроля – ОШ 1,05, ДИ 0,81–1,37) или как серьезное нежелательное событие – 53 (1%) больных в группе будесонида против 50 (2%) больных в группе формотерола [35]. Таким образом, метаанализ показал, что будесонид, применяемый в течение 1 года, мало ассоциируется с риском пневмонии у больных с ХОБЛ, и поэтому авторы считают его применение у больных с ХОБЛ безопасным. В другом метаанализе в группе больных с ХОБЛ, принимавших ИГКС, выявлено значительное снижение частоты среднетяжелых обострений по сравнению с плацебо, относительный риск снижения оставил 33%, а число больных, которых нужно пролечить для предотвращения одного обострения (NNT) в течение 20,8 мес, – 12 [36]. Авторы считают, что больший лечебный эффект у больных со среднетяжелым течением ХОБЛ является очень важной находкой, так как это может оправдывать применение ИГКС у таких больных. Следует помнить, что повышенный риск нежелательных событий можно ожидать в основном у больных, принимающих ИГКС в дозе, превышающей 1000 мкг беклометазона или его эквивалента [31]. Таким образом, у больных с ХОБЛ ИГКС: • оказывают незначительное влияние на функцию легких; • достоверно снижают обострения; • значительно улучшают статус здоровья; • рекомендуется их применение для лечения больных с тяжелыми стадиями и с повторяющимися обострениями; • увеличивают риск пневмонии (флутиказон, но не будесонид). Фиксированные комбинации ИГКС и b2-агонистов длительного действия Комбинации препаратов более эффективны, чем их применение из разных ингаляторов, из-за лучшего проникновения ИГКС в клетки легких, увеличения приверженности лечению и облегчения выраженности симптомов после ингаляции у части больных из-за эффекта b2-агонистов. У больных со среднетяжелыми стадиями ХОБЛ комбинация ИГКС + b2-агонисты длительного действия демонстрировала достоверно большее улучшение функции легких при обострениях, оказывала больший эффект на статус здоровья и одышку, чем плацебо или монотерапия отдельными компонентами. Следует отметить, что результаты исследования ТОRCH подтверждают и поддерживают применение комбинированной терапии у больных со среднетяжелой стадией ХОБЛ [29, 37, 38]. Показано, что флутиказон + сальметерол значимо снижал риск обострений и улучшал качество жизни и функцию легких, оказывал эффект на смертность, хотя и очень умеренный. И несмотря на то, что риск пневмонии при комбинированной терапии увеличивается, у больных в группе флутиказон + сальметерол смертность была ниже, зарегистрировано меньше обострений и отмечен лучший статус здоровья, чем у больных, принимавших сальметерол. Результаты ТОRCH имеют очень важное значение для клиницистов, и в настоящее время расширено показание к применению комбинации сальметерол + флутиказон для симптоматического лечения больных с ХОБЛ с ОФВ1<60% ДВ (до бронхолитика; вместо менее 50% ДВ) и повторяющимися обострениями, у больных, имеющих выраженные симптомы, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами [39]. В настоящее время проводятся клинические исследования эффективности и безопасности комбинированной терапии препаратов, сочетающие бронходилататоры длительного действия с разным механизмом действия и ИГКС. Опубликованы результаты сравнительного исследования комбинаций тиотропиум + формотерол и флутиказон + сальметрол у больных с ХОБЛ средней тяжести и тяжелой стадии, и показано лучшее влияние сочетания бронходилататоров на функцию легких [40]. В другое исследование были включены 990 больных с ХОБЛ (рандомизированы 660: на терапию комбинацией препаратов – 329 больных, на лечение тиотропиумом – 331 пациент). Показан превосходящий эффект сочетания будесонид + формотерол + тиотропиум по сравнению с тиотропиумом на выраженность утренних симптомов (улучшение наступало быстро – через 5 мин после инагаляции), качество жизни, функцию легких и снижение частоты тяжелых обострений [41]. Таким образом, относительно комбинации b2-агонистов длительного действия и ИГКС у больных с ХОБЛ следует отметить следующее: • ИГКС применяются дополнительно к уже проводимой терапии бронходилататорами; • применение ИГКС рекомендовано для больных с ХОБЛ с симптомами и ОФВ1<50% от должной величины (ХОБЛ стадия III, тяжелая, и стадия IV, очень тяжелая) и повторяющимися обострениями. Однако в настоящее время такая комбинация показана также для симптоматического лечения больных с ХОБЛ с ОФВ1<60% от должной величины до применения бронхолитика и повторяющимися обострениями у пациентов, имеющих выраженные симптомы, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами; • уменьшают выраженность симптомов в баллах, улучшают функцию легких, но не оказывают влияния на долгосрочное ухудшение, снижают потребность в быстродействующих b2-агонистах, снижают число обострений; • оказывают умеренный эффект на смертность; • увеличивают риск развития пневмонии. Заключение В отличие от астмы, основной целью фармакотерапии ХОБЛ является предотвращение дальнейшего усугубления заболевания, что чрезвычайно трудно осуществить на современном этапе. Поэтому основное внимание должно быть направлено на уменьшение выраженности симптомов и предотвращение обострений, что оказывает наиболее негативное влияние на прогноз ХОБЛ. Нет сомнения, что фармакотерапия ХОБЛ должна быть направлена на снижение нейтрофильного воспаления, уменьшение обструкции бронхов и продукцию слизи. Анализируя данные литературы, можно отметить, что в настоящее время с помощью регулярной фармакотерапии ограниченным арсеналом ЛС мы можем оказать влияние на заболеваемость/смертность, качество жизни больных, стоимость лечения, причину заболевания (только в том случае, если больной прекращает курить). Однако этот арсенал ЛС не дает возможности модифицировать ремоделирование мелких дыхательных путей, предотвратить разрывы альвеолярных перегородок и деструктивное влияние коллагена/эластина, а препараты с соответствующими патогенетическими механизмами действия находятся еще на стадии разработки или на ранних стадиях клинического изучения. Поэтому, несмотря на абсолютно противоречивые мнения относительно места ИГКС при ХОБЛ [24, 25], их следует применять в ступенчатой терапии больных с ХОБЛ до тех пор, пока не появятся более эффективные и патогенетически направленные группы ЛС. Таким образом, в соответствии с рекомендацией GOLD [1] (табл. 1), фармакотерапия ХОБЛ, помимо борьбы с курением больных, включает назначение на ранних этапах бронходилататоров (b2-агонистов короткого действия) по необходимости. По мере усугубления тяжести заболевания у больных со средней тяжестью заболевания необходимо применять бронходилататоры длительного действия, один или 2 препарата с разным механизмом действия – тиотропиума бромид и, например, формотерол, который может иметь преимущество из-за быстроты наступления эффекта, а применение препарата в виде экстрамелкодисперсных аэрозолей приведет к возможно большему его отложению в периферических дыхательных путях [26], в месте локализации патологического процесса при ХОБЛ [8]. В последующем при снижении ОФВ1 <60% должной величины, обострениях ≥ 1 в год и наличии выраженных симптомов ХОБЛ, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами, лечение следует дополнять назначением ИГКС, а при необходимости терапию нужно усилить назначением теофиллина с замедленным высвобождением; ингибиторами фосфодиэстеразы 4 типа, ацетилцистеином.

About the authors

A. N Tsoy

References

Supplementary files