Terapiya khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh na rannikh stadiyakh

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности и приводит к значительному социальному и экономическому ущербу. По прогнозам, распространенность и ущерб от ХОБЛ будут увеличиваться, что главным образом связано с продолжающимся воздействием факторов риска, экологическими проблемами и общим старением населения мира. В настоящее время показано, что ни один из лекарственных препаратов, применяемых для лечения ХОБЛ, в долговременной перспективе не позволяет предупреждать снижение функции легких, что является отличительной чертой этого заболевания. Основными препаратами для лечения ХОБЛ являются бронхолитики, применяемые по потребности или на регулярной основе для предупреждения или уменьшения симптомов. Среди них важное место занимают короткодействующие бета2-агонисты (КДБА), обладающие выраженной бронхоспазмолитической активностью [1–4]. Серьезной проблемой применения КДБА является высокая частота ошибок в технике ингаляций, поскольку подавляющее большинство препаратов этой группы выпускается в форме дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ). Некорректно проведенная ингаляция значимо уменьшает доставку препарата в дистальные отделы дыхательных путей, оказывает влияние на скорость наступления, продолжительность и выраженность бронхолитического эффекта. Основной проблемой при использовании ДАИ является сложность синхронизации вдоха и нажатия на баллончик, что приводит к снижению эффективности и безопасности бронхолитической терапии. Для решения этой проблемы были созданы особые формы ингаляционных устройств – ДАИ, активируемые вдохом (ингалятор «Легкое Дыхание»), например Саламол Эко Легкое Дыхание (СЭЛД), действующим веществом которого является КДБА сальбутамол. В настоящее время в России известны результаты лишь единичных исследований, посвященных оценке эффективности применения СЭЛД при бронхиальной астме и ХОБЛ [5]. Целью настоящего исследования стало изучение эффективности, безопасности и удобства применения КДБА в разных формах доставки (обычные ДАИ и ингаляторы «Легкое Дыхание», активируемые вдохом) в режиме по требованию и при проведении бронходилатационной пробы у больных с ХОБЛ. Материалы и методы В сравнительное рандомизированное перекрестное исследование, которое проводилось в двух параллельно набираемых группах, были включены 60 больных с ХОБЛ. Пациенты были распределены методом случайных чисел на 2 группы по 30 человек в каждой. Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании жалоб (кашель, продукция мокроты, одышка), анамнестических данных о воздействии факторов риска, инструментальных данных [измерение ограничения скорости воздушного потока (спирометрия) – отношение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду к жизненной емкости легких (ОФВ1/ЖЕЛ) менее 70%; постбронходилатационное значение ОФВ1>50% от должного] [1]. В исследование включали пациентов старше 18 лет с легкой и среднетяжелой ХОБЛ, установленной не ранее чем за 6 мес до включения в исследование, использующих бронхолитики в форме ДАИ (Беротек Н, Вентолин, сальбутамол, Атровент Н). Критерии исключения из исследования: дыхательная недостаточность III степени, гипоксемия, гиперкапния, наличие хронической сердечной недостаточности II стадии и выше, наличие бронхиальной астмы (БА), атопии, обострения ХОБЛ, требующего госпитализации в стационар, в течение последнего месяца до включения в исследование, наличие тяжелых обострений ХОБЛ в течение последнего года, потребовавших лечения в отделениях/палатах интенсивной терапии, наличие тяжелых, неконтролируемых и/или инкурабельных сопутствующих заболеваний и их осложнений, необходимость регулярного приема комбинированных бронхолитических препаратов (ингаляционных b2-агонистов и М-холинолитиков), прием пролонгированных ингаляционных b2-агонистов, пролонгированных ингаляционных М-холинолитиков, пролонгированных ингаляционных b2-агонистов с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), пероральных b2-агонистов длительного действия, прием парентеральных и пероральных метилксантинов (эуфиллин, теофиллины замедленного высвобождения), постоянный прием системных кортикостероидов на протяжении последнего месяца, постоянный прием ингаляционных препаратов с помощью небулайзера, прием b2-блокаторов, возраст моложе 18 лет, беременность/лактация, наличие лекарственной и/или алкогольной зависимости, непереносимость любого компонента исследуемых лекарственных препаратов. Во время 1-го визита (М0) пациенты подписывали информированное согласие, врачом проводилось клиническое обследование, исследование функции внешнего дыхания с бронхолитической пробой (400 мкг сальбутамола/фенотерола) исходно, через 15 и 30 мин после ингаляции бронхолитика, осуществлялась коррекция лечения в соответствии с критериями включения/исключения. В течение следующих 4 нед назначались, по усмотрению специалиста, М-холинолитик короткого действия (ипратропиума бромид), короткодействующие b2-агонисты в режиме по требованию или на регулярной основе в зависимости от степени тяжести заболевания. Во время визита М1 (через 2 нед после включения больного в исследование) пациентам, входившим в 1-ю группу, назначали терапию фенотеролом (Беротек Н), пациентам 2-й группы – сальбутамолом (СЭЛД) согласно национальным и международным рекомендациям. Помимо перечисленных методов обследования, регистрировались показания электрокардиограммы (ЭКГ), проводились оценка одышки с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) и обучение больного технике ингаляции. Затем, во время визита М2, (через 1 мес после начала терапии) наряду с клинико-инструментальным обследованием проводили замену КДБА в 1-й группе на сальбутамол, а во 2-й – на фенотерол, оценивали правильность техники ингаляции, проводили мониторирование побочных эффектов терапии. Во время визита М3 (через 1 мес после смены препарата) оценивали динамику клинических и инструментальных параметров, технику ингаляции, нежелательные явления, осуществляли анализ предпочтений в выборе КДБА врачом и пациентом. Нежелательные явления от приема препарата регистрировали в специальной карте, где указывали дату возникновения, выраженность, связь с приемом исследуемого препарата. Пациентов досрочно исключали из исследования в случаях ошибочного включения в наблюдение, желания пациента выйти из исследования, несоблюдения рекомендаций врача в отношении исследуемого препарата, проявления серьезных нежелательных явлений, требующих отмены назначенной терапии, серьезного ухудшения состояния пациента, требующего назначения терапии, не предусмотренной дизайном исследования. Всего закончили исследование 26 пациентов в 1-й и 24 пациента во 2-й группах. Техника ингаляции анализировалась врачом по правильности выполнения этапов использования обычного ДАИ и ингалятора «Легкое Дыхание». Необходимо было оценить правильность выполнения всех этапов техники ингаляции в баллах и суммировать результаты (правильно выполненный этап – 1 балл, неправильно выполненный этап – 0 баллов). В рамках исследования проводили анализ субъективной оценки пациентами быстроты наступления бронхолитического эффекта и его продолжительность. Статистическую обработку данных проводили с помощью программ «STATGRAPHICS 5.1». Проверку гипотез о различиях между группами осуществляли с использованием параметрических и непараметрических критериев в зависимости от типа распределения в рядах. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости p <0,05. Результаты и обсуждение Общая клинико-инструментальная характеристика больных представлена в табл. 1. Пациенты 1-й и 2-й групп были репрезентативны по анализируемым параметрам. В 1-й группе окончили исследование 19 мужчин и 7 женщин (средний возраст 51,2±1,1 года), во 2-й – 16 мужчин и 8 женщин (средний возраст 51,0±1,3 года). Причинами выхода из исследования были в 1-й группе нежелание пациента продолжать исследование (n=3), серьезное ухудшение состояния пациента, потребовавшее назначения терапии, не входившей в дизайн исследования (n=1), во 2-й – нежелание пациента продолжать исследование (n=4), несоблюдение рекомендаций лечащего врача (n=2). До включения в исследование большинство больных 1-й и 2-й групп получали КДБА и антихолинергические препараты (18 человек, 36% и 16 человек, 32% соответственно), реже – комбинированный препарат Беродуал Н (10 человек; 20%) и меньше всего – теофиллины (6 пациентов, 12%). Средняя продолжительность бронхолитической терапии составила 3,1±0,4 и 3,3±0,4 года, а суточная потребность в КДБА – 3,9±0,4 и 3,6±0,5 вдоха в сутки соответственно. Анализ динамики клинического состояния пациентов в контрольных точках исследования М1, М2 и М3 не выявил достоверных различий по основным показателям клинического течения ХОБЛ в группах в зависимости от используемого КДБА, за исключением самооценки больными одышки во 2-й группе (табл. 2). Использование у этих пациентов последовательно Беротека Н и СЭЛД привело к достоверному снижению выраженности одышки с 3,5±0,3 см в контрольной точке М1 до 2,9±0,2 и 2,5±0,2 см в контрольных точках М2 и М3 соответственно. Отсутствие значимой динамики клинических показателей ХОБЛ, за исключением одышки, связано с относительно стабильным течением заболевания на момент исследования. У больных, получавших терапию Беротеком Н, в течение 1 мес наблюдения отмечалась достоверно более высокая частота сердечных сокращений (ЧСС), которая составила в 1-й группе 78,6±1,5 уд/мин, во 2-й – 83,0±1,5 уд/мин (рис. 1). Оценивая динамику ОФВ1 при проведении бронхолитической пробы, у больных с ХОБЛ выявили достоверное повышение ОФВ1 во 2-й группе через 30 мин после ингаляции бронхолитика в точках М1 и М2 (p<0,05; рис. 2). В остальных случаях увеличение ОФВ1 не было достоверным. Оценивая правильность техники использования обычного ДАИ и СЭЛД, выявили достоверно более высокий балл в обеих группах больных на этапе использования СЭЛД. Учитывая, что предельное теоретическое распределение баллов было от 0 до 9, мы получили следующие средние значения показателя правильности использования ингалятора: в 1-й группе при применении СЭЛД средний балл составил 8,4±0,2, при использовании Беротека Н – 6,8±0,4 (p<0,0005); во 2-й группе – 7,9±0,2 и 6,3±0,3 соответственно (p<0,0005). Аналогичная закономерность установлена и в отношении мнения больных об удобстве СЭЛД и обычного ДАИ. В 1-й и 2-й группах достоверно больше больных считали, что легче использовать СЭЛД, чем ДАИ (c2=13,39; p=0,0012). Пациенты, страдающие ХОБЛ, оценивали эффективность ингаляторов несколько ниже, чем специалисты. Сравнивая полученные нами результаты с данными Всероссийской программы «СВОБОДА», в которой принимали участие в основном больные с БА (больных с ХОБЛ было 28,3%), необходимо отметить более низкий процент высоких оценок эффективности ингаляторов («отличная» и «хорошая» эффективность), что связано с меньшей вариабельностью клинической симптоматики ХОБЛ на ранних стадиях и менее выраженным субъективным восприятием одышки и других симптомов бронхиальной обструкции. Анализируя нежелательные явления, возникшие при терапии КДБА, необходимо отметить преобладание в первую очередь умеренного характера тахикардии, транзиторного повышения АГ, тремора и головной боли. При приеме фенотерола они регистрировались у 10 (38,5%) пациентов 1-й и у 12 (50,0%) – 2-й группы, при использовании сальбутамола – у 3 (11,5%) и 4 (16,7%) больных соответственно (c2=4,37, р=0,0365; c2=4,99, р=0,0255). Особый интерес вызывает вопрос о способности b2-агонистов усугублять патологические изменения в деятельности сердца и сосудов при заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Известно, что b1и b2-адренорецепторы представлены в сердце в соотношении 3:1, а b2-агонисты обладают высокой избирательностью действия, что обусловливает незначительную способность этих лекарственных средств вызывать тахикардию и требует особой осторожности при назначении пациентам с гипертиреозом, артериальной гипертензией, аритмией, а также при удлинении интервала Q–T на ЭКГ [6]. Вместе с тем b2-агонисты могут стимулировать пресинаптические b2-адренорецепторы, что сопровождается усилением высвобождения норадреналина и его последующим взаимодействием с b1-адренорецепторами, локализованными в сердце [7]. Это приводит к изменениям ЧСС и силы сердечных сокращений, автоматизма и проводимости. В условиях гипоксии кардиотоксические эффекты могут потенцироваться. В пользу указанного предположения свидетельствуют данные метаанализа результатов 185 рандомизированных контролируемых плацебо клинических исследований эффективности и безопасности применения ряда b2-агонистов у больных с ХОБЛ [8]. Непродолжительное (2–5 ингаляционных введений) применение b2-агонистов приводит к статистически значимому увеличению ЧСС и снижению концентрации К+ в крови, особенно у больных пожилого возраста. Удлинение (от нескольких дней до 1 года) срока их применения обусловливает увеличение риска возникновения таких нарушений деятельности сердца, как синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковые аритмии, способствующие формированию кардиомиопатии и возникновению сердечной недостаточности. Несомненно, что гипокалиемия вносит свой вклад в развитие указанных явлений. В Новой Зеландии в 1980-е годы удалось доказать связь между приемом фенотерола и повышением смертности от БА, поскольку было установлено, что этот препарат чаще назначался при фатальной БА, чем при хорошо контролируемом заболевании. Эта связь была косвенно подтверждена и снижением смертности, совпавшим с отменой широкого приема фенотерола (при общем увеличении продаж других b2-агонистов) и внедрением базисной терапии ИГКС. В этом плане показательны результаты эпидемиологического исследования, проведенного в Канаде (Saskatchewan), целью которого являлось изучение возможной связи между частотой летальных исходов и назначаемыми лекарственными средствами [9]. В частности, показано, что увеличение частоты летальных исходов ассоциируется с высокодозной терапией любым из доступных ингаляционных b2-агонистов. Риск фатального исхода был наибольшим при применении фенотерола, однако при упорядоченном сравнении с эквивалентными дозами сальбутамола показатели смертности достоверно не отличались. Подобных данных в отношении КДБА при ХОБЛ в настоящее время не имеется. Таким образом, одним из важных моментов в применении ингаляционных бронхолитиков при ХОБЛ, по мнению экспертов рабочей группы GOLD (пересмотр 2006 г.), является эффективная доставка лекарственного вещества и техника ингаляции [1]. Известно, что больные с ХОБЛ имеют проблемы с координацией маневра, и им бывает тяжелее использовать обычный ДАИ, чем более молодым пациентам с БА. Эксперты GOLD рекомендуют проверять технику ингаляции при каждом осмотре пациента, что не всегда возможно из-за дефицита времени у врача первичного звена здравоохранения. В то же время побочные эффекты от приема не только бронхолитиков, но и других лекарственных средств в старших возрастных группах встречаются достоверно чаще. У лиц пожилого возраста их количество возрастает в 7 раз, при этом наибольшую опасность представляют побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Для решения этой проблемы может быть актуальным использование в качестве эффективного и безопасного средства бронхолитической терапии СЭЛД. В результате проведенного исследования были сделаны следующие выводы. 1. КДБА фенотерол и сальбутамол эффективно контролируют клинические симптомы со стороны органов дыхания и ОФВ1 у больных на ранних стадиях ХОБЛ. 2. Использование при ХОБЛ СЭЛД характеризуется достоверно более низким числом побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с приемом бронхолитика. 3. Больные с ХОБЛ допускают меньше ошибок при использовании СЭЛД, чем при применении обычного ДАИ, что позволяет рекомендовать его в качестве эффективного и безопасного средства бронхолитической терапии.

About the authors

A. V Budnevskiy

A. N Zolotarev

A. V Razvorotnev

References

Supplementary files