Farmakoterapiya imperativnykh rasstroystv mocheispuskaniya u nevrologicheskikh bol'nykh

Full Text

Нейрогенные расстройства акта мочеиспускания являются характерным проявлением демиелинизирующих (рассеянный склероз – РС, миелит), сосудистых (инсульт, дисциркуляторная энцефалопатия – ДЭ) и нейродегенеративных (болезнь Паркинсона – БП, мультисистемная атрофия) заболеваний центральной нервной системы – ЦНС [1]. Проявляясь в виде симптомов нижних мочевых путей (СНМП), расстройства мочеиспускания значительно снижают качество жизни (КЖ) неврологических больных, а в некоторых случаях могут стать причины их гибели. Диагноз нейрогенного расстройства мочеиспускания устанавливается только при наличии верифицированного неврологического заболевания и анамнестической связи между временем появления СНМП и неврологическим дефицитом (парезы, параличи, нарушения зрения, речи и др.). Несмотря на очевидность этого утверждения, в практике нейроуролога встречаются пациенты (как правило, на амбулаторном приеме) с необоснованным диагнозом «нейрогенный мочевой пузырь», поскольку они не страдают неврологическим заболеванием. Частота встречаемости СНМП находится в прямой зависимости от распространенности вызывающих их неврологических заболеваний (табл. 1). Одним из наиболее распространенных клинических синдромов, сопровождающих заболевания головного мозга, является гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП). Для этого синдрома характерно наличие разнообразной симптоматики, названной P.Abrams в 1997 г. «ирритативной» (от англ. irritation – раздражение) [цит. по 2]. Частота встречаемости ирритативной симптоматики варьирует в зависимости от характера неврологического заболевания, его стадии и отделов головного мозга, регулирующих нормальное мочеиспускание, вовлеченных в патологический процесс (см. табл. 1). Для ГАМП у неврологических больных характерны следующие симптомы: • поллакиурия (учащенное мочеиспускание, более 5–8 раз); • ноктурия (никтурия – устаревшее: пробуждение в ночное время суток для мочеиспускания) при учащенном дневном мочеиспускании; • ноктурия при неучащенном дневном мочеиспускании; • наличие императивных (повелительных) позывов на мочеиспускание; • эпизоды императивного недержания мочи; • использование специальных гигиенических прокладок и памперсов в связи с расстройством мочеиспускания; • ограничение питьевого режима в связи с расстройством мочеиспускания. Эти симптомы встречаются у больных, перенесших ишемический инсульт (ИИ), страдающих БП, ДЭ и РС. Распределение симптомов ГАМП при разных заболеваниях головного мозга представлены в табл. 2. При некоторых заболеваниях отмечаются единичные симптомы ГАМП (ноктурия при ДЭ или БП), в некоторых случаях больные жалуются на сочетание тех или иных признаков (учащенное мочеиспускание и императивное недержание мочи при РС и ИИ). Полиморфизм клинических проявлений ГАМП у больных с неврологическими заболеваниями обусловлен в первую очередь разнообразием патогенетических механизмов, формирующих этот синдром. В частности, причиной развития ирритативной симптоматики у больных, перенесших инсульт, может служить ишемическое поражение высших лобных, подкорковых и/или стволовых центров мочеиспускания; при ДЭ отмечается дискоординация этих центров, обусловленная сосудистой демиелинизацией центральных нервных проводников (лейкоареоз). В случае РС ГАМП может быть следствием пирамидной недостаточности или являться составляющей детрузорно-сфинктерной диссинергии (характерно для поражения симпатических интернейронов грудного отдела спинного мозга). В динамике развития СНМП также имеются различия, во многом зависящие от характера основного заболевания ЦНС. Так, в острый период инсульта у 40% больных имеются расстройства мочеиспускания, а в восстановительный и резидуальный – лишь у 20% пациентов отмечается преимущественно ирритативная симптоматика [1, 3]. Это обусловлено исчезновением ишемической полутени (пенумбры), окружающей очаг некроза, и локальной реваскуляризацией зон головного мозга, контролирующих мочеиспускание и вовлеченных в патологический процесс в острый период инсульта. В отличие от нарушений мочеиспускания, причиной которых явилось ишемическое поражение центров мочеиспускания и/или демиелинизирующее повреждение их проводников (сосудистого генеза при ДЭ или воспалительного при РС), дисфункции нижних мочевых путей (НМП) при БП возникают вследствие недостаточности дофамина, обусловленной гибелью популяции пигментированных дофаминергических нейронов плотной части черной субстанции и других дофаминсодержащих ядер ствола головного мозга. Недостаточная стимуляция D1/D5-рецепторов мочевого пузыря, по мнению N.Yoshimura и соавт., приводит к развитию ГАМП (моторной формы), что было подтверждено в эксперименте [5]. Дефицит возбуждения D1/D5-рецепторов не единственная возможная причина развития нейрогенной детрузорной гиперактивности (НДГ) и других ирритативных нарушений мочеиспускания при БП. На более поздних стадиях заболевания на первый план выходят симптомы парасимпатикотонии, проявлением которой, помимо ГАМП, может быть слюнотечение, спастический запор и др. Следовательно, можно предположить, что в основе сходного клинического и уродинамического расстройства в каждый из периодов этого нейродегенеративного заболевания лежат разные механизмы, его формирующие. Это в свою очередь может объяснить неэффективность терапии антихолинергическими средствами на ранних стадиях заболевания и стимуляторов D1/D5-рецепторов на поздних стадиях заболевания [5, 6]. Появление расстройств мочеиспускания при БП лишь на поздних стадиях заболевания может быть объяснено относительной сохранностью лобных, подкорковых и спинальных центров мочеиспускания, нейромедиаторами которых являются, помимо ацетилхолина, норадреналин, g-аминомасляная кислота, серотонин, субстанция Р и гистамин. По мнению ряда авторов, приоритетной группой лекарственных средств, применяемых для лечения ГАМП, являются антихолинергические препараты. Эти средства обладают разной степенью органной специфичности и избирательности в отношении М1–М5-подтипов мускариновых холинорецепторов мочевого пузыря, блокируя последние [2, 7]. Результатом конкурентной блокады мускариновых рецепторов мочевого пузыря М2и М3-подтипов является нарушение нервного проведения по парасимпатическим волокнам тазового сплетения (n. pelvicus) и как следствие снижение сократительной активности детрузора и увеличение функциональной емкости мочевого пузыря, что клинически выражается в урежении мочеиспусканий и уменьшении степени выраженности императивных позывов, а при наличии ургентного недержания мочи – ликвидации последнего [7]. В табл. 3 представлены лекарственные средства, обладающие антихолинергическим действием, применяемые в России для лечения императивного недержания мочи. Терапия ГАМП антихолинергическими средствами за последние десятилетия претерпела определенную эволюцию, направленную на минимизацию побочных эффектов со стороны других органов и систем (сухость во рту, атонический запор, тахиаритмия, расстройства аккомодации). Возможность такого отбора лекарственных соединений, подавляющих холинергическую активность, возможна ввиду особенности функционирования самого парасимпатического отдела вегетативной нервной системы – наличия функционально независимых блоков («мочевой», «сердечный» и др.). Одним из первых соединений, использованных для терапии ГАМП, был оксибутинина гидрохлорид, обладающий антихолинергическим и папавериноподобным действием. Применение этого лекарственного средства сопровождалось сухостью во рту и атоническими запорами у 60% больных, что заставляло последних отказываться от начатой терапии даже при уменьшении ирритативной симптоматики [2]. Применение толтеродина тартрата, селективно блокирующего М2и М3-подтипы мускариновых рецепторов, позволило у большинства больных избежать побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, однако эффекты, связанные с центральным действием препарата в виде галлюцинаций и декомпенсацией закрытоугольной глаукомы, по-прежнему сохранялись у 5–15% больных [2]. На появление солифенацина сукцината возлагались особые надежды ввиду того, что данное лекарственное соединение избирательно блокировало М3-подтип мускариновых рецепторов, отвечающих за сократительную активность детрузора. Результаты сравнительных исследований показали сходность основных и побочных эффектов солифенацина сукцината и толтеродина тартрата [8]. Данные побочные эффекты, как показали дальнейшие исследования, были во многом обусловлены центральными влияниями указанных лекарственных средств [9]. Поэтому дальнейший поиск лекарственных средств антихолинергического механизма действия был направлен не только на избирательность в отношении определенных подтипов мускариновых рецепторов, но и на тропность к периферическим рецепторам (мочевого пузыря). К таким препаратам относится троспия хлорид (Спазмекс®). Избирательно блокируя М2и М3-подтипы холинорецепторов преимущественно мочевого пузыря, троспия хлорид относится к четвертичным аммониевым основаниям и не проникает через гематоэнцефалический барьер, что позволяет избегать центральных побочных эффектов при его приеме. Применение троспия хлорида (Спазмекс®) у больных с идиопатическим ГАМП выявило наименьшее в ряду антихолинергических средств количество побочных эффектов при выраженном терапевтическом эффекте, однако в доступной литературе недостаточно освещен опыт применения этого лекарственного соединения у пациентов с императивными расстройствами мочеиспускания нейрогенной природы [10–13]. В Научном центре неврологии РАМН в период с 2002 по 2009 г. наблюдались 253 больных (в том числе 176 женщин и 86 мужчин) с синдромом ГАМП нейрогенной природы. Из них 87 больных страдали РС, 47 – ДЭ, 36 – БП и 83 перенесли ИИ. Средний возраст больных составил 54,5 года (от 26 до 79 лет). Основной неврологический диагноз был установлен с помощью неврологического обследования, включая магнитно-резонансную и компьютерную томографию головного мозга. При постановке диагноза РС использовали критерии Poser и Mc Donald, шкалу Куртцтке [2]. Шкалу оценки двигательной активности (устойчивость, походка) у пожилых (Tinneti, 1986), шкалу НИИ неврологии РАМН (Л.Г.Столярова и соавт., 1982), индекс независимости в повседневной жизненной активности (Katz и соавт., 1963) использовали для диагностики ДЭ [4]. Стадии БП устанавливали по Хену и Яру (Hoehn, Yahr, 1967) [6]. Шкалу инсульта NIHHS и индекс Бартеля использовали у больных, перенесших ИИ [14]. Урологическое обследование включало оценку СНМП по шкалам IPSS, LISS и дневник мочеиспусканий, ультразвуковое исследование органов мочевой системы на приборе «ALOKA SSD 210 DX II» (Япония), комплексное уродинамическое исследование на аппарате «MMS ALFA» (Голландия). Цистометрическое исследование повторяли после 2 мес лечения. Всем больным было проведено симптоматическое лечение ГАМП троспия хлоридом (Спазмекс®). Троспия хлорид применяли от минимально эффективной дозы, равной 5–15 мг 3 раза в сутки, внутрь. Всем больным троспия хлорид назначали на протяжении 24 нед. В течение первых 4 нед больные принимали 15 мг/сут троспия хлорида. В случае отсутствия эффекта после 4 нед лечения дозу препарата увеличивали до 22,5 мг/сут при 3-кратном приеме. Через 8 нед лечения при отсутствии эффекта дозу увеличивали до 45 мг/сут. При появлении побочных эффектов дозу троспия хлорида снижали или прекращали лечение. Длительность лечения составляла от 2 до 36 мес. Анализ СНМП При обследовании у больных с РС были выявлены учащенное мочеиспускание в сочетании с ноктурией (у 56 человек) и императивное недержание мочи (у 31 больного). Наибольший дискомфорт СНМП доставляли больным с баллом инвалидизации >3–4 по Куртцтке ввиду ограничения возможности передвижения. СНМП выявлялись при моносимптомном дебюте РС у 3 больных, а при полисимптомном дебюте – у 16. К концу 1-го года заболевания (1–3 обострения) 36 больных отметили симптомы ГАМП, к 5-му году заболевания все больные 1-й группы страдали СНМП. В динамике отмечалась стойкая картина нарушения мочеиспускания в дальнейшем периоде болезни. Отмечены единичные случаи присоединения обструктивной симптоматики, сочетающейся с переходом ремиттирующего течения во вторично-прогредиентное и появлением очагов демиелинизации в области интернейронов нижнегрудного отдела спинного мозга (детрузорно-сфинктерная диссинергия). У больных, перенесших ИИ, отмечались императивные позывы на мочеиспускание (у 47 человек), изолированная ноктурия (у 14 пациентов), поллакиурия в сочетании с императивным недержанием мочи (у 22 больных). Императивные позывы на мочеиспускание выявлялись у пациентов с очагами в лобных отделах головного мозга, поллакиурия – у больных с правополушарными поражениями (n=18), реже – левополушарными (n=4). Изолированная ноктурия была характерна для лакунарных инфарктов, расположенных паравентрикулярно, и, как правило, не влияла на общее количество суточных мочеиспусканий (смещение суточных ритмов). Появление СНМП у больных, перенесших ИИ, имело четкую связь с началом заболевания. Треть больных отмечали частичный регресс жалоб в восстановительном и резидуальном периоде инсульта, что проявлялось уменьшением интенсивности императивных позывов на мочеиспускание и снижением частоты эпизодов императивного недержания мочи. Однако у 2/3 больных СНМП сохранялись длительно в неизменном виде; 15 пациентов с императивным недержанием мочи страдали нейрогенным спастическим запором. У пациентов с ДЭ отмечалась изолированная ноктурия (18 случаев), поллакиурия в сочетании с ноктурией (5 больных), императивное недержание мочи (12 пациентов) и императивные позывы на мочеиспускание (у 12 больных). Треть больных с ДЭ отметили начальную симптоматику уже на ранних стадиях заболевания, еще до появления лобной диспраксии ходьбы и выраженного когнитивного дефицита (снижение памяти и др.). По мере нарастания неврологического дефицита пациенты этой группы отмечали ухудшение симптоматики со стороны НМП: учащенное мочеиспускание усугублялось недержанием мочи. У 25 из 36 больных, страдающих БП, выявлена ноктурия, 7 жаловались на учащение мочеиспускания в дневное время и 4 – на императивное недержание мочи. У 2/3 больных с БП расстройства мочеиспускания появились в сочетании со спастическим запором и слюнотечением на 5–7-й год заболевания и явились следствием парасимпатикотонии. Результаты уродинамических исследований У пациентов с нейрогенным ГАМП при уродинамическом обследовании могут быть выявлены две формы: нейрогенная детрузорная гиперактивность (моторная форма) и гиперактивный мочевой пузырь без детрузорной гиперактивности (гиперсенсорная форма). Моторная форма ГАМП выявлена у 79 (90%) больных с РС, у 83 (100%) больных, перенесших ИИ, 25 (51%) больных с ДЭ и у 36 (100%) больных с БП. У пациентов с демиелинизирующими поражениями отмечен определенный процент сенсорных нарушений, чаще встречаемых при хронической сосудистой демиелинизации (лейкоареоз) белого вещества головного мозга (до 49% больных 3-й группы), преимущественно фронтальных отделов. Реже эти расстройства отмечались у больных с РС (до 10%). Результаты применения троспия хлорида У 165 из 223 больных с НДГ в течение первых 4 нед приема троспия хлорида (5 мг 3 раза в сутки) результат лечения был расценен как хороший и у 18 больных – как удовлетворительный. Исчезновение или уменьшение ирритативных симптомов у больных с положительными результатами лечения отмечалось через 2–2,5 нед приема препарата и сохранялось на протяжении дальнейшего лечения в течение 24 нед. У 11 больных отмечалась сухость во рту, которая прекратилась самостоятельно в течение 1-й недели приема препарата. В связи с отсутствием эффекта 40 больным с НДГ доза троспия хлорида через 4 нед лечения была увеличена до 15 мг 3 раза в сутки. Через 2 нед у этих больных отмечено уменьшение ирритативной симптоматики, и результат лечения расценен как хороший. Остаточной мочи, по данным ультразвукового исследования, на фоне приема троспия хлорида в этой группе больных не отмечено. Таким образом, при применении троспия хлорида в дозе от 15 до 45 мг/сут из 223 больных с НДГ хороший результат отмечен у 165, удовлетворительный – у 18, и у 40 больных потребовалось увеличение дозы препарата до 45 мг/сут. Применение высоких доз препарата не сопровождалось появлением побочных эффектов (сухость во рту, атонический запор или появление остаточной мочи). Через 24 нед лечения в целом у больных отмечалось уменьшение числа суточных мочеиспусканий в среднем с 15,5±3,63 до 10,5±1,94, количества эпизодов императивного недержания мочи с 3,5±1,5 до 1±0,7, среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился с 160±64,82 до 207,5±46,27 мл. Цистометрическая емкость мочевого пузыря до назначения троспия хлорида у больных с НДГ в среднем составила 137,5±62,1 мл, через 24 нед после лечения среднее значение цистометрической емкости мочевого пузыря увеличилось до 190±49,76 мл. Также отмечалось уменьшение числа и амплитуды непроизвольных сокращений детрузора. Из 30 больных с ГАМП без детрузорной гиперактивности (установленной уродинамическим исследованием) через 4 нед лечения троспия хлоридом в дозе 5 мг 3 раза в сутки только у 7 больных отмечен удовлетворительный результат. При увеличении дозы до 15 мг 3 раза в сутки у 2 больных отмечен хороший результат и у 1 больного удовлетворительный. Применение троспия в дозе 15 мг 3 раза в сутки в последующие 4 нед лечения сопровождалось удовлетворительным результатом у 1 больной, которая также отметила незначительную сухость во рту. Через 24 нед лечения у больных с гиперсенсорной формой ГАМП отмечалось уменьшение суточного числа мочеиспусканий в среднем с 14,8±4,67 до 12,5±4,39, количество эпизодов императивного недержания мочи снизилось с 3,1±2,07 до 2,0±1,22, среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился с 115±23,09 до 147,5±30,17 мл. Оценка влияния троспия хлорида на КЖ неврологических больных с синдромом ГАМП при помощи шкалы QOL из вопросника IPSS показала, что прием препарата в течение первых 4 нед у 165 больных с моторной формой ГАМП позволил уменьшить значение индекса КЖ в среднем с 4,5 до 1,8. Наибольший дискомфорт при синдроме ГАМП вызывали императивные позывы на мочеиспускание и эпизоды императивного недержания мочи. Ноктурия вызывала выраженный дискомфорт у тех больных, которым требовалось продолжительное время для повторного засыпания после пробуждения. По нашим наблюдениям, ноктурию наряду с ирритативной симптоматикой можно рассматривать как одну из причин постинсультной депрессии. Коррекция дозы препарата позволила улучшить КЖ у 205 больных с моторной формой ГАМП. Помимо основного эффекта, у троспия хлорида отмечены положительные побочные эффекты, позволяющие купировать неурологические проявления заболеваний головного мозга. На фоне приема троспия хлорида у пациентов, страдающих БП, отмечалось купирование явлений спастического запора и сиалореи (слюнотечения), являющихся проявлением парасимпатикотонии. Примечательно, что неспособность троспия хлорида проникать через гематоэнцефалический барьер позволила избежать предварительной корректировки доз противопаркинсонической терапии. Таким образом, троспия хлорид в терапевтических дозах является высокоэффективным и легко переносимым средством лечения неврологических больных с моторной формой ГАМП. Можно предположить, что СНМП при заболеваниях ЦНС в зависимости от стадии и формы патологического процесса, происходящего в ЦНС, будут иметь разную чувствительность к проводимой лекарственной терапии ГАМП. Например, в патогенезе ГАМП у пациентов, страдающих поздними стадиями БП и перенесших ИИ, существенную роль играет преобладание парасимпатических влияний на детрузор, что объясняет высокую эффективность троспия хлорида у этой категории больных. Исходя из сказанного, дифференцированный подход к проведению антихолинергической терапии, как наиболее эффективной при ГАМП, является актуальной задачей нейроурологии. Понимание динамики процессов, происходящих в ЦНС при ее поражении, позволяет с высокой степенью вероятности предугадать эффективность назначений троспия хлорида и/или предотвратить развитие побочных эффектов, а следовательно, сохранить приверженность пациента дальнейшему лечению.

About the authors

P. G Shvarts

A. S Kadykov

A. N Mulach

Yu. V Rodionova

References

Supplementary files