Diabeticheskaya perifericheskaya polineyropatiya

Full Text

Диабетическая нейропатия (ДН) является наиболее часто встречающейся формой нейропатий и одним из самых распространенных хронических осложнений сахарного диабета (СД). В свою очередь, ДН включает в себя ряд патологических состояний, среди которых в клинической практике чаще всего приходится сталкиваться с дистальной симметричной, или периферической, нейропатией (ДПН). По данным ряда клинических и рандомизированных исследований, распространенность осложнения составляет 30–50% среди всех больных с СД [1]. В Международном руководстве по амбулаторному ведению ДПН определяют как патологическое состояние с наличием симптомов и/или признаков нарушения периферических нервов у больных с СД после исключения других причин [2]. Клинические проявления ДПН значительно снижают качество жизни больных с СД. Помимо того, ДПН является основным прогностически значимым фактором риска развития синдрома диабетической стопы – СДС (нейропатической формы) и нейроостеоартропатии. В этой связи особую актуальность приобретает раннее выявление пациентов с ДПН и назначение комплекса соответствующих лечебно-профилактических мероприятий. Основными факторами риска ДПН являются плохой контроль СД и длительность заболевания. Установлена четкая взаимосвязь между развитием ДПН и дислипидемией, гипертензией, повышением индекса массы тела (ИМТ) и курением [3]. Патогенез Несмотря на возросший интерес и большое количество исследований, посвященных патофизиологическим механизмам развития ДН, патогенез осложнения остается неясным. Доказано, что ключевая роль принадлежит хронической гипергликемии, которая является пусковым механизмом каскада биохимических реакций, приводящих к дегенерации и демиелинизации нервного волокна. Теории патогенеза ДПН подразделяются на две основные: метаболическую и сосудистую. Метаболическая теория включает активацию полиолового пути обмена глюкозы, оксидативный стресс, неферментативное гликирование компонентов клеточных мембран, дефицит миоинозитола, нарушение образования факторов роста нерва. Сосудистая теория предусматривает снижение образования оксида азота, который обладает вазодилатационными свойствами и вызывает эндоневральную гипоксию. Эндоневральная гипоксия развивается вследствие снижения гибкости эритроцитов, увеличения вязкости крови, повышения эндоневрального давления и формирования микротромбов с образованием эндоневрального отека. Нарушение метаболизма и кровотока в нервном волокне тесно взаимосвязано на разных этапах патогенеза [1]. Особая роль в развитии осложнений СД, в частности ДПН, отводится окислительному стрессу. Известно, что СД характеризуется как повышенной продукцией свободных радикалов, так и снижением антиоксидантной защиты. Супероксид, перекись водорода и гидроксильные радикалы являются токсическими продуктами, приводящими к аутоокислению разных молекулярных соединений. Особенно чувствительны к окислению свободными радикалами полиненасыщенные жирные кислоты, а также белки и ДНК. Окислительный стресс лежит в основе развития микрососудистых осложнений и атеросклероза. Термин «микрососудистые осложнения» включает в себя нарушения функциональной активности эндотелиальных клеток и способности сосудов реагировать на воздействие медиаторов. Это приводит к снижению эндоневрального кровотока и оксигенации и вносит свой существенный вклад в развитие ДПН [4]. Помимо хронической гипергликемии, определенный вклад в развитие ДПН вносит гипогликемия. Есть данные о том, что частые эпизоды тяжелой гипогликемии могут быть ассоциированы с демиелинизацией нервного волокна и патологией переднего рога серого вещества спинного мозга [5, 6]. Клинические проявления Клинические проявления ДПН отличаются большим разнообразием, зависят от стадии развития процесса и типа вовлеченных в патологический процесс волокон – большого и/или малого диаметра. В случае вовлечения в процесс волокон малого диаметра преобладает болевая симптоматика с нарушением болевой и температурной чувствительности, а также автономных тестов. Для ДН с поражением волокон большого диаметра характерно нарушение вибрационной и проприорецептивной чувствительности с минимальной клинической симптоматикой [7]. Есть мнение, что ДН с вовлечением волокон малого диаметра более характерна для пациентов СД типа 1 молодого возраста [7]. В клинической практике можно встретить пациентов как с изолированным поражением волокон малого или большого диаметра, так и сочетанием обоих типов. В табл. 1 представлены клинические проявления ДПН в зависимости от стадии развития процесса. На ранних стадиях (острая болевая нейропатия) преобладает достаточно яркая клиническая симптоматика. Больных беспокоят жалобы на жжение, боли стреляющего характера, покалывания, парестезии и т.д. Характерны гиперестезия, аллодиния – ощущение боли от прикосновения предметов, которые в норме не вызывают боль (например, одежда, постельное белье и т.д.). Как правило, на этой стадии объективные признаки нарушения чувствительности минимальны. Если за 3 мес не удается справиться с болевыми ощущениями, острая болевая стадия переходит в хроническую. На этой стадии имеющиеся жалобы могут усиливаться ночью. Клиническая симптоматика может сопровождаться потерей чувствительности по типу «носков и перчаток». При этом объективные признаки нарушения чувствительности также минимальны или отсутствуют. На более поздних стадиях, напротив, симптомы проявляются менее ярко. Как правило, пациентов беспокоит онемение, ощущения «отсутствия ног». Нередко жалоб вообще нет. Однако при объективном осмотре выявляются выраженные признаки снижения чувствительности. В подобной ситуации может развиться нейропатическая форма СДС, в более редких случаях – нейроостеоартропатия (стопа Шарко). Однако, как указывалось выше, в ряде случаев яркая болевая симптоматика может сопровождаться полным отсутствием чувствительности. В данном случае развивается так называемая «болевая–безболевая стопа», феномен описанный Уардом (Ward) [7]. Таким образом, независимо от наличия или отсутствия болевой симптоматики каждый больной с СД должен быть осмотрен с обязательной оценкой периферической чувствительности нижних конечностей. Диагностика Диагностика ДПН состоит из двух частей: 1) оценки симптомов; 2) клинического неврологического обследования с применением количественных тестов для оценки степени выраженности неврологических расстройств. К симптомам ДПН относятся жалобы на жжение, острую, стреляющую боль в стопах, ощущение «ползания мурашек», покалывание и онемение в стопах и/или кистях рук, судороги. При наличии болевого синдрома необходимо провести дифференциальную диагностику с другими заболеваниями. В табл. 2 приведены заболевания, при которых также развивается ДПН со сходными симптомами. Чаще всего в клинической практике необходимо проводить дифференциальный диагноз между болевой формой ДПН, корешковым синдромом и болевыми ощущениями при нарушениях магистрального кровотока. Для ДПН характерна дистальная симметричная локализация болей: это чаще всего пальцы стоп, подошвенная и/или тыльная поверхность стоп, тогда как при нарушениях магистрального кровотока болевой синдром возникает в икроножных мышцах, значительно реже в бедрах. При корешковом синдроме, который встречается при многих неврологических заболеваниях, боль чаще всего носит односторонний характер в области поясницы, задней поверхности бедра, реже – голени. Нейропатические боли возникают преимущественно в состоянии покоя, а при нарушениях магистрального кровотока прослеживается четкая связь с дистанцией ходьбы (больной может пройти в среднем от 50 до 200 м) – синдром перемежающейся хромоты. При корешковом синдроме боль, как правило, носит постоянный характер, усиливается при попытке наклониться, изменить положение тела, например, повернуться в ту или иную сторону. Положение ног (опущенное, приподнятое, горизонтальное) никак не влияет на характер болевых ощущений при ДПН. В запущенных случаях нарушений магистрального кровотока опущенное положение ноги облегчает болевые ощущения. Необходимо отметить, что при одновременном наличии ДПН и патологии магистрального кровотока синдрома перемежающейся хромоты может не быть. Это затрудняет клиническую диагностику и требует обязательного проведения ультразвуковой допплерографии сосудов нижних конечностей. В качестве дифференциальной диагностики корешкового синдрома применяются тесты симптомов натяжения (Лассега и Вассермана), которые при наличии патологии в поясничном или пояснично-крестцовом отделе позвоночника положительны. При ДПН и нарушениях магистрального кровотока тесты отрицательны. Для определения степени тяжести имеющейся симптоматики существует ряд методик, основанных на количественной оценке выраженности симптомов: общий симптоматический счет (ОСС; английский вариант – Total Symptom Score), нейропатический симптоматический счет (НСС; английский вариант – Neuropathic Symptom Score), шкала нейропатических симптомов и изменений (НСИ; английский вариант – Neuropathy Symptoms and Change score). Перечисленные шкалы предполагают балльную оценку наличия и интенсивности признака. Соответственно, чем больше баллов, тем ярче клиническая симптоматика. В основном они применяются при клинических исследованиях эффективности лекарственных препаратов, но могут быть использованы и в рутинной практике [1]. Для объективной оценки неврологического статуса необходимо провести клиническое неврологическое обследование. С этой целью наиболее широко применяется исследование разных видов чувствительности (тактильной, болевой, температурной и вибрационной), а также оценка коленных и ахилловых рефлексов. Для определения степени тяжести периферической полинейропатии проводится количественная оценка имеющихся расстройств в соответствии с разными шкалами: например, шкалой нейропатических нарушений (ШНН; английский вариант – Neuropathy Impairment Score), нейропатическим дисфункциональным счетом (НДС; английский вариант – Neuropathy Disability Score) [1, 8]. Учитывая тот факт, что ДПН является основным фактором риска развития нейропатических язвенных дефектов, эксперты рекомендуют проводить следующие тесты для выявления пациентов, имеющих риск развития СДС: • оценка тактильной чувствительности с помощью монофиламента весом 10 г (5.07 Semmes–Weinstein); • исследование болевой чувствительности с помощью «тупой» иглы (Neurotips) или неврологической ручки (Neuropen), позволяющей стандартизировать укол; • оценка вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона, вибрирующего с частотой 128 Гц, или биотезиометра. У пациента имеется риск возникновения нейропатической язвы, если он: – не ощущает 2 из 3 прикосновений монофиламента; – не чувствует боль от укола; – не ощущает вибрацию камертона либо показания на шкале биотезиометра ≥25 В. К методам инструментальной диагностики состояния нервного волокна относятся электрофизиологические исследования (ЭФИ), включая электромиографию. ЭФИ позволяют выявлять нейропатию на ранних стадиях до возникновения клинических проявлений, а также этиологию, распределение и тяжесть повреждения периферического нерва. В настоящее время ЭФИ считаются наиболее точными методами объективной диагностики функции периферического нерва. Данный вид исследования является обязательным в случае дифференциальной диагностики нейропатий, а также основным элементом при проведении клинических испытаний лекарственных препаратов. По мнению экспертов, если исследуемый препарат патогенетической направленности не приводит к улучшению проведения импульса по нервному волокну, то его эффективность при лечении ДПН ставится под сомнение. Современные подходы к терапии Лечебно-профилактические мероприятия при ДПН необходимо начинать как можно раньше. Необходимо отметить, что основным методом как профилактики, так и лечения ДПН является компенсация углеводного обмена. Основная цель медикаментозной терапии ДПН – воздействие на симптомы ДПН, которые значительно снижают качество жизни больных. Показанием к назначению лекарственной терапии является наличие у пациента болевой формы ДПН (острой или хронической). При этом лечение может иметь патогенетическую направленность, а также воздействовать на проявления заболевания по принципу симптоматической терапии. Целью симптоматической терапии является купирование болевой симптоматики. В данном аспекте в качестве стандартной терапии назначаются трициклические антидепрессанты (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин), противосудорожные средства (габапентин, карбамазепин), анальгетики (трамадол), средства местного воздействия (капсаицин). Назначение средств патогенетической терапии базируется на воздействии на основные патогенетические компоненты ДПН. Существуют следующие группы препаратов патогенетической направленности для лечения ДПН: • ингибиторы альдозоредуктазы; • гамма-линоленовая кислота (ГЛА); • антиоксиданты: a-липоевая кислота; • миоинозитол; • факторы роста нерва; • ингибиторы неферментного гликирования структурных компонентов нервного волокна – аминогуанидин; • вазодилататоры. В настоящее время большинство клинических исследований эффективности препаратов патогенетической направленности либо продолжается, либо прекращено из-за развития побочных эффектов. Подтверждена эффективность для препаратов a-липоевой кислоты: введение препарата в дозировке 600 мг внутривенно капельно в течение 3 нед приводит к достоверному уменьшению основных симптомов ДПН, включая боль, парестезии, онемение. Также эффективен пероральный прием в дозировке 1800 мг/сут в течение 3 нед, либо 600 мг/сут в течение 3 мес [9–11]. Как указывалось выше, в патогенез ДН определенный вклад вносит дефицит витаминов группы В, особенно тиамина [17]. Недавно учеными из Великобритании получены убедительные доказательства снижения плазменной концентрации тиамина у больных с СД [12], что позволяет рассматривать назначение этой группы препаратов патогенетически обоснованным. Кроме того, доказано, что назначение бенфотиамина и тиамина способствует замедлению прогрессирования диабетической ретинопатии [13, 14]. В рандомизированном контролируемом плацебо двойном слепом исследовании БЕДИП (BEDIP; БЕнфотиамин в лечении ДИабетической Полинейропатии) продемонстрировано достоверное уменьшение болевой симптоматики в группе бенфотиамина (400 мг/сут в течение 3 нед) по сравнению с плацебо [15]. В другом многоцентровом рандомизированном контролируемом плацебо двойном слепом исследовании БЕНДИП (BENDIP) оценивалась эффективность бенфотиамина (300 и 600 мг/сут в течение 6 нед) по сравнению с плацебо. Выявлена эффективность большей дозировки (600 мг/сут), при этом эффективность возрастала при увеличении длительности лечения [16]. Таким образом, в комплекс лечебно-профилактических мероприятий при ДПН можно внести назначение бенфотиамина. Эксперты рекомендуют следующий алгоритм лечения болевой формы ДПН, состоящий из 5 компонентов [9, 17]. 1. Первым шагом в лечении является компенсация углеводного обмена. 2. На втором этапе возможно назначение препаратов a-липоевой кислоты (Тиогамма), подтвердивших свою эффективность при лечении болевой формы ДПН, а также курс лечения препаратами, содержащими бенфотиамин (бенфотиамин входит в состав препарата Мильгамма композитум). 3. На третьем этапе назначаются средства симптоматической терапии: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, блокаторы ионных каналов, опиоиды (трамадол), средства местного лечения. 4. В случае устойчивости болевого синдрома к указанным лекарственным препаратам возможно назначение наркотических анальгетиков. 5. К дополнительным мероприятиям, которые могут назначаться на любом этапе, относится физиотерапевтическое лечение, витаминотерапия. Однако доказательная база применения данных видов лечения недостаточна. Лечение ДПН является комплексным, что предполагает одновременную комбинацию нескольких компонентов. В частности, при компенсации углеводного обмена возможно одновременное назначение средств симптоматической или патогенетической терапии, а также физиотерапевтическое лечение. Каждая стадия ДПН предполагает свой комплекс лечебно-профилактических мероприятий (табл. 3). Так, при болевой форме ДПН назначаются лекарственные препараты для уменьшения болевого синдрома. На более поздних стадиях усилия как врача, так и пациента, должны быть направлены на предотвращение возникновения язвенных дефектов стоп, что достигается хорошим контролем заболевания, обучением правилам ухода за ногами, регулярным посещением кабинета диабетической стопы.

About the authors

E. Yu Komelyagina

M. B Antsiferov

References

Supplementary files