Vybor fiksirovannykh kombinatsiy lekarstvennykh sredstv v terapii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) – гетерогенное заболевание, характеризующееся падением постбронходилатационных показателей легочной функции у всех больных [1]. Как правило, при ХОБЛ прогрессирующее снижение легочных функциональных параметров сопровождается ухудшением респираторных симптомов, качества жизни и приводит к терминальной дыхательной недостаточности [1]. Эксперты Global Obstructive Pulmonary Disease (GOLD) подчеркивают позитивные перспективы для больных и врачей в отношении успеха проводимой терапии ХОБЛ [1]. Согласно международным и национальным рекомендациям, посвященным ХОБЛ, объем лечения при стабильном течении определяется стадией заболевания, тяжестью симптомов, выраженностью бронхиальной обструкции, наличием дыхательной и/или правожелудочковой недостаточности, сопутствующими заболеваниями [1, 2]. Спектр лекарственных средств (ЛС), рекомендованных для длительного или постоянного лечения больных ХОБЛ, ограничен и состоит из ингаляционных и таблетированных длительно действующих бронходилататоров, ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), фиксированных комбинаций b2-агонистов длительного действия (БАДД) и ИГКС, муколитиков, антиоксидантов (N-ацетилцистеин) и вакцин. Короткодействующие бронходилататоры и прежде всего b2-агонисты короткого действия (БАКД) должны рассматриваться как ситуационные препараты, применяемые при скоропомощных ситуациях. В табл. 1 представлена общепринятая схема медикаментозного лечения больных со стабильным течением ХОБЛ [2]. Место антихолинергических препаратов В многочисленных исследованиях доказано, что одним из препаратов выбора для лечения больных ХОБЛ является длительно действующий антихолинергический препарат (тиотропия бромид – ТБ) [3–6]. Установлено, что ТБ принадлежит ведущая роль в лечении больных ХОБЛ независимо от тяжести заболевания. Важным обстоятельством, определяющим уникальный статус антихолинергических препаратов (АХП), является сохранение чувствительности М-холинорецепторов независимо от возраста, что дает возможность применения этих препаратов в течение всей жизни больного. Единственным обратимым компонентом бронхиальной обструкции при ХОБЛ является холинергический тонус. При ХОБЛ бронхи изначально анатомически сужены, поэтому за счет изменения геометрии дыхательных путей холинергический тонус имеет важное значение для их проходимости. У больных ХОБЛ холинергический тонус увеличивает обструкцию изначально суженных бронхов, поэтому назначение АХП, в частности ТБ, при длительном применении оказывает более выраженное воздействие на анатомически измененные бронхи, чем на интактные. Длительная бронходилатация (около 24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции ТБ, сохраняется и при длительном его приеме на протяжении 12 мес [7]. Помимо бронхолитического действия, доказано, что длительный и регулярный прием ТБ приводит к стабильному сокращению феномена легочной гиперинфляции у больных ХОБЛ и как следствие уменьшению одышки и повышению физической работоспособности [3, 4]. В известном широкомасштабном 4-летнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (Understanding Potential Long-term impacts on Function with Tiotropium – UPLIFT – 5992 больных) [5] установлено, что ТБ достоверно уменьшает риск развития обострений, удлиняет время развития первого обострения, уменьшает риск смертности, снижает процент серьезных нежелательных явлений (НЯ) со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем, улучшает показатели качества жизни (КЖ) на протяжении всего исследования. Особенности ИКГС Если назначение ингаляционных длительно действующих бронходилататоров больным ХОБЛ не вызывает сомнения в их целесообразности, эффективности и безопасности, то применение ИГКС для лечения ХОБЛ не является общепринятым [8]. По мнению ряда авторов, длительное применение ИГКС при ХОБЛ представляется опасным и повышает риск развития глаукомы, остеопороза [9, 10] и катаракты [11, 12]. Считается, что ИГКС обладают высокоэффективным противовоспалительным эффектом при бронхиальной астме (БА). На основании изучения клеточного состава индуцированной мокроты и биопсийного материала бронхов показано, что высокие дозы ИГКС, так же как и системные глюкокортикостероиды (ГКС), являются не достаточно эффективными у больных ХОБЛ [13–15]. Одной из причин ГКС-резистентности у больных ХОБЛ является снижение концентрации и активности ядерной гистоновой деацетилазы I класса (histone deacetylase2 – HDAC2), которая необходима ГКС для дезактивации воспалительного механизма [16, 17]. Установлено, что у больных ХОБЛ интенсивность снижения активности HDAC коррелирует с тяжестью заболевания [17]. Стероиды усиливают работоспособность фермента HDAC2, который приглушает гены, отвечающие за возникновение воспалительных реакций в бронхах и легких. У больных ХОБЛ концентрация этого фермента чрезвычайно низка и активность его очень мала [17]. Поэтому применение ГКС для лечения больных ХОБЛ не дает столь очевидных положительных результатов по сравнению с результатами лечения больных БА. Тем не менее в целом ряде многоцентровых исследований показана высокая эффективность и доказана необходимость применения ИГКС в сочетании с длительно действующими бронходилататорами, в том числе фиксированных комбинаций БАДД и ИГКС при лечении ХОБЛ. Биомаркеры при ХОБЛ В настоящее время ведется поиск новых биомаркеров при ХОБЛ, включая маркеры в выдыхаемом воздухе, индуцированной мокроте, бронхоальвеолярной жидкости, легочных биоптатах и сыворотке крови. Известно, что биомаркеры воспаления могут изменяться под воздействием других заболеваний, кроме ХОБЛ, и, таким образом, при определенных обстоятельствах представляют не относящиеся к ХОБЛ фенотипы. D.Sin и соавт. [18] опубликовали данные о новом биомаркере ХОБЛ – сурфактантном протеине D (SP-D). Данный маркер относительно специфичен для легких и определяется в сыворотке крови [18]. Синтез SP-D в основном происходит в легочной ткани, что показано в исследованиях (http://t1dbase.org/page/GeneOverview/display/?gene_id56441 и http://www.proteinatlas.org/tissue_profile.php?antibody_id54578&spot_order=2). Авторы установили, что SP-D повышается в крови в ответ на патологические изменения в легких [19], поэтому может использоваться как маркер ХОБЛ, специфичный для легких. [18]. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование проводилось в 11 центрах в течение 4 нед (289 пациентов с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду – ОФВ1 – 47,8±16,2% от должной величины) для сравнения действия флутиказона пропионата (ФП) или комбинации ФП/сальметерола (САЛ) с плацебо на биомаркеры системного воспаления в крови. Определялись C-реактивный протеин (CRP), интерлейкин (IL-6) и SP-D. ФП и комбинация ФП/САЛ не оказали значимого влияния на уровень CRP или IL-6. В исследовании выявлено значимое снижение уровня SP-D в сравнении с плацебо (р=0,002), КЖ достоверно улучшилось в обеих группах в сравнении с плацебо, что было связано в основном с уменьшением симптомов. Изменение уровня SP-D соответствовало изменениям качества жизни. ОФВ1 достоверно увеличился только в группе больных, получавших ФП/САЛ в сравнении с плацебо (табл. 2). Обоснование выбора и оценка риска Какова же роль и насколько необходимо назначение ИГКС, в том числе фиксированных комбинаций БАДД и ИГКС при лечении ХОБЛ? Еще в 2003 г. W.Szafranski и соавт. [20] в 1-годичном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании у больных ХОБЛ проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации формотерола (ФОРМ) и будесонида (БУД) (1-я группа, n=208), ФОРМ (2-я группа, n=201), БУД (3-я группа, n=198) и плацебо (4-я группа, n=205). Все пациенты были старше 60 лет и страдали тяжелой ХОБЛ. У больных 1-й группы, получавших фиксированную комбинацию ФОРМ и БУД, по сравнению с пациентами 2-й (ФОРМ) и 4-й групп (плацебо) отмечено снижение частоты обострений ХОБЛ (p<0,05), в том числе тяжелых, требующих применения системных ГКС (СГКС) (p<0,05). Применение в течение 1 года у больных тяжелой ХОБЛ комбинации ФОРМ и БУД (1-я группа) привело: • по сравнению с 3-й (БУД) и 4-й группами (плацебо) больных к улучшению ОФВ1 (p<0,05); • по сравнению со 2-й и 4-й группами больных к улучшению утренней пиковой скорости выдоха (ПСвыд) (p<0,001), снижению интенсивности дневных и ночных симптомов болезни (p<0,001), сокращению применения БАКД (p<0,001), улучшению КЖ (p<0,05). Не установлено различий в частоте НЯ, в том числе продолжительности интервала QTc, в группах больных, получавших лечение фиксированной комбинацией ФОРМ и БУД, монотерапию ФОРМ или БУД по сравнению с группой пациентов плацебо. Результаты исследования W.Szafranski и соавт. [20] свидетельствуют об эффективности применения фиксированной комбинации ФОРМ и БУД у больных ХОБЛ, что подтверждается сокращением числа обострений, в том числе тяжелых, потребности в таблетированных ГКС и БАКД, регрессом симптомов болезни, улучшением КЖ. В крупном проспективном клиническом исследовании Towards a Revolution in COPD Health (TORCH) [21] (6118 больных) продемонстрировано сокращение частоты cреднетяжелых и тяжелых обострений в группе больных ФП/САЛ в сравнении с плацебо на 25% (p<0,001), САЛ – на 12% (p=0,002) и ФП – на 9% (p=0,024). К окончанию лечебного периода пациенты, получавшие комбинированный препарат, с большей вероятностью сохранили КЖ на исходном уровне или имели клинически значимое улучшение в сравнении с получавшими плацебо, САЛ или ФП. В программе GOLD-2008 [1] со ссылкой на результаты исследования (TORCH) [19] указано, что комбинированная терапия БАДД/ИГКС увеличивает вероятность развития пневмоний. В post-hoc-анализе данного исследования C.Jenkins и соавт. [22] показали, что частота развития пневмонии увеличивается с утяжелением течения заболевания независимо от группы терапии. Время до первого эпизода пневмонии было проанализировано с помощью логарифмического рангового теста, стратифицированного по статусу курения, и было сравнено во всех терапевтических группах с использование показателей Каплана–Майера. Частота пневмонии выражалась в виде показателя на 1000 случаев терапии в год путем деления общего числа событий на общее время на терапии в годах, умноженное затем на 1000. Вероятность пневмонии как НЯ была выше у пациентов, получающих терапию, включающую ИГКС (ФП/САЛ, ФП), в сравнении с пациентами, не получающими ИГКС (САЛ, плацебо) во всех стадиях согласно GOLD (рис. 1). При исследовании связи терапии и времени до развития эпизода пневмонии не было выявлено различий среди групп терапии при всех стадиях ХОБЛ (p=0,402). В 2-летнем проспективном клиническом исследовании Investigator New Standard for Prophylaxis in Reducing Exacerbations (INSPIRE) [23] (рандомизировано 1323 пациента) при прямом сравнении эффективности у больных тяжелой ХОБЛ ТБ и фиксированной комбинации ФП/САЛ показано отсутствие различий в частоте ежегодных обострений в группах ТБ и ФП/САЛ (p=0,656). Установлены особенности обострений ХОБЛ в каждой группе пациентов. Так, лечение ФП/САЛ приводило к сокращению обострений, требовавших назначения пероральных ГКС (p=0,039), а терапия ТБ – к меньшей частоте обострений ХОБЛ, требовавших назначения антибактериальной терапии (p=0,028). P.Calverley, анализируя исследование, отмечал, что у больных, принимающих комбинированную терапию ФП/САЛ, более часто диагностировалась пневмония [24]. Повышение риска развития пневмонии у больных ХОБЛ, лечившихся ИГКС, считалось как серьезное НЯ. Большее число пневмоний отмечено в группе больных при лечении САЛ 50 мкг + ФП 500 мкг 2 раза в сутки в сравнении с ТБ 18 мкг 1 раз в сутки (р=0,008) [23]. Высокий риск развития пневмонии продемонстрирован на примере более чем 175 тыс. пациентов с ХОБЛ [25]. Хотя применение ФП было связано с повышением риска развития пневмонии как нежелательного или тяжелого НЯ, ни в одном из исследований не было обнаружено связи между применением ИГКС и повышением смертности от пневмонии. Длительное назначение БАДД/ИГКС Так все же, насколько опасно лечение фиксированными комбинациями БАДД/ИГКС больных ХОБЛ? Не превышает ли «пользу-вред» длительное назначение БАДД/ИГКС и так ли опасны все ИГКС в отношении риска развития пневмонии у больных ХОБЛ? Рассмотрим результаты объединенных данных больных, участвовавших в семи масштабных клинических исследованиях ингаляционного БУД (320–1280 мг/сут), с применением ФОРМ или без него, по сравнению с контрольной схемой лечения (плацебо или монотерапия ФОРМ) у больных со стабильной ХОБЛ в течение не менее 6 мес периода наблюдения [26]. Характеристика больных и результаты исследований приведены в табл. 3. Проведен анализ данных более чем 7000 участников, что составило более 5000 пациентолет воздействия препарата. В табл. 4 представлены общие исходные характеристики больных, которые были включены в основной анализ. Средний возраст участников составил 61,6±9,7 года, средний ОФВ1 после применения бронходилататора равнялся 45,5±20,2% от должного. В целом 22% (1523 больных) из когорты соответствовали стадии IV по GOLD [1] (ОФВ1<30% от должного), 52% (3635) соответствовали стадии III по GOLD (ОФВ1 30–49% от должного), 16% (1148) соответствовали II стадии по GOLD (ОФВ1 50–79% от должного), и 10% (732) соответствовали I стадии по GOLD (ОФВ1≥80% от должного); для 4 больных данные по ОФВ1 отсутствовали и статус по классификации GOLD не мог быть оценен. Из участников исследования 70% (n=4914) были мужчины, 51% (n=3617) курили на момент включения в исследование. Сравнивался риск пневмонии как НЯ или тяжелого НЯ у больных которые были включены в группу лечения ингаляционным БУД или контрольную группу. Анализировали всех включенных в исследование больных, вне зависимости от того, завершили ли они период наблюдения. Больные, которые не получали ингаляционного БУД, рассматривались в качестве контрольной группы. Участников каждого исследования наблюдали с момента включения в исследование до момента выхода из него, возникновения пневмонии или завершения исследования в зависимости от того, какое из условий наступало раньше. В ходе основного анализа в течение периода наблюдения у 225 (3%) участников развилась пневмония в качестве НЯ и у 103 (1%) участников в качестве тяжелого НЯ (табл. 5). Все больные, у которых возникали тяжелые НЯ, госпитализировались, все смерти от пневмонии наступили в условиях стационара. Риск пневмонии обнаруживал сезонную вариабельность с пиками в период с февраля по апрель и с октября по ноябрь. Больные, у которых возникала пневмония в качестве НЯ или тяжелого НЯ, по сравнению с больными, у которых пневмонии не развивалось, были старше (63,2±9,7 года по сравнению с 61,5±9,9 года; p=0,014) и характеризовались более низким ОФВ1 после приема бронходилататора (43,0±18,6% от должного; по сравнению с 45,6±20,3% от должного, p=0,043) на момент рандомизации. Частота возникновения пневмонии как НЯ или тяжелого НЯ была сходной в группах больных, получавших ингаляционный БУД и контрольное лечение в ходе основного анализа (см. табл. 5) и в течение всего исследования. По сравнению с контрольной группой у больных из группы ингаляционного БУД обнаруживался сходный риск развития пневмонии как НЯ (рис. 2, а; р=0,71) и тяжелого НЯ (рис. 2, б; р=0,66). У 3% (51 из 1880) больных с легкой и умеренной степенью ХОБЛ (стадии I и II по GOLD) и 3% (174 из 5158) больных тяжелой ХОБЛ (стадии III и IV по GOLD) развивалась пневмония как НЯ. Степень тяжести ХОБЛ не обнаруживала статистически значимой связи с развитием пневмонии как НЯ (p=0,19). Напротив, частота возникновения пневмонии как тяжелого НЯ была выше у больных с тяжелой ХОБЛ (2% [90 из 5158]) по сравнению с больными легкой и умеренной ХОБЛ (1% [13 из 1880], p=0,0017). Различий по количеству больных с возникновением более одного случая пневмонии в качестве НЯ между группами зарегистрировано не было (11 [<1%] больных в каждой группе). Только у двух участников, оба из которых принадлежали к группе ингаляционного БУД, пневмония возникала более одного раза в качестве тяжелого НЯ. Только две переменных обнаруживали значимую связь с частотой возникновения пневмонии в качестве НЯ или тяжелого НЯ: увеличение возраста и снижение процента ОФВ1 от прогнозируемого (табл. 6). В ходе анализа чувствительности использовались различные определения пневмонии как НЯ или тяжелого НЯ, но влияния на результаты это не оказало. Для фазы лечения клинического исследования отношение рисков составляло 1,01 (95% доверительный интервал – ДИ 0,77–1,33, p=0,92) для пневмонии как НЯ и 0,86 (95% ДИ 0,57–1,31, p=0,49) для пневмонии как тяжелого НЯ, т.е. достоверной разницы в риске развития пневмонии как НЯ или как тяжелого НЯ не было. Умерли от пневмонии 7 больных (4 в группе, получавшей ингаляционный БУД, и 3 в контрольных группах). В целом риск развития пневмонии как НЯ в течение 1 года находился на низком уровне в обеих группах лечения и составлял около 3%. Полученные результаты соответствовали данным других опубликованных масштабных клинических исследований у больных ХОБЛ (UPLIFT [5] и TORCH [21]) и превышали риск развития пневмонии у больных без ХОБЛ более чем в 10 раз (например, 0,3% в клинических исследованиях с эзомепразолом [33]). Итоги цитируемого метаанализа отличаются от метаанализов, проведенных Drummond и соавт. [34] и Singh и соавт. [35], в которых сообщалось о повышении риска возникновения пневмонии как НЯ и тяжелого НЯ у больных ХОБЛ, получающих ИГКС, по сравнению с больными, получающими либо плацебо, либо БАДД. Одна из причин разноречивых результатов метаанализов о повышении риска возникновения пневмонии связана с тем, что в указанные метаанализы входили все результаты опубликованных рандомизированных контролируемых клинических исследований ингаляционных кортикостероидов, среди которых значительную часть составляли исследования ФП, что не позволяло принять во внимание возможные различия между стероидными компонентами. Все ГКС оказывают действие, связываясь с одним и тем же ГКС-рецептором, но каждый препарат обладает собственными уникальными фармакокинетическими свойствами, что может приводить к различным клиническим эффектам [36]. Например, БУД быстрее удаляется из дыхательных путей, чем ФП. Эти различия клиренса могут увеличиваться у лиц со значительной обструкцией, приводя к повышенному накоплению частиц препарата в центральных дыхательных путях и пониженному всасыванию периферическими тканями [37]. Таким образом, БУД может удаляться из легких до того, как он приведет к значительному снижению местного иммунитета и к пролиферации бактерий, что обеспечивает преимущество, так как у 30–50% больных с умеренной и тяжелой ХОБЛ бактерии постоянно присутствуют в дыхательных путях [38]. Кроме того, по сравнению с ФП БУД может быть менее эффективным (по крайней мере in vitro) в отношении подавления образования провоспалительных цитокинов альвеолярными макрофагами и эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на стимуляцию липополисахаридом [39]. М.Drummond и соавт. [34] предположили, что риск развития пневмонии может быть дозозависимым. Таким образом, снижение дозы ГКС может снижать риск развития пневмонии у больных, получающих БУД. Однако в ходе двух исследований, в которых применяли уменьшенные дозы ФП (500 вместо 1000 мг/сут), сообщалось о повышении риска пневмонии, что противоречит данной гипотезе [40, 41]. Установлено, что двумя наиболее важными клиническими факторами развития пневмонии как НЯ или тяжелого НЯ были более пожилой возраст и снижение функции легких, в то время как пол, курение и индекс массы тела не обнаруживали значимого влияния на данный показатель. Изучение влияния БУД как фактора риска развития пневмонии у больных ХОБЛ продолжалось в течение 12 мес. В связи с этим влияние БУД на риск развития пневмонии после прохождения 12 мес лечения не ясно. В ходе клинических исследований ФП риск пневмонии становился очевидным в течение 6 мес наблюдения, позволяя предположить, что признаки пневмонии могут быть обнаружены и в течение 1 года [40]. Результаты исследований D.Sin и соавт. [26] продемонстрировали, что в отличие от ФП или ФП/САЛ терапия БУД и БУД/ФОРМ у больных ХОБЛ не сопровождается повышенным риском развития пневмоний. Следовательно, фиксированная комбинация, содержащая БУД, является безопасным препаратом при клиническом применении в этой группе больных. Заключение В заключение мы подчеркиваем, что стартовая терапия больных ХОБЛ средней тяжести (II стадия) должна включать ингаляционные длительно действующие бронходилататоры (ТБ и ФОРМ), которые назначаются как в виде монотерапии, так и в сочетании друг с другом. Кроме того, для пациентов с установленным диагнозом ХОБЛ и ОФВ1 < 60% от должной величины, частыми обострениями в анамнезе и выраженной клинической картиной заболевания рекомендуется применение ИГКС как дополнение к длительно действующим бронходилататорам [42]. ИГКС в качестве базисной терапии применяются при лечении больных ХОБЛ, начиная с тяжелой стадии ХОБЛ (III стадия), в сочетании с ингаляционными длительно действующими бронходилататорами либо в составе фиксированных комбинаций с БАДД. Препаратом выбора в этом случае становится фиксированная комбинация БУД/ФОРМ – высокоэффективного препарата с доказанной безопасностью в отношении развития столь НЯ у больных ХОБЛ, как пневмония. При тяжелом/крайне тяжелом течении ХОБЛ возможно сочетание ТБ с фиксированной комбинацией длительно действующего бронходилататора и ИГКС (тройная медикаментозная терапия) (см. табл. 1). Окончательный выбор лекарственной терапии принадлежит лечащему врачу.

About the authors

I. V Leshchenko

I. I Baranova

References

Supplementary files