Effektivnye sredstva profilaktiki povtornogo ishemicheskogo insul'ta: optimizatsiya antitrombotsitarnoy terapii

Abstract

Проблема профилактики инсульта имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как инсульт во многих странах представляет 3-ю по частоте причину смертности и 1-ю по частоте причину инвалидности людей среднего и пожилого возраста [1–3, 11, 23]. В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире: ежегодно в нашей стране регистрируется около 400 000 инсультов, среди которых чаще (70–85%) встречаются ишемические [1, 2]. Вероятность повторного инсульта увеличивается более чем в девять раз у лиц, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), поэтому профилактика инсульта наиболее актуальна в этой группе населения. Профилактика повторного ишемического инсульта (ИИ) должна начинаться как можно скорее после развития первого инсульта или ТИА. Она основывается на коррекции факторов его риска и включает как лекарственные, так и нелекарственные методы.

Full Text

Актуальность проблемы Проблема профилактики инсульта имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как инсульт во многих странах представляет 3-ю по частоте причину смертности и 1-ю по частоте причину инвалидности людей среднего и пожилого возраста [1–3, 11, 23]. В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире: ежегодно в нашей стране регистрируется около 400 000 инсультов, среди которых чаще (70–85%) встречаются ишемические [1, 2]. Вероятность повторного инсульта увеличивается более чем в девять раз у лиц, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), поэтому профилактика инсульта наиболее актуальна в этой группе населения. Профилактика повторного ишемического инсульта (ИИ) должна начинаться как можно скорее после развития первого инсульта или ТИА. Она основывается на коррекции факторов его риска и включает как лекарственные, так и нелекарственные методы. К наиболее значимым корригируемым факторам риска ИИ относят курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертонию, атеросклеротический стеноз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и сахарный диабет (СД) [1–3, 11, 23]. При проведении ретроспективного анализа исследования CAPRIE [7] факторы риска повторного ИИ были систематизированы с оценкой важности каждого из них в баллах (см. таблицу). Факторы риска повторного инсульта. Шкала оценки риска повторного инсульта (Essen Stroke Risk Score – ESRS) Фактор риска Балл Возраст моложе 65 лет 0 Возраст 65–75 лет 1 Возраст старше 75 лет 2 Артериальная гипертензия 1 Сахарный диабет 1 Инфаркт миокарда 1 Другие сердечно-сосудистые заболевания 1 (за исключением инфаркта миокарда и фибрилляции предсердий) Заболевание периферических артерий 1 Курение 1 ТИА или ИИ в дополнение к оцениваемому событию 1 Видимым преимуществом шкалы для практического врача является возможность определения риска повторного инсульта, опираясь практически только на данные анамнеза. Итоговая сумма баллов позволяет быстро оценить степень риска повторного инсульта. Нелекарственные методы профилактики Отказ от курения сопровождается постепенным существенным снижением риска развития ИИ, и после 5 лет воздержания от курения риск возникновения инсульта у бывшего курильщика мало отличается от такового у никогда не курившего человека [26]. Отказ от курения или уменьшение числа выкуриваемых сигарет снижают риск развития повторного ИИ [5]. Даже у пожилых людей, имеющих очень большой стаж курения, доказана эффективность прекращения курения или уменьшения числа выкуриваемых сигарет как средства предупреждения повторного инфаркта миокарда (ИМ) и ИИ. Прекращение злоупотребления алкоголем постепенно снижает риск развития инсульта у бывших алкоголиков. Умеренное употребление алкоголя (не более бутылки пива, стакана вина или 30–60 мл крепких напитков в сутки) несколько снижает риск развития первого ИИ, что может быть связано со снижением агрегации тромбоцитов, уменьшением содержания холестерина и фибриногена в сыворотке крови [19]. Однако у больных, перенесших ИИ или ТИА, употребление даже умеренных доз алкоголя не доказано как средство снижения риска развития повторного инсульта. Низкая физическая активность повышает риск развития инсульта, а регулярные физические нагрузки снижают риск его возникновения. Метаанализ исследований, изучавших влияние физической активности на развитие инсульта, показал, что средняя и значительная физическая активность (по сравнению с низкой физической активностью) снижают риск развития инсульта (на 20 и 27% соответственно) и связанной с ним смертности [14]. У больных, перенесших ИИ, малоподвижный образ замедляет процесс восстановления и повышает риск развития повторного инсульта, поэтому рекомендацией служат постепенное достижение физической активности, которая была до инсульта, и ее постепенное увеличение, если она была низкой, для предупреждения повторного инсульта [11, 23]. Больным, перенесшим ИИ с выраженной инвалидностью, также показаны умеренные регулярные физические нагрузки под руководством специалиста по лечебной гимнастике. Эффект регулярных физических упражнений связывается с их благоприятным влиянием на массу тела, уровень артериального давления (АД), содержание холестерина в сыворотке крови и толерантность к глюкозе. Рациональное питание имеет большое значение в профилактике первого и повторного ИИ. Целесообразно употреблять в достаточном количестве свежие фрукты и овощи, растительное масло, свежую рыбу и ограничить потребление продуктов, богатых холестерином, и поваренной соли. При сахарном диабете необходимы строгий контроль уровня глюкозы в крови, диета, использование препаратов сульфонилмочевины или инсулина с учетом индивидуальных показаний. Снижение избыточной массы тела рекомендуется для предупреждения повторного ИИ, потому что ожирение считается независимым фактором риска развития ИИ для разных рас и этнических групп [11, 23]. Однако нет ни одного большого исследования, в котором было бы показано, что снижение избыточной массы тела уменьшает риск развития инсульта, хотя это вероятно, учитывая, что снижение избыточной массы тела обычно вызывает уменьшение АД, нормализацию уровня глюкозы и холестерина в крови. Целесообразно постепенное достижение нормальной массы тела (индекс массы тела от 18,5 до 24,9 кг/м2) путем снижения калорийности питания, увеличения физической активности. Антигипертензивная терапия Нормализация АД является одним из наиболее эффективных направлений вторичной профилактики ИИ [1–3, 11, 15, 18, 23]. Метаанализ рандомизированных исследований, посвященных вторичной профилактике инсульта, показывает, что при существенном снижении повышенного АД риск развития инсульта снижается на 30–40% [15]. Лечение антигипертензивными средствами приводит к достоверному снижению всех типов повторных инсультов, а также ИМ и к уменьшению частоты смертельного инсульта и смерти от всех сосудистых заболеваний [18]. У больных, перенесших ТИА или инсульт, снижение частоты повторного инсульта установлено при использовании диуретиков [16], ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [27], блокаторов рецепторов к ангиотензину (БРА) [25], комбинации диуретика с ИАПФ [17], поэтому использование этих лекарственных средств представляется предпочтительным. Чем значительнее снижалось АД при антигипертензивной терапии, тем более существенно уменьшалась частота развития повторного инсульта [11, 15, 18, 23]. В настоящее время ИАПФ и БРА рассматриваются как наиболее эффективные средства вторичной профилактики ИИ [11, 25]. Например, в исследовании HOPE ИАПФ рамиприл (Тритаце) привел к снижению на 24% риска развития инсульта, ИМ и острой сосудистой смерти у 1013 больных, перенесших ТИА или инсульт [27]. Вероятно, что механизмы, посредством которых ИАПФ и БРА предупреждают развитие инсульта, не ограничиваются их способностью снижать АД. Большое значение могут иметь их антиатерогенные эффекты, опосредованные воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему [11, 25]. Оптимальный уровень АД, который должен быть достигнут у больных, перенесших ТИА или ИИ, окончательно не определен [11, 23]. Если у больного нет выраженных стенозов или закупорок сонных артерий, следует стремиться к нормальному АД (систолическое АД 120–130 мм рт. ст., диастолическое АД 80–85 мм рт. ст.). У больных, перенесших ТИА или ИИ и имеющих выраженный стеноз внутренней сонной артерии, особенно двусторонний, эффективность нормализации АД остается сомнительной [21]. В этих случаях необходима консультация сосудистого хирурга для решения вопроса о хирургическом лечении. В тех случаях, когда хирургическое лечение не проводится и у больного остаются значительные стенозы или закупорки сонных и позвоночных артерий, не следует стремиться к нормализации АД, поскольку это связано с риском развития ишемических осложнений [21]. Статины Статины представляют собой один из наиболее эффективных классов лекарственных средств для профилактики развития инсульта у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), СД и другими заболеваниями, при которых имеется высокий риск развития ИИ [1, 2, 11, 23]. В исследовании HPS показано, что применение симвастатина у больных, перенесших инсульт, снижает частоту основных сердечно-сосудистых событий (преимущественно ИМ), но не повторного ИИ [13]. В исследовании SPARCL установлено, что назначение аторвастатина в больших дозах (80 мг/сут) у больных, перенесших некардиоэмболический инсульт или ТИА, снижает частоту развития повторного инсульта и основных сердечно-сосудистых заболеваний, не увеличивая при этом существенно частоту других заболеваний [4]. В настоящее время статины рекомендуются больным, перенесшим некардиоэмболический инсульт или ТИА, а также больным с кардиоэмболическим инсультом при наличии других показаний, например ИБС, СД [11]. Антитромботическая терапия Антитромботическая терапия показана всем больным, перенесшим ТИА или ИИ, и включает в себя прием антитромбоцитарных средств и непрямых антикоагулянтов (при мерцательной аритмии). Антитромбоцитарная терапия занимает одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ИИ [1–3, 8, 11, 23]. В настоящее время общепризнана тромбогенная теория осложнений атеросклероза, согласно которой в развитии ИИ и других сердечно-сосудистых заболеваний большое значение имеет повышенная агрегационная способность тромбоцитов. Тромбоциты, фиксируясь на атеросклеротической бляшке или измененном эндотелии сосудов, высвобождают многие вещества (тромбоцитарный фактор роста и др.), способствуя развитию тромбоза, что и обосновывает применение антитромбоцитарных средств для профилактики различных клинических проявлений атеросклероза. Антитромбоцитарные средства снижают агрегационные способности тромбоцитов, предупреждая тем самым развитие ИИ, других сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. Согласно Европейским рекомендациям по вторичной профилактике ИИ доказана эффективность следующих антитромбоцитарных препаратов: ацетилсалициловой кислоты (АСК), клопидогрелa, АСК в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения (ЗВ). Метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности антитромбоцитарных средств у больных, перенесших ИИ или ТИА, показал, что длительный (в течение 3 лет) прием антитромбоцитарных средств снижает риск развития повторного инсульта, ИМ и острой сосудистой смерти в среднем на 20% [8]. Наиболее известным и широко применяемым из антитромбоцитарных средств является АСК. Основной механизм антитромбоцитарного действия АСК заключается в необратимом ингибировании циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего уменьшается синтез циклических эндоперекисей (PGH2 и PGD2), являющихся предшественниками мощного вазоконстриктора и индуктора агрегации тромбоцитов – тромбоксана А2. С другой стороны, помимо снижения синтеза тромбоксана, прием АСК приводит к уменьшению образования простациклина, являющегося естественным антиагрегантом. АСК для вторичной профилактики ИИ в настоящее время рекомендуется в дозе от 75 до 325 мг/сут [8, 11, 23]. Метаанализ нескольких рандомизированных исследований показал, что регулярный прием АСК снижает риск развития инсульта, ИМ и острой сосудистой смерти в среднем на 13% [8]. При использовании малых (75–160 мг), средних (160–325 мг) и высоких (500–1500 мг) доз АСК не отмечено существенных различий в частоте развития инсульта, но при использовании малых доз реже встречались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. Сравнительно новую группу антитромбоцитарных средств представляют производные тиенопиридина – тиклопидин и клопидогрел. Они подавляют агрегацию тромбоцитов, вызванную аденозиндифосфатом и другими индукторами их склеивания, оказывая тем самым сильное антиагрегационное действие. Клопидогрел (Плавикс) представляет собой производное тиенопиридина, химически сходное с тиклопидином, но имеющее меньше побочных эффектов. В настоящее время из тиенопиридинов только клопидогрел рекомендуется для вторичной профилактики ИИ в европейских рекомендациях [11]. В исследовании CAPRIE показано, что прием 75 мг клопидрогела, эффективные по сравнению с 325 мг АСК, снижает частоту развития инсульта, ИМ или острой сосудистой смерти на 8,7%, при этом клопидогрел обладает сопоставимым с АСК профилем безопасности. При анализе подгрупп испытания было показано значительное преимущество клопидогрела (Плавикса) перед аспирином у пациентов высокого сосудистого риска (с коронарными заболеваниями, диабетом, с заболеваниями периферических артерий или после перенесенного инсульта) [7]. Комбинация клопидогрела и АСК может рекомендоваться пациентам после перенесенного ишемического инсульта с перенесенным острым коронарным синдромом или стентированием за последние 12 мес [11]. Дипиридамол представляет еще одно антитромбоцитарное средство, используемое для вторичной профилактики ИИ. В исследовании ESPS-2 6602 больных, перенесших ИИ или ТИА, методом рандомизации получали: 1) 25 мг АСК в сочетании с 200 мг дипиридамола ЗВ 2 раза в сутки, 2) 50 мг АСК, 3) 200 мг дипиридамола ЗВ 2 раза в сутки или 4) плацебо [9]. Результаты проведенного исследования показали, что по сравнению с плацебо риск инсульта уменьшился на 18% при приеме АСК, на 16% – при использовании дипиридамола и на 37% – при приеме комбинации АСК и дипиридамола. Побочные эффекты, приводящие к отмене лечения в группе приема АСК и дипиридамола ЗВ, отмечались примерно в 1/4 случаев. Целью исследования ESPRIT было также продемонстрировать преимущество комбинации дипиридамола ЗВ и АСК перед приемом одного АСК [10]. Больные, перенесшие ТИА или малый инсульт, принимали АСК (1376 больных) или комбинацию дипиридамола ЗВ и АСК (1363 больных) в течение 3–5 лет. Основные сердечно-сосудистые события (инсульт, ИМ, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний) развились у 216 (16%) больных, леченных АСК и реже (в 173 случаях) у больных (13%), леченных комбинацией дипиридамола ЗВ и АСК. Достоверные различия по первичным конечным точкам были достигнуты через 2,5 года лечения. Побочные эффекты, приводящие к отмене лечения, при приеме АСК и дипиридамола МВ отмечались в 34%, при приеме АСК – в 13% случаев. В исследовании PROFESS сравнивали эффективность комбинации 200 мг дипиридамола и 25 мг АСК 2 раза в сутки и 75 мг клопидогрела 1 раз в сутки в отношении профилактики повторного инсульта (первичная конечная точка), других сердечно-сосудистых событий, включая смерть (вторичные конечные точки) у 20 232 больных, перенесших ТИА или ИИ [24]. В течение в среднем 2,5 года повторный ИИ развился у 916 (9,0%) больных, принимавших АСК, и у 889 (8,8%) – клопидогрел. Инсульт, ИМ или смерть от сердечно-сосудистых заболеваний развились в 13,1% случаев в каждой группе больных. Все большие геморрагические осложнения, включая внутричерепное кровоизлияние, чаще встречались в группе лечения комбинацией АСК + дипиридамол МВ (4,1%), чем в группе клопидогрела (3,6%), т.е. относительный риск развития внутричерепных кровотечений достоверно увеличился на 42% в группе АСК + дипиридамол МВ по сравнению с группой клопидогрела. Побочные эффекты, такие как головокружения, обмороки, а также головная боль, приводящая к отмене лечения, достоверно чаще отмечались в группе лечения АСК + дипиридамол МВ (16,4%), чем в группе лечения клопидогрелом (10,6%). Результаты исследования PROFESS показали, что прием клопидогрела и комбинации 200 мг дипиридамола ЗВ с АСК в равной степени предупреждает повторный ИИ и другие сердечно-сосудистые события, при этом отмечается более высокая частота геморрагических событий и побочных эффектов, приводящих к отмене лечения, при использовании комбинации дипиридамола ЗВ и АСК [24]. Европейские рекомендации указывают, что клопидогрел может быть более эффективен по сравнению с АСК у пациентов с высоким сосудистым риском (с инсультом в анамнезе, атеросклерозом периферических артерий, симптомным поражением коронарных артерий или диабетом) [11]. В тех случаях, когда АСК не переносится, показан прием клопидогрела. Непрямые антикоагулянты рекомендуются больным с мерцательной аритмией, внутрижелудочковым тромбом, недавно (до 3 мес) перенесенным ИМ, ревматическим поражением митрального клапана, искусственным клапаном сердца и другой патологией, опасной повторением кардиоэмболического ИМ. Дозу варфарина подбирают постепенно, ориентируясь на международное нормализующее отношение (МНО), которое поддерживают на уровне 2,5 [1, 2, 11, 23]. У больных, перенесших ТИА или ИИ на фоне мерцательной аритмии, при приеме варфарина и поддержании МНО на уровне 2–3 ишемические события ежегодно развиваются только в 8% случаев при относительно низкой частоте больших кровотечений (2,8% в год). В тех случаях, когда назначение непрямых антикоагулянтов у больных, перенесших кардиоэмболический инсульт или ТИА, опасно в связи с высоким риском возможных осложнений, например желудочных кровотечений, показано применение АСК или других антитромбоцитарных средств. Исследование ACTIVE-A показало, что у больных с мерцательной аритмией, которые не могут или не хотят принимать непрямые антикоагулянты, комбинация клопидогрела и АСК более эффективна, чем АСК: снижает риск развития ишемического инсульта на 28% по сравнению с АСК [28]. Каротидная эндартерэктомия (удаление атеросклеротической бляшки из сонной артерии) рекомендуется при выраженном стенозе (сужении 70–99% диаметра) внутренней сонной артерии на стороне перенесенных ТИА или ИИ, сопровождающегося незначительной инвалидностью или без нее [11, 21–23]. Каротидную эндартерэктомию следует проводить только в специализированной клинике, в которой частота осложнений при этой операции не превышает 6%. Каротидную эндартерэктомию рекомендуется выполнить как можно быстрее после перенесенного ишемического события (в течение первых 2 нед). При увеличении срока с момента ишемического поражения головного мозга эффективность каротидной эндартерэктомии постепенно снижается [21, 22]. Каротидная эндартерэктомия может быть проведена у мужчин и при умеренной степени (сужении 50–69% диаметра) стеноза внутренней сонной артерии в ранние сроки с момента ТИА или малого инсульта [11, 21–23]. В тех случаях стеноза внутренней сонной артерии, когда каротидная эндартерэктомия противопоказана или стеноз расположен в недоступном для этой операции месте, можно использовать ангиопластику и установку стента. После установления стента рекомендуется в течение не менее 1 мес прием комбинации клопидогрела и АСК, а в последующем прием одного из этих лекарственных средств [11]. Важно отметить, что пожилой и старческий возраст больного не рассматривается как противопоказание к хирургическому лечению, до и после операции рекомендуется прием антитромбоцитарных средств. Реалии вторичной профилактики ИИ К сожалению, в нашей стране эффективная профилактика повторного ИИ проводится в настоящее время только у небольшой части больных. Хирургические методы лечения и прием статинов осуществляются сравнительно редко. Среди пациентов с артериальной гипертонией, перенесших ТИА или ИИ, преобладает нерегулярный прием антигипертензивных средств в зависимости от самочувствия, часто без строгого контроля АД. Даже антитромбоцитарные средства, включая АСК, постоянно принимают только часть больных. В тех случаях, когда у больных, принимающих АСК, развивается повторный ИИ, редко назначаются другие антитромбоцитарные средства (например, Плавикс). Многие больные, перенесшие ИИ или ТИА, не проводят профилактику повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний, потому что недостаточно информированы об эффективных средствах лечения. Сравнительно часто пациенты, перенесшие ТИА или ИИ, не обращаются регулярно за медицинской консультацией после выписки из больницы. Относительно небольшая часть больных наблюдаются в специализированных центрах по реабилитации после инсульта. Многие пациенты регулярно (или курсами) принимают только препараты, улучшающие мозговое кровообращение и метаболические процессы в головном мозге, при этом не используют антитромбоцитарные средства и другие эффективные методы вторичной профилактики ИИ. Заключение Таким образом, в настоящее время установлены эффективные средства вторичной профилактики ИИ: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, нормализация АД (на основе применения антигипертензивных средств), длительный прием антитромбоцитарных средств или варфарина (при мерцательной аритмии), каротидная эндартерэктомия (при выраженном стенозе внутренней сонной артерии) и прием статинов. Эффективность профилактики ИИ значительно увеличивается, когда у больного, перенесшего ТИА, используются все возможные эффективные лекарственные и нелекарственные средства. Важным направлением оптимизации антитромбоцитарной терапии является более широкое использование клопидогрела (Плавикса) особенно у больных, имеющих клинические проявления атеросклероза в разных сосудистых бассейнах. К сожалению, в нашей стране эффективные средства вторичной профилактики ИИ используются у относительно небольшой части больных. В нашей стране их широкое внедрение в повседневную клиническую практику способно привести к существенному снижению заболеваемости повторным ИИ и смертности от него.