Antibakterial'naya terapiya pri obostrenii khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh

Full Text

Введение Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) определяется «как событие в течение заболевания, характеризующееся острым изменением имеющихся у больного одышки, кашля и/или отделения мокроты по сравнению с обычным уровнем, которое выходит за рамки ежедневных колебаний, что является основанием для изменения плановой терапии по поводу ХОБЛ» [1, 2]. Обострение ХОБЛ является одной из лидирующих причин обращения больных за медицинской помощью. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к длительному ухудшению (до нескольких недель) показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, значимому снижению качества жизни больных и сопряжено с существенными экономическими расходами на лечение. Тяжелое обострение заболевания является основной причиной смерти больных ХОБЛ [3]. Традиционная терапия обострений ХОБЛ включает бронхорасширяющие препараты, глюкокортикостероиды (ГКС), кислород и антибиотики [1]. Почему назначаются антибиотики при обострении ХОБЛ? Основанием для назначения антибактериальных препаратов у больных с обострением ХОБЛ является ведущая роль бактериального фактора в генезе развития обострения. Наиболее частыми причинами обострений ХОБЛ являются инфекции трахеобронхиального дерева и атмосферные поллютанты [4], однако причины примерно 20–30% случаев обострений установить не удается. При обострении ХОБЛ наибольшую роль играют три микроорганизма: нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis (см. таблицу) [4]. Исследования, включавшие больных с тяжелыми обострениями ХОБЛ, показали, что у таких больных могут чаще встречаться грамотрицательные энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa (см. таблицу). Факторами риска инфицирования P. aeruginosa являются недавняя госпитализация, частое назначение антибиотиков (4 курса и более за последний год), тяжелые обострения ХОБЛ и выделение P. aeruginosa в период предшествующего обострения или колонизация микроорганизмом в стабильную фазу заболевания [5]. Значение атипичных микроорганизмов (Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae) в развитии обострений ХОБЛ, по-видимому, невелико (см. таблицу). Вирусные инфекции могут быть причиной 25–30% всех обострений ХОБЛ. Чаще всего выделяют риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа и респираторно-синцитиальный вирус (см. таблицу). Рациональность использования антибиотиков при обострении ХОБЛ является предметом дискуссий и в наши дни. Основным аргументом противников антибактериальной терапии (АБТ) при обострении ХОБЛ является возможность спонтанного разрешения обострения: в процесс воспаления вовлекается только слизистая оболочка бронхов и поэтому часто наступает спонтанная ремиссия обострения даже без этиотропной терапии. В одном из недавно выполненных метаанализов, включавшем 13 рандомизированных клинических исследований (РКИ), было показано, что АБТ по сравнению с плацебо приводила к меньшему числу неудач терапии (относительный шанс – ОШ – 0,25) и была ассоциирована с более низкой летальностью (ОШ 0,20) в группе больных с тяжелым обострением ХОБЛ, требовавших их госпитализации в стационар [6]. Однако АБТ не снижала число неудач терапии у амбулаторных больных с легкими и среднетяжелыми обострениями ХОБЛ (ОШ 1,09). В наиболее часто цитируемом плацебо-контролируемом РКИ N.Anthonisen и соавт. также было показано, что благоприятный эффект АБТ при обострении ХОБЛ зависит в первую очередь от тяжести заболевания [6]. В данном исследовании у больных ХОБЛ с I типом обострения (наличие всех 3 кардинальных признаков обострения: усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойного характера мокроты) успех терапии наблюдали в 63% в группе больных, получавших антибиотики, и в 43% – у больных группы плацебо (p<0,05). В то же время успешное разрешение обострения наблюдалось примерно с одинаковой частотой у больных с менее тяжелыми обострениями: при II типе обострения (наличие 2 кардинальных признаков) – 70 и 60% в группах терапии антибиотиками и плацебо и при III типе обострения (наличие 1 кардинального признака) – 74 и 70% соответственно (различия недостоверны). Очень важные данные были получены в РКИ S.Noiura и соавт. [7]. В исследование были включены 93 больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью (ОДН), получавших респираторную поддержку. Оказалось, что 10-дневный курс терапии офлоксацином приводил к снижению летальности больных (4% против 22% в группе плацебо; р=0,01), длительности госпитализации (14,9 дня против 24,5 дня; р=0,01) и числа дополнительно назначенных антибиотиков (6% против 35% в группе плацебо; р=0,0006). Более того, в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что АБТ у больных с обострением ХОБЛ может уменьшить дальнейшую потребность в их назначении после выписки больных из стационара и увеличить время до следующего развития обострений у определенной группы больных ХОБЛ. Таким образом, при обострении ХОБЛ АБТ не только ускоряет разрешение обострения и улучшает функциональные показатели, но и способна улучшить прогноз больных с тяжелым обострением ХОБЛ. Когда при обострении ХОБЛ назначать антибиотики? Учитывая имеющиеся в настоящее время доказательства [8], антибиотики следует назначать: • пациентам с обострением ХОБЛ, имеющим 3 кардинальных признака N.Anthonisen – усиление одышки, увеличение объема мокроты и усиление гнойного характера мокроты; • пациентам с обострением ХОБЛ, имеющим 2 кардинальных признака обострения, если один из них – усиление гнойного характера мокроты; • пациентам с тяжелым обострением ХОБЛ, нуждающимся в инвазивной или неинвазивной вентиляции легких. Значение усиления продукции гнойной мокроты при обострении ХОБЛ Одним из наиболее важных исследований, в котором была показана высокая диагностическая ценность такого признака, как усиление гнойного характера мокроты, явилось исследование R.Stockley и соавт. [9]. В данном исследовании у 121 амбулаторного больного ХОБЛ проводили изучение мокроты (внешний вид, окраска по Граму, микроскопия, посев) как во время обострений, так через 2 мес после обострения. Положительный рост бактерий был выявлен у 84% больных с гнойной мокротой и 38% больных со слизистой (p<0,0001). Кроме того, в гнойной мокроте по сравнению со слизистой была отмечена более выраженная нейтрофилия, более частые положительные результаты при окраске по Граму и более высокая бактериальная нагрузка (рис. 1). Наличие гнойной мокроты отражало высокую бактериальную нагрузку в дыхательных путях больных с чувствительностью 94,4% и специфичностью 77,0%, и позволяло выявить больных, подходящих для проведения АБТ. По данным исследования, которое включало больных с обострением ХОБЛ, нуждавшихся в инвазивной или неинвазивной вентиляции легких, отказ от терапии антибиотиками сопровождался увеличением смертности и более высокой частотой развития вторичной внутрибольничной пневмонии [7]. Учитывая непосредственную угрозу жизни при развитии ОДН на фоне ХОБЛ, все данные больные должны получать антибиотики, так как терапия причинного фактора ОДН помогает улучшить прогноз больного. Опасения относительно недостаточной аккуратности существующих подходов к диагностике бактериальных инфекций и невозможность при использовании такой стратегии избежать чрезмерного назначения антибактериальных препаратов привели к более широкому использованию биомаркеров, что может помочь улучшить диагностику и подходы к терапии обострений ХОБЛ. К числу таких биомаркеров можно отнести прокальцитонин (PCT) и С-реактивный протеин (CRP). В основу исследования D.Stolz и соавт. была положена гипотеза о том, что концентрация PCT в сыворотке крови может быть использована для определения показаний к назначению АБТ при обострении ХОБЛ [10]. Для проверки этой гипотезы было проведено проспективное рандомизированное исследование по сравнению терапии обострения ХОБЛ, основанной на существующих руководствах и терапии, определяемой уровнем PCT. В исследование были включены 208 пациентов, все они находились под наблюдением в течение 6 мес или до момента смерти. При поступлении концентрация РСТ <0,1 нг/мл была обнаружена у 51% больных, 0,1–0,25 нг/мл – у 29% и >0,25 нг/мл – у 20% пациентов. Назначение лечения на основании концентрации РСТ значимо уменьшило частоту изменения антибактериальных препаратов (40% против 72%), относительный риск (ОР) приема антибактериальных препаратов в группе РСТ составил 0,56. Частота курсов антибиотиков в последующие 6 мес значимо не различалась между группами (46 курсов против 43 курсов). Между группой РСТ и группой стандартного лечения не было различий в частоте клинического успеха терапии обострения (82,4% против 83,9%), частоте обострений (0,62 против 0,64), частоте госпитализаций по поводу ХОБЛ (0,21 против 0,24) и летальности (5 больных против 9 больных; p=0,409) в течение 6 мес. Таким образом, результаты данного исследования показали, что при обострении ХОБЛ использование стратегии АБТ на основе РСТ ведет к снижению числа назначений АБТ без ущерба в отношении клинического успеха лечения и времени до развития следующего обострения, а также без возрастания необходимости повторных назначений антибиотиков в последующие 6 мес. В исследовании D.Dev и соавт. было показано, что уровень CRP > 10 мг/л был у всех больных с доказанным инфекционным обострением ХОБЛ (средние значения 103±98 мг/л). Сывороточный уровень CRP коррелировал с лейкоцитозом периферической крови (r=0,44; p<0,01) и снижался на фоне лечения антибиотиками [11]. В исследовании, проведенном в НИИ пульмонологии Москвы, приняли участие 123 пациента, госпитализированных в стационар с обострением ХОБЛ [12]. Концентрация CRP сыворотки крови у больных ХОБЛ с пневмонией была значительно выше, чем у пациентов с обострением ХОБЛ с гнойной и слизистой мокротой (105,8±66,1 мг/л против 34,5±18,8 мг/л против 12,1±7,0 соответственно, p<0,001; рис. 2). У 42,3% пациентов без увеличения гнойности мокроты были нормальные уровни CRP, у пациентов с продукцией гнойной мокроты нормальное значение CRP было лишь у 5,4%. Пороговый уровень CRP≥16,5 мг/л при обострении ХОБЛ для диагностики бактериальной инфекции имел чувствительность 93%, специфичность 93%. Какие антибиотики назначать при обострении ХОБЛ? В подавляющем большинстве случаев АБТ при обострении ХОБЛ назначают на эмпирической основе. Эмпирическая терапия должна быть основана на местных эпидемиологических данных о структуре возбудителей и их чувствительности к антимикробным препаратам. На основании факторов риска, возраста, функциональных особенностей больных было предложено несколько классификационных схем обострений ХОБЛ, позволяющих рекомендовать терапию на основании классификации обострений (рис. 3). Такая классификация позволяет оптимально предположить причинный фактор и значительно снизить шанс неуспешной терапии обострения ХОБЛ. К числу предложенных факторов риска развития тяжелых обострений ХОБЛ относятся выраженность бронхиальной обструкции, возраст больных, сопутствующие заболевания и тяжесть симптомов при развитии обострения. Однако большинство из данных факторов было выявлено в различных ретроспективных исследованиях и не было валидизировано в проспективных рандомизированных исследованиях. В исследовании N.Anthonisen и соавт. использовали несколько антибиотиков (триметоприм/сульфаметоксазол, амоксициллин и доксициклин), причем считали, что выбор антибиотика не имеет большого значения, так как все выбранные препараты примерно равноценны [6]. Более того, большинство из проведенных исследований, посвященных сравнению антибактериальных препаратов при обострении ХОБЛ, имело задачу показать эквивалентность нового препарата старому, но выбор препарата сравнения также не считался важным. Однако ввиду различий между антибактериальными препаратами по спектру активности в отношении основных респираторных возбудителей и картине антибактериальной резистентности очевидно, что выбор антибиотика может иметь важное значение для успешной терапии обострения ХОБЛ. В настоящее время основное значение для терапии обострений ХОБЛ имеют три группы антибактериальных препаратов: макролиды, фторхинолоны и амоксициллин/клавуланат (АМК). Метаанализ I.Siempos и соавт., основанный на 19 РКИ (7405 больных), был посвящен сравнению эффективности и безопасности макролидов, хинолонов и АМК при лечении больных с бактериальным обострением ХОБЛ/хронического бронхита (ХБ) [13]. Данный анализ показал, что клиническая эффективность АБТ практически не различалась между группами пациентов, получавшими макролиды и хинолоны (ОШ 0,94; 95% доверительный интервал – ДИ 0,73–1,21), АМК и хинолоны (ОШ 0,86; 95% ДИ 0,55–1,34), АМК и макролиды (ОШ 1,70; 95% ДИ 0,72–4,03). Однако бактериологическая эффективность оказалась достоверно ниже у больных, принимавших макролиды, по сравнению с больными, получавшими хинолоны (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,31–0,69). Макролиды Эффективность и безопасность макролидов при инфекциях нижних дыхательных путей подтверждаются результатами многочисленных клинических исследований и метаанализов клинических исследований. Макролиды хорошо проникают в бронхиальный секрет, слизистую оболочку и легочную ткань, создавая в них концентрации, значительно превышающие таковые в сыворотке крови. К достоинствам современных макролидов относятся низкая токсичность и хорошая переносимость, включая низкий аллергогенный потенциал. В России уровень устойчивости к макролидам S. pneumoniae составляет менее 7% [14]. «Слабым звеном» макролидов при лечении обострения ХОБЛ является их низкая активность по отношению в H. influenzae. Несмотря на то что во многих сравнительных исследованиях была показана неплохая клиническая и бактериологическая эффективность макролидов, в том числе азитромицина и кларитромицина, при обострении ХОБЛ и ХБ, следует помнить, что в основном это были больные с нетяжелыми обострениями, с высоким риском спонтанного улучшения [6], а доля H. influenzae среди виновных патогенов обострений ХОБЛ относительно мала. Респираторные фторхинолоны К числу современных перспективных препаратов для терапии больных с обострением ХОБЛ относятся респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин). В отличие от препаратов более ранних генераций (офлоксацин, ципрофлоксацин), респираторные фторхинолоны обладают высокой активностью против S. pneumoniae, включая и мультирезистентные штаммы. При этом респираторные фторхинолоны сохраняют высокую активность и в отношении грамотрицательных микроорганизмов (в том числе H. influenzae и M. catarrhalis). Респираторные фторхинолоны обладают привлекательными фармакокинетическими свойствами: способностью к высокой концентрации в слизистой оболочке бронхов и мокроте, высокой биодоступностью (70–95%). Наличие пероральной и парентеральной лекарственных форм у левофлоксацина и моксифлоксацина позволяет использовать их в ступенчатой схеме терапии. Амоксициллин/клавуланат В качестве препаратов выбора при обострении многие современные руководства рассматривают аминопенициллины, в том числе защищенные ингибиторами b-лактамаз [1]. Наиболее изученный препарат из группы защищенных пенициллинов – комбинация амоксициллина и клавулановой кислоты (АМК). АМК характеризуется высокой биодоступностью при приеме внутрь, хорошим проникновением в различные ткани и жидкости организма, что позволяет достигать в них концентраций антибиотика, многократно превосходящих значения МПК для чувствительных микроорганизмов. Добавление к амоксициллину ингибитора b-лактамаз клавулановой кислоты привело к значительному расширению спектра антибактериальной активности препарата за счет грамотрицательных возбудителей, способных к продукции b-лактамаз (H. influenzae, M. catarrhalis), некоторых энтеробактерий (K. pneumoniae и др.), метициллиночувствительных S. aureus и неспорообразующих анаэробов. Российские многоцентровые исследования ПеГАСI–II показали, что в РФ в 1999–2005 гг. доля штаммов S. pneumoniae, устойчивых к аминопенициллинам, составляла всего 0,1%, а уровень резистентности к ампициллину среди штаммов H. influenzae – 5%. При этом не было выявлено штаммов H. influenzae, резистентных к АМК [14]. В исследовании Л.И.Дворецкого проведено сравнение микробиологической и клинической эффективности АМК и макролидов (азитромицин и кларитромицин) у 40 больных с обострением ХОБЛ. Бактериологическую оценку проводили через 3–5 дней после окончания терапии, а клиническую эффективность препаратов оценивали на основании темпов регрессии симптомов обострения ХОБЛ и длительности безрецидивного периода на протяжении 12-месячного срока наблюдения [15]. Эрадикация бактериальных патогенов после окончания терапии АМК была достигнута у 92% больных, после терапии макролидами – у 30%, персистенция возбудителей отмечена у 8 и 70% пациентов соответственно. На фоне терапии АМК наблюдались более быстрые темпы регрессии симптомов обострения по сравнению с больными, получавшими макролиды. Очередное обострение ХОБЛ после отмены АБТ наступало на протяжении 12 мес наблюдения у 57,9 и 88,9% больных, получавших во время обострения АМК или макролиды (р≤0,05). Средняя продолжительность ремиссии у больных, принимавших АМК и макролиды, составляла 263±107 и 165±112 дней соответственно. Одним из недостатков АМК является относительно высокий риск развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР). Наиболее частым побочным эффектом АМК является неблагоприятное действие клавулановой кислоты на слизистую оболочку органов пищеварения, что может привести к развитию диареи и стать причиной преждевременного прекращения АБТ (в 9% случаев). Показано, что частота диареи зависит и от вариабельности его всасывания. Чем больше клавулановой кислоты всасывается в кишечнике, тем меньше ее «остаточное» неблагоприятное действие на слизистую оболочку. Одним из возможных путей снижения потенциала НЛР при приеме АМК может быть использование лекарственных форм (ЛФ), обеспечивающих более полное всасывание активных ингредиентов препарата из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), – диспергируемых таблеток (технология Солютаб) [16]. При использовании диспергируемых таблеток АМП отмечена более быстрая и полная абсорбция клавулановой кислоты в кишечнике по сравнению с традиционной формой АМК (таблетки, покрытые оболочкой) [17]. Более быстрое всасывание АМК обеспечивает не только меньшее раздражающее действие на слизистую оболочку ЖКТ и проявление наиболее благоприятного антибиотического эффекта, но и значительное уменьшение времени нахождения действующих веществ в кишечнике, а следовательно, сводит к минимуму их негативное действие на кишечную микрофлору. В открытом проспективном рандомизированном исследовании И.А.Гучева и Р.С.Козлова у взрослых с инфекциями нижних дыхательных путей сравнивали безопасность и эффективность разных лекарственных форм АМК – диспергируемых таблеток и обычных таблеток, покрытых оболочкой [18]. Оба препарата назначали внутрь в дозе 500/125 мг 3 раза в день в течение 5–12 дней. В исследование были включены 200 больных с нетяжелой внебольничной пневмонией и обострением ХОБЛ I и II типов по N.Anthonisen. Пациенты в группах терапии были сопоставимы по своим демографическим данным, тяжести и характеру течения заболевания. Средняя длительность АБТ не различалась между группами Флемоклава и препарата сравнения и составляла 7,1±1,5 и 7,2±1,4 сут соответственно. Клиническая эффективность среди больных, получавших разные режимы АБТ, оказалась очень высокой и в конце курса АБТ (5–12-е дни) составила 97 и 97%, через 30–40 дней – 96 и 97% в группах Флемоклава и препарата сравнения соответственно. Однако значительные различия между группами терапии были выявлены по общему числу НЛР (рис. 4): 15% против 31% в группах приема АМК в лекарственной форме Солютаб и обычных таблеток соответственно (p=0,01). В группе больных, получавших диспергируемые таблетки АМК, выявлена меньшая частота развития диареи: 6% против 17% (p=0,027). Преждевременная отмена исследуемого препарата вследствие развития НЛР также была в 2 раза реже у больных исследуемой группы. Таким образом, несмотря на то что оба препарата АМК продемонстрировали высокую и эквивалентную клиническую эффективность при нетяжелых инфекциях нижних дыхательных путей, лекарственная форма АМК в виде диспергируемых таблеток характеризовалась лучшим профилем безопасности по сравнению с оригинальным АМК, что проявлялось уменьшением частоты встречаемости НЛР, особенно диареи. Какова оптимальная продолжительность АБТ при обострении ХОБЛ? Согласно последней версии рекомендаций GOLD, на основании результатов проведенных исследований при обострении ХОБЛ следует применять антибиотики в течение 3–7 дней [1]. Короткие курсы (3–5 дней) АБТ по сравнению с «традиционными» продолжительными курсами гарантируют более высокий комплаенс больных к терапии, особенно в амбулаторных условиях. Для пациентов, принимающих АБТ, пропуск приема препаратов или незапланированное прерывание курса терапии означает не только снижение эффективности терапии, но и повышение вероятности «селекции» резистентных микроорганизмов. El Moussaoui и соавт. провели метаанализ 21 РКИ (10 698 больных) для оценки эффективности коротких курсов антибиотиков (≤5 дней) по сравнению с длительными курсами (>5 дней) у больных с обострением ХОБЛ/ХБ I–II типа по A.Anthonisen [19]. Средняя длительность лечения при коротких курсах составила 4,9 дня, при длительных курсах – 8,3 дня. Кратковременное наблюдение за больными продолжали в среднем 15 дней, долговременное – 31 день. Клиническое разрешение обострений в ранние и поздние сроки не различалось между сравниваемыми группами АБТ. Суммарное ОШ для клинического разрешения обострения в ранние сроки составило 0,99 (95% ДИ 0,90–1,08), при длительном наблюдении – 1,0 (95% ДИ 0,91–1,10). Также не было получено различий между группами для бактериологического разрешения обострения – суммарное ОШ 1,05 (95% ДИ 0,87–1,26). Таким образом, данный метаанализ продемонстрировал, что при лечении легких и среднетяжелых обострений ХОБЛ/ХБ короткие курсы антибиотиков так же эффективны, как и более длительные курсы [19]. Возможность проведения коротких курсов АБТ при обострении ХОБЛ была показана не только для фторхинолонов или макролидов, но и для АМК. В РКИ B.Roede и соавт., включавшем 56 госпитализированных больных с обострением ХОБЛ I типа по N.Anthonisen, сравнивали эффективность терапии АМК в течение 3 и 10 дней [20]. Исходно все больные в течение 3 сут получали АМК, а затем при условии клинического улучшения были рандомизированы на две группы: АМК 625 мг в сутки per os или плацебо в течение 7 дней. Клиническое излечение через 3 нед от начала терапии было сходным в двух группах пациентов: 76% против 80% соответственно при терапии в течение 3 и 10 дней (различие 3,8%; 95% ДИ 28–20%). Не было отмечено различий между группами по клиническому излечению и через 3 мес: 62% против 56% соответственно (различие 5,9%; 95% ДИ 23–34%). Бактериологическое излечение, улучшение симптомов, использование ГКС, длительность кислородотерапии и продолжительность госпитализации также оказались сходными в двух группах сравнения. Таким образом, данное исследование показало, что 3-дневная терапия АМК может быть эффективной у больных с обострением ХОБЛ I типа по N.Anthonisen, если начальная терапия приводит к клиническому улучшению состояния пациентов. Результаты исследований об эффективности 3–5-дневных курсов АБТ следует с осторожностью экстраполировать на больных, госпитализированных в стационар, с тяжелыми обострениями ХОБЛ. Точного ответа на вопрос о длительности АБТ при тяжелом обострении ХОБЛ сегодня пока нет. Определение продолжительности АБТ у больных с тяжелыми обострениями может быть основано на мониторинге уровней биомаркеров воспаления. Стратегия инициации и отмены АБТ, основанная на динамике сывороточных уровней СRP, как в уже упомянутом исследовании D.Stolz и соавт., позволила у больных с более тяжелыми респираторными инфекциями (пневмония) и сепсисом сократить сроки АБТ в среднем на 3 дня без дополнительного риска неудач терапии или осложнений [10].

About the authors

S. N Avdeev

References

Supplementary files