Mukolitiki pri khronicheskoy obstruktivnoy bolezni legkikh: o chem ne pishut v klinicheskikh rekomendatsiyakh

Full Text

Проблема хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) в последние годы привлекает наиболее пристальное внимание среди других респираторных заболеваний со стороны медицинской и научной общественности. Это связано как с широкой распространенностью данной патологии, ее прогрессирующим течением, так и развитием современных технологий лечения, включающих новые лекарственные препараты, методы респираторной поддержки, реабилитационные и профилактические программы. Так, количество научных публикаций в международной базе данных PubMed, связанных с термином ХОБЛ, за период с 1990 по 2010 г. увеличилось в 6,8 раза по сравнению с предшествующим двадцатилетием (1970–1990 гг.), в то время как за те же периоды прирост числа публикаций, касавшихся бронхиальной астмы, составил 2,7 раза. Разумеется, многие качественно проведенные исследования стали основой для разработки клинических рекомендаций по проблеме ХОБЛ. Наибольшую распространенность и международное признание получила так называемая Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD), разработанная группой ведущих экспертов, регулярно обновляющаяся, послужившая основой для создания национальных рекомендаций обществами респираторной медицины в разных странах, включая Россию [1]. Играя важнейшую роль в формировании научно обоснованных подходов к ведению больных ХОБЛ, программа GOLD, по мнению ее авторов, не претендует на роль всеобъемлющего руководства и не отражает полностью многообразия взглядов на данную проблему и возможных путей ее решения. Тем не менее выводы, содержащиеся в GOLD, часто воcпринимаются как истина в последней инстанции, отклонение от которых свидетельствует либо об их незнании, либо об умышленном игнорировании. Одним из вопросов, по которому положения GOLD вступают в противоречие с реальной клинической практикой, является назначение мукоактивных препаратов, влияющих на свойства бронхиального секрета. Традиционно их называют муколитиками, хотя данный термин не отражает многообразия механизмов действия разных классов мукоактивных веществ. Как известно, в главе GOLD, посвященной лечению обострений ХОБЛ, сказано: «В период обострения у больных, выделяющих более 25 мл мокроты в сутки… отсутствуют данные в поддержку рутинного применения любых мер, увеличивающих клиренс слизи». В разделе «Лечение ХОБЛ стабильного течения» находим следующее: «Хотя у некоторых больных с вязкой мокротой может наступать улучшение от муколитиков, общий положительный эффект, по-видимому, очень невелик». Подобные выводы были сделаны на основании ряда исследований, не выявивших существенного влияния муколитических препаратов на клинические и функциональные параметры по сравнению с плацебо. Тем не менее применение мукоактивных веществ при хронических воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей широко распространено. Например, в 4-летнем масштабном исследовании UPLIFT муколитики в период наблюдения назначались 27% пациентов [2]. Как врачи, так и больные считают их эффективными по влиянию на симптомы заболевания – уменьшение кашля и облегчение отхождения мокроты. В крупном эпидемиологическом исследовании по оценке качества ведения больных ХОБЛ в США среди 203 опрошенных врачей 59% считали муколитики эффективными и 5% очень эффективными для лечения легкой и среднетяжелой ХОБЛ [3]. Для сравнения: антибиотики в качестве эффективных препаратов отметили лишь 44% респондентов. Место мукоактивных препаратов в терапии ХОБЛ По-видимому, существует ряд причин, определивших скромную роль мукоактивных препаратов в существующих рекомендациях по ведению больных ХОБЛ. Гетерогенность пациентов Хорошо известны два классических фенотипа ХОБЛ – эмфизематозный с преобладанием одышки и бронхитический с продуктивным кашлем и рецидивирующими респираторными инфекциями в качестве ведущих клинических характеристик. Очевидно, что точка приложения мукоактивных препаратов при эмфизематозном фенотипе минимальна, в то время как гиперпродукция вязкой мокроты и частые обострения, свойственные бронхитическому фенотипу, как раз являются теми мишенями, на которые направлена обсуждаемая фармакологическая группа. Широкое распространение компьютерной томографии привело к выделению среди пациентов ХОБЛ категории больных с бронхои бронхиолоэктазами. По нашим данным, среди всех пациентов, находившихся на разных стадиях заболевания, бронхоэктазы встречаются в среднем в 26,5% случаев, причем при легком течении бронхоэктазы не обнаружены, а при крайне тяжелой форме определялись у половины больных (см. рисунок) [4]. Следующая фенотипически очерченная группа больных ХОБЛ, хотя и не слишком многочисленная, – пациенты с ожирением. Нарушение дренажа мокроты из-за высокого стояния диафрагмы в сочетании с гиперсекрецией – один из факторов усугубления бронхиальной обструкции. Теоретически таким больным мукоактивные средства могут принести дополнительную пользу. Несмотря на очевидность дифференцированного подхода к назначению обсуждаемого класса препаратов, нам не удалось найти ни одного исследования, которое рассматривало бы эффективность муколитиков у гетерогенных фенотипов ХОБЛ. Вероятно, разнородностью больных, у части из которых отсутствует гиперпродукция вязкой мокроты как точка приложения препарата, во многом объясняется неоднозначность результатов части исследований, рассматривающих пациентов с ХОБЛ как единую популяцию. Необходимость кинезитерапии Повышенная вязкость и адгезивность бронхиального секрета являются важными, но единственными причинами нарушения дренажной функции бронхов. Затруднение эвакуации мокроты у больных ХОБЛ обусловлено также подавлением функции реснитчатого эпителия, деформациями бронхиального дерева, неэффективностью кашля вследствие утомления дыхательной мускулатуры и снижения кашлевого рефлекса. В связи с этим лишь уменьшения вязкоадгезивных свойств мокроты недостаточно для очищения нижних дыхательных путей. Важнейшими условиями являются одновременное применение методов физического воздействия, обучение пациента правильной технике откашливания, дренажным упражнениям, применение устройств, создающих вибрацию экспираторного потока за счет прерывистого сопротивления в дыхательных путях [5, 6]. Не выполняя данных условий, трудно рассчитывать на значительный эффект мукоактивных препаратов [7]. В большинстве исследований, в которых эффективность муколитиков при ХОБЛ не подтвердилась, не включали в дизайн обучение пациентов методам откашливания. В связи с этим представляется целесообразным дальнейшее изучение роли мукоактивных препаратов с включением в протоколы методов кинезитерапии. Дефицит и гетерогенность клинических исследований Говоря о мукоактивных препаратах в целом, нужно иметь в виду, что данная группа весьма многообразна и включает более 30 представителей, в том числе растительного происхождения с разными механизмами действия. Не вдаваясь в терминологическую дискуссию, приведем одну из наиболее распространенных классификаций препаратов данного класса (см. таблицу) [8]. Учитывая разнообразие мукоактивных препаратов, вряд ли стоит судить о них как о целостной группе с общими выводами по результатам разнородных исследований. К тому же большинство работ по оценке их эффективности было проведено в 1980–1990-е годы, когда еще не были сформулированы основные постулаты доказательной медицины и не сформирована единая концепция ХОБЛ. Таким образом, число исследований, удовлетворявших бы современным требованиям доказательности, не велико и относится преимущественно к анализу амброксола, дорназы альфа, карбоцистеина и N-ацетилцистеина. При этом критерии включения и конечные точки, по которым проводилась оценка препарата, отличались весьма значительно. Пожалуй, лишь два показателя – объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и число обострений присутствовали во всех долгосрочных исследованиях. Что касается таких симптомов, как кашель и мокрота, на которые направлены мукоактивные субстанции, то шкалы их оценки как терминологически, так и количественно были трудно сопоставимы между собой и строились на субъективной оценке пациентом. Необходимо также учитывать, что на рубеже XX–ХХI в. больным ХОБЛ стали широко назначать ингаляционные кортикостероиды (ИГКС), и в исследованиях последних лет именно факт приема ИГКС коррелировал с отсутствием эффекта от муколитиков. В работе M.Decramer и соавт. пациенты с ХОБЛ, получавшие в течение 3 лет 600 мг N-ацетилцистеина, не отличались по числу обострений от группы плацебо, если они получали ИГКС. Однако среди больных, не принимавших стероиды, наблюдалось снижение частоты и тяжести обострений [9]. Планирование клинических исследований и конечные точки оценки эффективности имеют принципиальное значение при анализе роли муколитиков. Очевидно, что трудно ожидать от данных препаратов влияния на функциональные характеристики, скорость падения ОФВ1, одышку. Такие показатели, как количество и степень гнойности мокроты, могут иметь двоякое толкование. Например, улучшение дренажа из дистальных отделов бронхиального дерева, бронхои бронхиолоэктазов может сопровождаться увеличением количества и насыщением цвета мокроты и не должно трактоваться как негативный эффект препарата. Параллельный прием других лекарственных средств – мочегонных, антибиотиков, вероятно, может влиять на физические свойства бронхиального секрета. Например, азитромицин (в отличие от других макролидов) in vitro снижает эффективность дорназы альфа [10]. Мукоактивные лекарственные средства Выделяют три основные группы мукоактивных лекарственных препаратов в зависимости от преобладающего механизма действия – экспекторанты, муколитики и мукокинетики. Экспекторанты К данной категории относятся средства, облегчающие выведение мокроты за счет увеличения ее гидратации. Такой эффект может быть достигнут при пероральном приеме препаратов, стимулирующих бронхиальную секрецию за счет раздражения рецепторов n.vagus в слизистой оболочке желудка. Подобные свойства имеют йодистые соли, в частности йодиды калия и натрия, и ряд субстанций растительного происхождения – гуайфеназин, термопсис, корень алтея, чабрец и др., издавна использующиеся в медицинской практике. Их назначение должно сопровождаться рекомендациями по дополнительному приему жидкости. Несмотря на то что многолетний опыт применения пероральных экспекторантов свидетельствует об их определенной эффективности у ряда пациентов, результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у больных хроническим бронхитом данного факта не подтверждают [11, 12]. Помимо пероральных, существуют ингаляционные экспекторанты. К ним относят гипертонический раствор NaCl в концентрациях от 2 до 7%. Даже при муковисцидозе длительные ингаляции гипертонического раствора приводили к улучшению дренажной функции бронхов и улучшению функции внешнего дыхания [13]. Недавнее исследование S.Valderramas и соавт. показало, что изотонический раствор NaCl не только не уступает, но даже превосходит ингаляции 3% раствора по влиянию на дистанцию 6-минутного теста при равной эффективности в отношении качества жизни и одышки по шкале MRC с условием выполнения реабилитационных программ [5]. Эффективным экспекторантом зарекомендовал себя ингаляционный порошковый маннитол, создающий гиперосмолярную среду на поверхности слизистой оболочки, приводящую к гидратации мокроты. У больных с бронхоэктазами доказано его положительное влияние на качество жизни, ОФВ1 и облегчение откашливания [14]. Ограничением для приема экспекторантов является неэффективность кашля, возникающая в силу разных причин – слабости дыхательной мускулатуры, травмы грудной клетки, подавленного кашлевого рефлекса в результате поражений центральной нервной системы, приема психотропных препаратов и т.д. Также нужно иметь в виду, что гипергидратация может привести к усилению отека слизистой оболочки бронха и нарушению центральной гемодинамики, что особенно опасно при выраженной бронхиальной обструкции и застойной сердечной недостаточности. Ингаляционные экспекторанты являются сильными провокаторами бронхоспазма, что требует их крайне осторожного назначения у больных с исходным нарушением бронхиальной проходимости и гиперреактивностью бронхов. Мукокинетики Эти средства облегчают движение мокроты по бронхиальному дереву прежде всего за счет активации мукоцилиарного клиренса и уменьшения бронхиального сопротивления. К ним относятся b2-агонисты, известное свойство которых усиливать частоту биения ресничек эпителия, а также основной эффект – бронходилатация приводят к более эффективному дренажу бронхиального содержимого [15]. Доказано, что b2-агонисты стимулируют работу реснитчатого эпителия у здоровых лиц и в экспериментах на животных [16, 17]. При хроническом бронхите установлено значимое улучшение мукоцилиарного клиренса под влиянием фенотерола, тербуталина, сальметерола, сальбутамола, однако оно не сопровождалось равноценными клиническими эффектами [18, 19]. Считается, что дозы b2-агонистов, реально влияющие на кинетику мокроты, выше, чем необходимые для бронходилатации, с соответствующим увеличением вероятности развития побочных явлений [20]. Поэтому рутинное назначение адреномиметиков при необструктивных формах бронхита в качестве мукокинетиков не рекомендуется. Уменьшение адгезивных свойств мокроты способствует облегчению мукоцилиарного транспорта и откашливания. Наибольшим антиадгезивным эффектом из известных средств обладает сурфактант, продолжительные ингаляции которого приводили к клиническому и функциональному улучшению, доказанному в ходе рандомизированного контролированного исследования [21]. Муколитики Собственно муколитики – это средства, уменьшающие вязкость мокроты за счет лизирования полимерных структур бронхиального секрета. Дорназа альфа (дезоксирибонуклеаза) – относительно новый препарат, расщепляющий ДНК-полимеры (продукты деградации нейтрофилов) в мокроте. ДНК-полимеры преобладают в бронхиальном секрете у больных муковисцидозом, в то время как при хроническом бронхите и ХОБЛ их доля значительно ниже, чем полимеров муцина. Действительно, дорназа альфа зарекомендовала себя как эффективное средство при муковисцидозе, которое рекомендуется включать в схему ведения таких пациентов. Во всех проведенных исследованиях при ингаляционном назначении она достоверно улучшала вязкоэластические свойства мокроты, качество жизни и показатели функции легких по сравнению с плацебо [22, 23]. Однако при ХОБЛ и бронхоэктазах дорназа не демонстрировала столь значительного влияния на симптомы и течение болезни [24]. Хорошо изученным тиоловым муколитиком является N-ацетилцистеин. Он обладает двояким эффектом – расщепляет дисульфидные связи полимеров муцина, делая мокроту менее вязкой, и блокирует свободнорадикальную активность, уменьшая последствия оксидативного стресса при хронической дыхательной недостаточности. При хроническом бронхите несколько исследований демонстрировали снижение числа обострений, повторных госпитализаций, выраженности кашля у лиц, регулярно принимавших N-ацетилцистеин в дозе 400–600 мг/сут [25, 26]. Однако более позднее рандомизированное исследование BRONCUS у 523 пациентов ХОБЛ не выявило достоверных различий между принимавшими N-ацетилцистеин и плацебо по качеству жизни, частоте обострений и госпитализаций, за исключением тех, кто не получал ИГКС [9]. Кроме того, нельзя не учитывать довольно высокий удельный вес побочных эффектов препарата при пероральном приеме [27]. Карбоцистеин имеет похожие на N-ацетилцистеин свойства, однако обладает дополнительным мукорегуляторным действием, уменьшая концентрацию фукомуцинов в мокроте, а также снижает чувствительность кашлевых рецепторов [28, 29]. Показано, что 3-месячный курс карбоцистеина у больных ХОБЛ снижает вязкость мокроты, уменьшает кашель и одышку [30]. В 2008 г. опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного плацебо-контролированного исследования по оценке муколитиков, проведенного в Китае, включавшего 709 пациентов с ХОБЛ, получавших в течение года 1500 мг карбоцистеина. В группе карбоцистеина отмечено на 34% меньше обострений, чем в группе плацебо [31]. Амброксол: особенности действия Бромгексин и его метаболит амброксол – одни из наиболее назначаемых мукоактивных препаратов. Они обладают одновременно свойствами мукокинетиков и муколитиков. С одной стороны, бромгексин и амброксол снижают адгезивные свойства мокроты за счет стимуляции продукции сурфактанта [8], с другой – стимулируют мукоцилиарный транспорт активацией реснитчатого эпителия [32]. Кроме того, амброксол имеет прямое секретолитическое действие, которое является дозозависимым. В рандомизированных исследованиях, использовавших амброксол в дозе 60 мг/сут у больных с хроническим бронхитом и ХОБЛ, не получено доказательств превосходства препарата над плацебо [33, 34]. Однако в дозе 90–120 мг/сут доказана эффективность препарата в облегчении симптомов и снижении числа рецидивов заболевания [35–37]. Уникальным свойством амброксола, выделяющим его из группы мукоактивных препаратов, является индуцирующее влияние на синтез сурфактанта. Как известно, сурфактант не только снижает поверхностное натяжение альвеол, коллапс респираторных бронхиол и адгезию бронхиального секрета, но и несет иммунные функции, участвуя в противовирусной и антибактериальной защите. Вероятно, именно через продукцию сурфактанта амброксол реализует свои иммунотропные эффекты. K.Nobata и соавт., назначая амброксол, карбоцистеин и плацебо пациентам с частыми эпизодами респираторных вирусных инфекций в течение полугода, установили достоверное уменьшение числа острых респираторных заболеваний в группе амброксола, тогда как получавшие карбоцистеин не отличались по данному показателю от группы плацебо [38]. В эксперименте на мышах амброксол подавлял репликацию вируса гриппа [39]. Имеются доказательства подавления амброксолом адгезии к слизистой оболочке бронхиального дерева ряда респираторных патогенов, таких как S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa и E. coli [40, 41]. В 2009 г. группа итальянских исследователей представила результаты работы по профилактическому назначению амброксола у больных, перенесших лобэктомию по поводу рака легких. Амброксол вводили внутривенно в дозе 1000 мг/сут и в течение 3 сут после операции. Оказалось, что в группе, получавшей амброксол, послеоперационные осложнения, прежде всего инфекционные, наблюдались более чем в 3 раза реже, чем в контрольной (6% против 19%), сроки пребывания в стационаре были меньше на 2,5 дня и стоимость пребывания ниже на 2765 евро [42]. Еще одной, хотя и недостаточно изученной, особенностью амброксола можно считать его влияние на проникновение некоторых антибиотиков в ткань легких. В экспериментах на крысах добавление амброксола к введению разных антибиотиков повышало концентрации в легочной паренхиме ампициллина на 234%, эритромицина и амоксициллина – на 27% каждого [43]. Похожие данные уже у больных ХОБЛ отмечены в отношении амоксициллина и офлоксацина [44, 45]. Очевидного объяснения данный феномен пока не получил и требует проведения более глубоких исследований. Недавно на российском рынке появился новый препарат амброксола – Флавамед® производства компании «Берлин-Хеми АГ», Германия. Его особенностью являются уменьшенный размер таблетированной формы препарата и улучшенные вкусовые характеристики раствора для приема внутрь при сохранении дозы и качества действующего вещества. Подводя итог, можно констатировать недостаточную доказательную базу для окончательного суждения об эффективности мукоактивных препаратов при хронических воспалительных заболеваниях нижних дыхательных путей, очевидную необходимость их дальнейшего изучения. Тем не менее до получения новых данных, вероятно, следует придерживаться рекомендаций последнего кохрановского метаанализа 2010 г. по роли муколитиков в лечении хронического бронхита и ХОБЛ, в основу которого положены данные 28 рандомизированных контролируемых исследований, включавших 7042 пациента, с вполне определенными выводами: длительный прием муколитиков не влияет на динамику легочной функции и возникновение дополнительных побочных эффектов, но снижает число обострений ХОБЛ на 21% и количество дней нетрудоспособности по сравнению с плацебо. Авторы сделали заключение о целесообразности перорального приема муколитиков у больных со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ, не принимающих ИГКС, в холодное время года с профилактической целью [46]. Можно надеяться, что результаты метаанализа повлияют на пересмотр клинических рекомендаций по ведению ХОБЛ в сторону более широкого применения мукоактивных препаратов.

About the authors

A. V Aver'yanov

References

Supplementary files