Rezul'taty sravnitel'nogo klinicheskogo issledovaniya bezopasnosti, perenosimosti i effektivnosti preparatov Ronbetal i Betaferon

Full Text

Рассеянный склероз (РС) – наиболее частая (исключая травму) причина нетрудоспособности и тяжелой инвалидизации среди лиц молодого возраста. Считается, что во всем мире этим заболеванием страдают около 2,5 млн больных. В 1993 г. для терапии РС одобрено использование рекомбинантного человеческого интерферона – ИФН-b-1b (Бетаферон®), эффективность которого доказана у больных с ремиттирующим и вторично прогрессирующим течением РС, протекающим с обострениями (Е.И.Гусев, А.Н.Бойко, 2000; D.Paty, 1993; D.Mohr, 1996; R.Rudick, 1998). Современные препараты для лечения РС ввиду своей высокой стоимости являются тяжким бременем для государственного бюджета. Поэтому появление более доступных, но не уступающих по качеству, безопасности, переносимости и эффективности (терапевтически эквивалентных) российских аналогов этих препаратов является задачей стратегической важности. В связи с этим чрезвычайно актуален вопрос о взаимозаменяемости оригинальных и воспроизведенных лекарственных препаратов на основе рекомбинантных белков. Учитывая сложность структуры белковой молекулы и возможность изменения ее свойств в зависимости от характеристик технологического процесса, доказательство терапевтической эквивалентности воспроизведенных биологических препаратов (биоаналогов) требует проведения комплекса физико-химических, доклинических и клинических исследований. Зарубежные исследования показали возможность использования результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) с внутривенным введением контрастного средства, проводимой ежемесячно в течение 6 мес, в качестве суррогатной конечной точки при исследовании препаратов для лечения РС. С учетом этого нами был разработан протокол клинического исследования, призванного дать ответ на вопрос о терапевтической эквивалентности российского препарата ИФН-b-1b Ронбетал® и оригинального препарата Бетаферон®. Настоящее исследование является первым исследованием биоаналога интерферона ИФН-b-1b у больных РС. Методы Дизайн Данное клиническое исследование являлось многоцентровым, проспективным, рандомизированным, открытым, проводимым в параллельных группах. Для повышения объективности оценки основных параметров в исследовании участвовали два врача – лечащий и оценивающий. При этом лечащий врач не мог выполнять функции оценивающего врача. Лечащий врач нес ответственность за все аспекты лечения РС, включая купирование рецидивов, и выполнял физикальное обследование, регистрацию субъективных жалоб пациента, назначение лечения и контроль его проведения, оценку и устранение нежелательных явлений (НЯ) и рецидивов. Оценивающий врач проводил обследование тяжести неврологического дефицита с помощью шкалы EDSS и тестов MSFC. Тесты MSFC могли также проводить другие квалифицированные члены исследовательской команды, которым не был известен способ лечения. Во время всего периода проведения исследования оценивающий врач не обсуждал с пациентом или лечащим врачом вопросы, связанные с лечением. Кроме того, у оценивающего врача не было доступа к медицинским картам пациента, заполняемым лечащим врачом, или другой первичной документации. Оценивающему врачу не разрешалось разговаривать с пациентом о побочных явлениях или на другие темы, которые могли раскрыть информацию о способе его лечения. Как лечащий, так и оценивающий врач не имели доступа к результатам МРТ. МРТ проводилась и оценивалась специалистами отделения лучевой диагностики Научного центра неврологии РАМН. Согласно условиям протокола врач, проводящий МРТ, должен был сообщать клиническому исследователю только о тех нарушениях, которые не были связаны с РС. Любые другие обсуждения результатов МРТ между специалистами отделения лучевой диагностики и клиническими исследователями были запрещены. Пациенты и процедуры исследования Основными критериями включения в исследование были диагноз РС с ремиттирующим и вторично прогрессирующим (с обострениями) течением (в соответствии с критериями МакДоналда, 2005); балл по шкале EDSS, не превышающий 5,5; число обострений РС не менее 1 за последний год. Критериями исключения были наличие заболеваний или состояний, которые могли бы повлиять на оценку безопасности, переносимости и эффективности исследуемых препаратов или мешали бы проведению МРТ. Клиническое исследование было одобрено Комитетом по этике при Федеральном органе контроля качества лекарственных средств от 10.04.2007 г. и Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 17.12.2007 г. В соответствии с принципами надлежащей клинической практики все больные включались в исследование при условии подписания добровольного информированного согласия после ознакомления с условиями проводимого исследования. Рандомизация Больные, включенные в исследование, были рандомизированы на две группы: в 1-ю вошли пациенты, получающие Ронбетал®, во 2-ю – пациенты, получающие Бетаферон®. Рандомизация осуществлялась по мере включения больных в исследование в отношении 3:1. Терапия В течение первых 2 нед больные получали 25% от терапевтической дозы препарата ИФН-b (2 млн МЕ), в течение последующих 2 нед – 50% (4 млн МЕ), затем в течение следующих 2 нед – 75% от терапевтической дозы (6 млн МЕ). После этого пациенту назначалась полная терапевтическая доза препарата ИФН-b – 250 мкг (8 млн ME) в течение 6 мес. В ходе исследования больные не применяли дополнительные (кроме исследуемых препаратов) средства для терапии РС с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, за исключением глюкокортикостероидов для купирования обострений и препаратов с симптоматическим действием. Процедуры исследования В соответствии с протоколом больным проводились следующие процедуры: • физикальное обследование – на скрининге, через 2, 4, 6 нед от момента включения в исследование (получения 1-й дозы препарата) и далее – ежемесячно; • МРТ – на скрининге, через 2,5, 3,5, 4,5, 5,5, 6,5 и 7,5 мес от момента включения в исследование; • оценка по шкале EDSS, оценка с помощью тестов MSFC, лабораторные анализы (клинический и биохимический анализы крови, клинический анализ мочи) и электрокардиограмма (ЭКГ) – на скрининге, через 6 нед, 4,5 и 7,5 мес от момента включения в исследование; • оценка уровня гормонов щитовидной железы – на скрининге, через 4,5 и 7,5 мес от момента включения в исследование; • оценка качества жизни – на скрининге, через 2, 4, 6 нед от момента включения в исследование (получения 1-й дозы препарата) и далее ежемесячно. Качество жизни оценивали с помощью опросника качества жизни SF-36. Для анализа динамики качества жизни больных проводили множественное и попарное сравнение показателей качества жизни до лечения (Тс), через 4 мес (Т3) и 7,5 мес после начала терапии (Т10). Оценка эффективности терапии Эффективность терапии оценивали по количеству обострений, на основании динамики результатов оценки по шкале оценки тяжести неврологического дефицита EDSS и тестов для комплексной оценки функций при РС (MSFC), числа рецидивов РС, имевших место за период наблюдения, а также данных МРТ (среднее количество и объем очагов, накапливающих контрастное средство – КС, среднее количество и объем очагов в Т2-ВИ и FLAIR). Магнитно-резонансная томография МРТ головного мозга проводили для проверки соответствия критериям включения при скрининговом обследовании, а также при последующих визитах ежемесячно с 30-х суток после окончания периода титрования дозы. В центральной МРТ-лаборатории (отделение лучевой диагностики Научного центра неврологии РАМН) МРТ выполнялась согласно протоколу исследования. В течение всего периода исследования для каждого пациента использовался один и тот же магнитно-резонансный томограф с величиной магнитной индукции 1,5 Тл. Учитывая важность повторного позиционирования для анализа получаемых МРТ-данных, соблюдалась особая тщательность при размещении пациента в томографе, установке фиксатора головы и проведении самого МРТ-исследования. Идентификацию и подсчет пораженных участков проводили два опытных специалиста. Все результаты сканирования одного пациента оценивал один и тот же специалист. В сомнительных случаях проводилась совместная оценка до достижения единого мнения. Анализ полученных МРТ-данных включал в себя выявление и подсчет количества очагов («бляшек»), объем пораженного вещества головного мозга в Т2-ВИ и FLAIR, а также определение наличия активных «бляшек» в Т1-ВИ после введения КС и при наличии последних – вычисление их объема. Т2-ВИ и FLAIR-режимы использовались одновременно и взаимно дополняли друг друга для более качественной оценки изображений. Для контроля определения очагов накопления КС до его введения использовали Т1-ВИ. Анализ безопасности и переносимости Оценка безопасности и переносимости исследуемых препаратов основывалась на данных о частоте и выраженности побочных эффектов, данных о динамике результатов клинического анализа мочи, результатов ЭКГ, клинического и биохимического анализа крови, а также оценки функции щитовидной железы в ходе лечения. Данные по безопасности и переносимости анализировались у всех больных, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата или препарата сравнения. Для оценки факторов риска, связанных с исследуемой терапией, в каждой из групп использовали следующие показатели: 1) общее число НЯ и серьезных НЯ (СНЯ); 2) число больных, досрочно завершивших исследование из-за возникновения НЯ/СНЯ. Данное исследование предусматривало отдельный учет обострений РС, которые, таким образом, не рассматривались в качестве НЯ. Статистический анализ Первым шагом на этапе статистической обработки являлось определение типа имеющихся данных и вида их распределения. Для описания количественных непрерывных признаков, распределение которых соответствовало закону нормального распределения, использовали среднее значение, среднее квадратическое отклонение (СКО) и/или 95% доверительный интервал (95% ДИ). Для описания распределения качественных порядковых признаков использовали медиану и интерквартильный размах (25–75%). С целью сравнения двух независимых групп по количественному признаку, распределение которого соответствовало закону нормального распределения и дисперсии в группах равны, использовали классический критерий Стьюдента. Для оценки сопоставимости групп использовали критерий серий Вальда–Вольфовица, в остальных случаях – критерий Манна–Уитни. Для сравнения трех связанных групп и более по количественному признаку (с любым видом распределения) использовали ранговый дисперсионный анализ по Фридмену (Friedman ANOVA). Для анализа таблиц 2і2, если абсолютная частота хотя бы в одной ячейке таблицы абсолютных частот была не более 10 и/или частота хотя бы в одной клетке таблицы ожидаемых частот не превышала 5, использовали точный критерий Фишера (ТКФ). В остальных случаях использовался классический критерий c2 по Пирсону. Результаты Характеристика групп пациентов Скрининговый отбор прошел 51 пациент, из них 2 пациента выбыли из исследования до начала лечения (один человек по причине отзыва согласия и одна пациентка в связи с беременностью). Во время лечения в связи с отзывом согласия из исследования выбыли 2 человека из группы Ронбетала® (после 4 и 6-го визитов). Отзыв согласия у данных больных был связан с появившейся возможностью получать лечение препаратом Бетаферон® вне рамок данного исследования. Таким образом, от начала и до завершения в исследовании приняли участие 47 пациентов: 36 пациентов, получавших Ронбетал®, и 11 пациентов, получавших Бетаферон®. Средний возраст пациентов в основной группе составил 32,7 (9,04) года. В группе пациентов, получавших Бетаферон®, – 33,7 (7,0) года (t-test, р=0,75). Распределение по полу в группах не имело значимых различий (c2, р=0,57): мужчины составили 41,7 и 27,3% в группе Ронбетала® и Бетаферона® соответственно. У всех пациентов в обеих группах имел место ремиттирующий тип течения РС, за исключением 2 пациентов в группе Бетаферона® и одного пациента в группе Ронбетала®, у которых РС был с вторично прогрессирующим течением. У большинства пациентов как в группе Ронбетала®, так и в группе Бетаферона® за предшествующий год наблюдался один рецидив (61,1 и 54,6%, соответственно; c2, р=0,34). Медиана длительности заболевания от момента постановки диагноза в обеих группах составила 11,5 (4–36) мес. Распределение по длительности заболевания в группах было сопоставимым (c2, р=0,65). Безопасность и переносимость В группе, получавшей Бетаферон®, отмечены два СНЯ – острый аппендицит и острая кишечная непроходимость, расцененные как не связанные с исследуемым препаратом. В группе Ронбетала® ни одного СНЯ не зафиксировано. Выраженность практически всех НЯ была слабой или умеренной и не требовала отмены препарата. Сводные данные представлены в табл. 1. К наиболее частым НЯ относились гиперемия и болезненность в месте инъекции, а также гриппоподобдный синдром (рис. 1). Гиперемия в месте введения имела место у 62,7% пациентов, получавших Ронбетал®, и у 81,8% пациентов, получавших Бетаферон® (ТКФ, р=0,30). При этом в подавляющем большинстве случаев гиперемия была слабой: диаметр очага составлял до 10 мм, симптом исчезал в течение 3–5 дней после инъекции. Данное НЯ не требовало медикаментозной терапии, его причинная связь с исследуемыми препаратами была расценена как определенная. По мере лечения исследуемый препарат начинал лучше переноситься пациентами: так, в группе Ронбетала® гиперемия в месте введения перестала появляться к 10-му визиту у 50% пациентов из тех, у кого она изначально отмечалась, а в группе Бетаферона® – у 14,3%. Болезненность в месте инъекции отмечалась у 14,3% пациентов, получавших Ронбетал®, и у 9,1% пациентов, получавших Бетаферон® (ТКФ, р=0,55). На общем самочувствии пациентов не отражалась, лечения или отмены препарата не требовала, исчезала в течение нескольких дней. Причинная связь этого НЯ с исследуемыми препаратами расценена как вероятная. Гриппоподобный синдром, проявлявшийся повышением температуры, головной болью, слабостью, ознобом, отмечался у 31,4% пациентов, получавших Ронбетал®, и у 90,9% пациентов, получавших Бетаферон® (ТКФ, р<0,001). В подавляющем большинстве случаев гриппоподобный синдром протекал в легкой форме и самостоятельно разрешался в течение одного дня, при этом температура повышалась до 37,0–37,3°С. В одном случае при введении препарата Ронбетал® отмечалось кратковременное повышение температуры до 40,0°С, которое было купировано дополнительным приемом ацетилсалициловой кислоты. Причинная связь этого НЯ с исследуемыми препаратами расценена как определенная. Изменения со стороны лабораторных показателей, как правило, носили незначительный и транзиторный характер. Анемия (<120 г/л) во время лечения наблюдалась у 5 (14,3%) пациентов в группе Ронбетала® и у 2 (18,2%) в группе Бетаферона®. Лейкопения (менее 4,0і109/л) и абсолютная нейтропения (менее 2,0і109/л) отмечена у 8,6% пациентов в группе Ронбетала® и у 9,1% – в группе Бетаферона®. В ходе исследования в обеих группах отсутствовала клинически значимая динамика уровня креатинина и не было выявлено статистически значимых различий в уровнях аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ). Эффективность Риск обострений РС При сравнении частоты случаев без обострений за время наблюдения в группах больных, получавших Ронбетал® и Бетаферон® (29 и 11 соответственно), достоверного отличия не получено (ТКФ, р=0,31). Таким образом, вероятность течения заболевания без обострений за этот период в обеих группах не отличалась. Среднегодовая частота обострений на фоне терапии Ронбеталом® в среднем равнялась 0,31, тогда как за год, предшествующий включению в исследование, среднее число рецидивов в данной группе больных составило 1,44. Таким образом, риск развития рецидива на фоне применения Ронбетала® снизился более чем в 4,5 раза. Оценка по шкале EDSS В группе пациентов, получавших Ронбетал®, среднее значение EDSS при включении в исследование составило 2,0 (1,5–3) балла, через 7,5 мес лечения оно не изменилось – 2,5 (1,5–3,0); (Вилкоксон, р=0,94). Таким образом, в ходе исследования не отмечалось статистически значимого увеличения балла по EDSS, что позволяет говорить о стабилизации течения заболевания под воздействием Ронбетала® у большинства больных. В группе пациентов, получавших Бетаферон®, среднее значение EDSS при включении в исследование составило 3,0 (2,0–3,5) балла, а через 7,5 мес лечения – 2,5 (1,5–3,5) (Вилкоксон, р=0,11). Различий средних значений EDSS между группами пациентов, получавших Ронбетал® и Бетаферон®, ни при включении в исследование, ни в динамике не отмечено (Манн–Уитни, р>0,05). Функциональные пробы В обеих группах статистически значимых различий средней величины всех оцениваемых показателей MSFC (2 последовательные пробы времени ходьбы на 8 м (в секундах), две последовательные пробы выполнения действий доминирующей и недоминирующей рукой (в секундах) и оценки когнитивной функции PASAT 3 (общий балл; рис. 2) в течение всего исследования по сравнению с данными скрининга не наблюдалось, что свидетельствует о стабилизации течения заболевания. Результаты МРТ Количество очагов в Т2-ВИ и FLAIR Очаги, обнаруживаемые при проведении МРТ в режимах Т2-ВИ и FLAIR, являются свидетельством процессов демиелинизации, как протекающих на момент исследования, так и имевших место ранее. Активное аутоиммунное воспаление при рецидивировании и прогрессировании заболевания ведет к увеличению количества очагов в Т2-ВИ и FLAIR. Медиана количества очагов в Т2-ВИ и FLAIR в группе Ронбетала® и Бетаферона® на протяжении всего исследования представлена на рис. 3. На фоне применения Ронбетала® наблюдалась стабилизация и даже тенденция к сокращению количества очагов в Т2-ВИ и FLAIR, хотя разница не была статистически значимой (ANOVA, р=0,64). Также не обнаружено статистически значимых различий средних значений количества очагов в Т2-ВИ и FLAIR между группами Ронбетала® и Бетаферона® ни при включении в исследование, ни в динамике (Манн–Уитни, р>0,05; см. рис. 3). Объем очагов в Т2-ВИ и FLAIR Прогрессирование аутоиммунного воспаления в нервной ткани при РС, помимо увеличения количества очагов в Т2-ВИ и FLAIR, может проявляться и увеличением их в размерах. Сохранение общего объема очагов демиелинизации свидетельствует о стабилизации течения заболевания вследствие прекращения аутоиммунного воспаления на фоне применения препаратов ИФН-b. Средний объем очагов в Т2-ВИ и FLAIR (медиана и интерквартильный размах) в группе Ронбетала® при включении в исследование составил 13,99 (7,08–25,38), через 6,5 мес после включения в исследование – 13,70 (5,36–27,26) (Вилкоксон, р=0,24). В совокупности наблюдений в ходе исследования зарегистрировано снижение медианы среднего объема очагов в Т2-ВИ и FLAIR на 2,07%. Средний объем очагов в Т2-ВИ и FLAIR в группе Бетаферона® при включении в исследование составил 29,37 (5,56–50,69), через 6,5 мес – 20,93 (3,56–35,45) (Вилкоксон, р=0,01). В динамике в обеих группах наблюдалась некоторая стабилизация и даже снижение количества очагов в Т2-ВИ и FLAIR. Количество и объем очагов в Т1-ВИ, накапливающих КС В группах Ронбетала® и Бетаферона® среднее арифметическое значение количества очагов в Т1-ВИ, накапливающих КС, и 95% ДИ при включении в исследование составляли 1,52 (95% ДИ 0,47–2,57) и 2,27 (95% ДИ -0,26–4,81), через 6 мес от начала приема полной терапевтической дозы – 0,81 (95% ДИ 0,32–1,31) и 0,18 (95% ДИ-0,22–0,59), соответственно. Определение размера очагов в Т1-ВИ, накапливающих КС, несет дополнительную информацию о выраженности иммуновоспалительного процесса на момент проведения исследования. Среднее арифметическое значение объема контрастируемых очагов и 95% ДИ в группах Ронбетала® и Бетаферона® были следующими: при включении в исследование – 0,13 (95% ДИ 0,05–0,21) и 0,17 (95% ДИ -0,02–0,36), через 6 мес от приема полной терапевтической дозы – 0,08 (95% ДИ 0,02–0,14) и 0,05 (95% ДИ -0,07–0,17) соответственно. Таким образом, применение препаратов Ронбетал® и Бетаферон® привело к сокращению среднего объема очагов, накапливающих КС, что свидетельствует о снижении активности воспалительного процесса. Результаты исследования качества жизни Показатели качества жизни в группе больных, получавших Ронбетал®, до лечения и в разные сроки терапии представлены в табл. 2. По некоторым шкалам опросника SF-36 (шкалы РФФ, СФ, РЭФ) имело место несущественное улучшение показателей качества жизни. Значение индекса показателя качества жизни (ИПКЖ) до лечения составило 0,41±0,25; через 4 мес – 0,45±0,27; через 7,5 мес – 0,42±0,3. Статистически значимого улучшения или ухудшения показателей качества жизни и ИПКЖ в процессе лечения не обнаружено (р>0,05). Результаты исследования качества жизни в группе пациентов, получавших Бетаферон®, были аналогичными. Обсуждение Препараты ИФН-b являются средствами первой линии терапии ремиттирующей и вторично прогрессирующей (с обострениями) форм РС. В связи с этим особую актуальность имеет вопрос о возможности замены оригинальных препаратов ИФН-b на более доступные воспроизведенные лекарственные средства – так называемые биоаналоги. Применение биоаналогов ИФН-b может существенно увеличить доступность эффективной терапии для больных РС. Однако нерешенным остается вопрос об объеме данных, необходимых для доказательства терапевтической эквивалентности оригинального препарата и его биоаналога. Сложность процессов разработки и производства препаратов на основе рекомбинантных белков обусловливает теоретическую возможность различий биологической активности белковых молекул даже в случае полной идентичности их аминокислотной последовательности. Учитывая идентичность биологической активности, физико-химических и токсикологических характеристик препаратов Ронбетал® и Бетаферон® по результатам проведенных разработчиками препарата Ронбетал® сравнительных исследований, нами была разработана программа клинического изучения данного биоаналога ИФН-b-1b, призванная доказать его терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату Бетаферон®. Дизайн настоящего исследования во многом повторял крупные многоцентровые международные исследования, что позволило сравнить полученные в группе Ронбетала® результаты не только с группой пациентов, получавших Бетаферон® в рамках данного протокола, но и с многочисленными данными литературы. Результаты данного исследования свидетельствуют о том, что препарат Ронбетал® не уступает оригинальному препарату Бетаферон® по показателям безопасности и переносимости. Наблюдавшиеся НЯ, включая отклонения лабораторных показателей, соответствовали спектру НЯ, характерному для оригинального препарата. В нашем исследовании наиболее частыми побочными явлениями были реакции в месте введения препарата и гриппоподобный синдром, что согласуется с данными предыдущих исследований. Так, при длительном применении ИФН-b частота развития местных реакций (гиперемия, боль, индурация и т.д.) в области введения составляет от 50 до 78% (A.Gaines, 1998; L.Kappos, 1998; IFNB MS Study Group, 1993; IFNB MS Study Group MS/MRI Analysis Group, 1995; R.Rudick, 1996;F.Munschauer, 1997; K.Lyseng-Williamson, 2005). Выраженность местных реакций во многом зависит от точности соблюдения правил хранения и введения препарата, к которым относятся смена области инъекций, прикладывание льда перед инъекцией, согревание препарата до комнатной температуры непосредственно перед введением, полное растворение препарата, обязательно (в случае лиофилизата) – смена игл для приготовления раствора и выполнения инъекции ( F.Manschauer, 1997; A.Gaines, 1998; E.Walther, 1999). Возможно, что местный воспалительный ответ зависит от глубины и траектории инъекции (E.Walther, 1999). В соответствии с данными литературы, при применении ИФН-b частота развития гриппоподобного синдрома составляет от 41 до 57%. Однако со временем выраженность и частота развития гриппоподобного синдрома заметно снижаются. В регистрационном исследовании препарата Бетаферон® в начале лечения гриппоподобный синдром наблюдался у 52% пациентов, через 1 год – только у 8% (IFNB MS Study Group, MS/MRI Analysis Group, 1995). По данным исследования INCOMIN, частота развития гриппоподобного синдрома при терапии Бетафероном® в период до 2 лет составила 77%. В другом исследовании частота гриппоподобного синдрома составила 37,2% против 59,2% в группе плацебо (L.Kappos, 1998). Следует отметить, что гриппоподобный синдром наиболее часто встречается в первые месяцы лечения (L.Kappos, 1998; K.Lyseng-Williamson, 2005), у больных молодого возраста с ремиттирующей формой РС (R.Rudick, 1996) и у женщин (F.Lublin, 1996; A.Gaines, 1998). Некоторые авторы связывают это с массой тела (F.Lublin, 1996), малой площадью поверхности тела (R.Rudick, 1996). В качестве причин развития синдрома рассматриваются временный подъем уровня воспалительных цитокинов и медиаторов (интерлейкин 1 и 6, простагландины и др.), а также возможность непосредственного влияния ИФН-b на нейроны гипоталамической области мозга (E.Walther, 1999). Гриппоподобный синдром, как правило, успешно купируется нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС). При выраженной симптоматике возможно временное снижение дозы ИФН-b на 25–50% (D.Paty, 1999; E.Walther, 1999; A.Bayas, 2000; L.Kappos, 1998; IFNB MS Study Group, 1993; F.Lublin, 1996; F.Manschauer, 1997; R.Rudick, 1996). При отсутствии эффекта от НПВС дополнительно рекомендуется использовать преднизолон в дозе 10–30 мг/сут в течение 2 нед (A.Bayas, 2000; E.Walther, 1999; F.Manschauer, 1997). Выявленное в данном исследовании статистически значимое различие частоты развития гриппоподобного синдрома между группами Ронбетала® и Бетаферона® требует уточнения в дальнейших исследованиях. Изменения лабораторных показателей в данном исследовании соответствовали данным литературы, согласно которым изменения лабораторных показателей – лимфопения, нейтропения, повышение уровня печеночных маркеров (L.Kappos, 1998; E.Walther, 1999; K.Lyseng-Williamson, 2005), как правило, носят незначительный и временный характер, возвращаясь к норме через 3–4 мес после начала лечения (E.Walther, 1999). Прекращение лечения считается показанным только тогда, когда происходит одновременное превышение допустимых ограничений уровней АЛТ, АСТ, билирубина и щелочной фосфатазы (A.Bayas, 2000). Допустимые пределы изменений лабораторных показателей на фоне терапии ИФН-b-1b составляют: гемоглобин более 94 г/л, лейкоциты – более 3і109/л, абсолютное число нейтрофилов – более 1,5і109/л, лимфоциты – более 1і109/л, тромбоциты – более 7,5і109/л, общий билирубин – не более 2,5-кратного превышения исходного уровня у пациента, АСТ, АЛТ – не более 5-кратного превышения исходного уровня у пациента, щелочная фосфатаза – не более 5-кратного превышения исходного уровня у пациента (E.Walther, 1999). Возобновлять терапию следует после нормализации всех показателей, при этом рекомендуется начинать с 20–25% от рекомендуемой дозы и постепенно переходить на полную терапевтическую дозу (A.Bayas, 2000). Не рекомендуется возобновлять лечение, если сохраняется превышение уровней АЛТ и АСТ более чем в 10 раз от верхней границы нормы, билирубина – более чем в 5 раз (F.Lublin, 1996). В соответствии с рекомендациями производителя препарата Бетаферон® и FDA ввиду возможности развития гепатотоксичности при длительном применении ИФН-b-1b рекомендуется оценивать функцию печени через 1, 3 и 6 мес после начала терапии и далее, при отсутствии клинических проявлений гепатотоксичности с интервалом в 6 мес. Полученные нами данные о снижении риска развития обострений на фоне применения Ронбетала® соответствуют данным многоцентровых клинических исследований по применению ИФН-b. Количество пациентов без обострений на фоне терапии Бетафероном® составило в регистрационном исследовании 31% в течение 2 лет (MSSG, 1993), а в исследовании INCOMIN – 74% в течение первых 6 мес (L.Durelli, 2002). В нашем исследовании у 80,6% пациентов, получавших Ронбетал®, в течение 7,5 мес не было ни одного обострения. Отсутствие увеличения балла EDSS, отмеченное в нашем исследовании, также соответствует данным международных многоцентровых клинических исследований, согласно которым среднее значение EDSS у больных, получавших ИФН-терапию, не претерпевало статистически значимых изменений на протяжении 1–2 лет наблюдения. Так, в исследовании INCOMIN в течение 2 лет терапии Бетафероном® значение EDSS изменилось весьма незначительно – с 1,85±0,61 до 2,1±1,0. Отсутствие динамики EDSS отмечено и в регистрационном исследовании препарата Бетаферон® (MSSG, 1993). В силу относительно небольшого числа пациентов и времени наблюдения наибольшую информативность относительно эффективности исследуемого препарата имеют результаты МРТ. Наблюдавшаяся в данном исследовании динамика количества и объема очагов демиелинизации при терапии препаратами ИФН-b была аналогична данным международных многоцентровых исследований (рис. 4). Так, в регистрационном исследовании препарата Бетаферон® общий объем очагов демиелинизации у пациентов с ремиттирующей формой РС в течение 12 мес терапии препаратом ИФН-b-1b снизился на 1,1%, в то время как в группе плацебо он увеличился на 12,2% (D.Paty и соавт., 1993). В исследовании INCOMIN изменение общего объема очагов демиелинизации в группе ИФН-b-1b составило -2,8%. У пациентов с вторично прогрессирующей формой РС в исследовании European Study Group on SPMS изменение общего объема очагов демиелинизации составило -2% в группе ИФН-b-1b и 15% в группе плацебо (D.Miller и соавт., 1999); в исследовании North American Study Group наблюдалось изменение на 3% в группе ИФН-b-1b и на 15% в группе плацебо (D.Goodkin, 2000). Эти результаты хорошо соотносятся с наблюдавшимся нами снижением медианы среднего объема очагов в Т2-ВИ и FLAIR на 2,07% при применении Ронбетала®. Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о сопоставимости данных о безопасности, переносимости и эффективности оригинального препарата ИФН-b-1b Бетаферон® и его биоаналога Ронбетала®. Опыт регистрации и применения биоаналогов ИФН-a, соматотропина, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и эритропоэтина в странах Европейского Союза свидетельствует о том, что ограниченные клинические исследования в сочетании с системой мероприятий фармаконадзора в пострегистрационном периоде позволяют сделать обоснованные выводы о терапевтической эквивалентности биоаналогов и оригинальных препаратов. Экономическая и социальная значимость внедрения более доступных, но не уступающих по безопасности, переносимости и эффективности, биоаналогов в настоящее время не вызывает сомнений. Благодарности Авторы выражают благодарность А.И.Исайкину, О.В. Пугачевой, О.В. Трифоновой, В.К.Мисикову, С.Л. Тимербаевой и Н.Ф.Поповой за помощь в проведении исследования, анализе его результатов и подготовке статьи.

About the authors

N. N Yakhno

I. A Zavalishin

S. V Kotov

T. E Shmidt

E. V Baydina

L. V Dubchak

M. V Krotenkova

V. V Bryukhov

V. I Par

R. A Ivanov

References

Supplementary files