Vozmozhnosti sovremennykh makrolidov v terapii ostrykh gnoynykh sinusitov

Full Text

Острые и обострения хронических гнойно-воспалительных заболеваний околоносовых пазух занимают лидирующее положение в мире по распространенности среди заболеваний ЛОР-органов. Доля максиллярного синусита среди других синуситов составляет 56–73%, т.е. боЂльшую часть пациентов, при этом тенденции к уменьшению не наблюдается. Несмотря на успехи в изучении этиологии и патогенеза параназальных синуситов и внедрения в практику новых методов лечения, острый синусит достаточно часто переходит в хроническую форму и приобретает характер рецидивирующего. Переходу воспаления пазух носа в хроническую форму способствует целый ряд факторов, среди которых наличие неблагоприятных условий для оттока патологического содержимого из пазухи, повышенная вирулентность микробов, снижение сопротивляемости организма и др. Актуальность проблемы параназальных синуситов обусловлена еще и тем, что она выходит далеко за рамки оториноларингологии и тесно связана с бронхолегочной патологией, аллергизацией организма и изменениями в местном и гуморальном иммунитете. Синусит часто становится отправной точкой в развитии хронического бронхита, пневмонии или бронхиальной астмы. Роль микробного фактора Микроорганизмы, колонизирующие нестерильные отделы дыхательных путей, традиционно несколько упрощенно разделяют на сапрофитные (практически никогда не вызывающие гнойно-септических заболеваний у человека) и условно-патогенные (способные при определенных неблагоприятных для макроорганизма условиях вызывать патологические процессы). Отчасти такие анатомо-физиологические предпосылки также являются одной из причин неуклонного роста больных с острой гнойной патологией ЛОР-органов, так как нестерильные отделы дыхательных путей генетически относительно хорошо адаптированы к микроорганизмам, тогда как попадание вирулентных бактерий в стерильные полости нарушает их нормальные физиологические функции и приводит к развитию активного гнойно-воспалительного процесса. Оценке роли микробного фактора в развитии гнойно-септических инфекций всегда уделяется большое внимание, так как от вида микроорганизма, вызывающего инфекционный процесс, как известно, зависит специфика течения последнего и особенность морфологических изменений в органах. Возбудители гнойных заболеваний уха, глотки, носа и околоносовых пазух чрезвычайно многообразны, многие из них требуют специальных методов и дополнительных условий для идентификации возбудителя. Антибактериальная терапия: обоснование выбора Проблема выбора оптимального антибиотика при лечении больных с острой гнойно-воспалительной патологией ЛОР-органов представляет определенные трудности из-за динамичной смены спектра возбудителей на фоне их резистентности к ранее применяемым препаратам, что затрудняет выработку рекомендаций по назначению лекарственного средства. В каждом конкретном случае необходимо учитывать сведения о больном и характеристику назначаемого препарата: спектр действия, биодоступность, оптимальную терапевтическую дозу и кратность введения. Целенаправленная этиотропная терапия предполагает назначение препарата, активного против микроорганизма, вызвавшего заболевание в данном конкретном случае. При этом эмпирическое назначение и проведение антибактериальной терапии должны обязательно основываться на представлении о виде предполагаемого возбудителя, а выбранный антибактериальный препарат должен быть активным в отношении всех возможных в данной конкретной ситуации патогенов. Особое значение имеет выбор антибиотика на догоспитальном этапе при первичном обращении пациента к врачу-оториноларингологу. Проведение антибиотикотерапии в амбулаторных условиях является чрезвычайно ответственной задачей, поскольку нерациональный выбор «стартового» антибиотика затягивает течение инфекционного процесса, может способствовать развитию суперинфекции, осложнений, потребности в дополнительном курсе лечения и в госпитализации. Именно поэтому амбулаторная антибиотикотерапия требует своевременности назначения антибактериального препарата, эмпирического выбора антибиотика с учетом предполагаемой микрофлоры, определения оптимально эффективного пути введения антибиотика в организм, а также своевременной оценки клинической эффективности назначенного антибактериального препарата через 48 ч с решением вопроса о продолжении лечения выбранным препаратом при его эффективности или замене на альтернативный антибиотик при отсутствии эффекта. Результаты многочисленных клинических испытаний, выполненных за рубежом и в нашей стране, доказали высокую эффективность лечения нетяжелых и среднетяжелых гнойно-воспалительных ЛОР-заболеваний пероральными формами современных антибиотиков. Именно с появлением таких антибактериальных препаратов, по фармакокинетическим параметрам не уступающим инъекционным формам, с биодоступностью, достигающей 80–95%, стала возможной замена травмирующего парентерального пути введения препарата на щадящие формы лечения. Использование пероральных антибиотиков снимает актуальность вопросов постинъекционных инфильтратов и абсцессов, опасности заражения гепатитом, СПИДом и другими инфекциями, позволяет получить серьезный экономический эффект в лечении. Помимо того, к наиболее очевидным параметрам, оказывающим непосредственное влияние на исполнительность пациентов, а следовательно, и на эффективность лечения, относится кратность приема препаратов в течение дня. Чем выше кратность приема, тем вероятнее нарушение режима дозирования, и наоборот. С этой точки зрения вполне оправданным представляется стремление компаний-производителей антибактериальных препаратов к созданию средств, пригодных для однократного применения. b-Лактамные антибиотики В оториноларингологической практике основными препаратами для коррекции острых гнойно-воспалительных заболеваний в амбулаторных условиях традиционно являются таблетированные b-лактамные антибиотики (b-лактамы) – наиболее широко представленная группа современных антибактериальных препаратов, включающая значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой каждого из которых является гетероциклическое b-лактамное кольцо. К таким препаратам относятся природные и полусинтетические пенициллины и цефалоспорины. Мишенью b-лактамам служат так называемые пенициллинсвязывающие белки – транспептидазы прокариотических клеток, обусловливающие процесс поперечного сшивания гетерополимерных цепей пептидогликана, важнейшего структурного компонента клеточной стенки прокариот. Вследствие инактивации транспептидаз становится невозможной сборка полноценной клеточной стенки, и клетка лизируется под избыточным осмотическим давлением цитоплазмы. Макролиды В последнее время все больше внимания уделяется группе препаратов, относящихся к макролидам, с учетом перспективы их использования в оториноларингологии. Макролиды являются одной из самых безопасных групп антимикробных препаратов. Нежелательные реакции при их приеме в целом встречаются крайне редко. Наиболее частыми побочными эффектами являются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, тяжесть в эпигастральной области), которые, как правило, выражены умеренно и быстро проходят при приеме лекарств после еды. Даже при длительном применении макролидов редки случаи развития дисбактериозов желудочно-кишечного тракта, отсутствует подавление гемопоэтических реакций. Антибиотики из группы макролидов не обладают перекрестными аллергическими реакциями с препаратами, содержащими в своем составе b-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины), что позволяет использовать их у лиц с аллергическими реакциями на b-лактамные препараты. Низкая токсичность макролидов позволяет использовать их при беременности, в период лактации, а также в педиатрической практике для лечения недоношенных новорожденных и детей более старшего возраста. Макролидные антибиотики относятся к ингибиторам белкового синтеза в клетках микроорганизма. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо. В зависимости от количества атомов углерода в лактонном кольце различают 14-, 15или 16-членные макролиды. Механизм их действия связан со взаимодействием с 23S РНК компонентом каталитического центра пептидтрансферазы 50S субъединицы мембраноассоциированных рибосом бактериальных клеток. Связывание макролидов с рибосомами чувствительных клеток приводит к нарушению пептидилтрансферазной активности и ингибированию реакций транслокации и транспептидации, вследствие этого нарушается нормальный процесс синтеза бактериального белка. Механизм действия макролидов обусловливает их активность и в отношении атипичных возбудителей, и избирательную токсичность для микроорганизмов (поскольку в макроорганизме отсутствуют 50S рибосомные субъединицы). Необходимо отметить возможность проникновения макролидов в фагоцитирующие клетки, что может потенцировать их эффект, и клиническая активность антибиотиков in vivo может проявляться даже в тех случаях, когда in vitro они не активны. Макролиды обладают рядом свойств, довольно привлекательных для лечения ЛОР-патологии. Они обладают широким антимикробным действием (примерно таким же, как и природные пенициллины), антибактериальной активностью по отношению к респираторным патогенам. Быстро и интенсивно накапливаясь, макролиды легко проникают через слизистую оболочку дыхательных путей и уха. Отдельным достоинством этих препаратов является хорошая концентрация в воспаленных тканях, экссудате барабанной полости и, что особенно важно, в лимфоидной ткани. Доказана эффективность современных макролидов в отношении интернализованных в толще эпителия стрептококков. Очень важен также и тот факт, что в большинстве случаев у штаммов стафилококка, устойчивых к пенициллину, аминогликозидам и тетрациклину, чувствительность к макролидам сохраняется. Новые макролиды Спектр макролидных препаратов, применяемых в настоящее время в клинической практике, достаточно широк, однако наибольшее значение в современной медицине и, в частности, оториноларингологической практике имеют новые макролиды, среди которых особенно выделяются 2 препарата, сравнимых между собой по своим свойствам: 14-членный макролид кларитромицин и 15-членный азалид азитромицин, назначаемый 1 раз в сутки. В настоящее время благодаря технологии замедленного высвобождения появилась пролонгированная форма кларитромицина – Фромилид уно, также применяемая 1 раз в сутки, что делает возможным сравнение терапевтической и микробиологической эффективности двух этих препаратов. Таким образом, представляется крайне интересным изучение клинической эффективности и безопасности применения препарата Фромилид уно в сравнении с азитромицином у больных с острым и обострением хронического бактериального синусита. Материалы и методы Нами проведено обследование и лечение 80 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте от 18 до 65 лет согласно критериям, которые установлены протоколом исследования. Все пациенты с установленным диагнозом «острый гнойный синусит», с возможными жалобами на головную боль, с заложенностью носа, гнойным отделяемым из носа, повышением температуры тела более 38°С, общей слабостью, подтвержденными данными рентгенологического и микробиологического исследования с длительностью заболевания 3–16 дней. С целью верификации диагноза мы проводили эндоскопический осмотр полости носа и околоносовых пазух. На основании проведенного комплексного клинического и параклинического исследования острый гнойный гайморит как изолированная форма, так и в сочетании с поражением решетчатого лабиринта был диагностирован у 68 больных, острый фронтит – у 4, гемисинусит – у 8. Всем больным были проведены общеклинические и оториноларингологические исследования по стандартным схемам. Клинический диагноз ставился на основании результатов проведенного исследования. Кроме того, всем больным в соответствии с целью работы проводили микробиологическое исследование, при этом изучали патологическое содержимое околоносовых пазух на наличие аэробной, факультативно-анаэробной и облигатно-анаэробной флоры. Исследования проводились в бактериологической лаборатории 1-й ГКБ им. Н.И.Пирогова и на базе лабораторий кафедры микробиологии и вирусологии РГМУ. После взятия биоматериала тампоны помещали в полужидкие транспортные среды Stuart производства фирмы «COPAN» (Италия), после чего материал сразу же отправляли на исследование. Для выделения факультативно-анаэробных микроорганизмов посевы производили на сердечно-мозговой агар (BBL, США) с 5% бараньей кровью, на среды Левина и Плоскирева (НПО «Питательные среды», Махачкала, Россия). Посевы инкубировали в термостате и CO2-инкубаторе при 37°С в течение 18–20 ч. Для выделения чистой культуры выросшие колонии пересевали на 5% кровяной агар. Идентификацию выросших культур осуществляли на полуавтоматических микробиологических анализаторах «Sceptor» и «Crystal» производства компании «Becton Dickinson» (США). В работе использовали диагностические системы № 431 Gram Positive Breakpoint ID Panel (Becton Diskinson, США) для идентификации грамположительных штаммов и № 430 Gram Negative Breakpoint ID Panel (Becton Diskinson, США) для идентификации грамотрицательных штаммов. Одновременно с идентификацией культур определяли чувствительность выделенных штаммов к антибиотикам и способность к b-лактамазообразованию выявленной флоры методом серийных микроразведений в лунках. Полученные результаты оценивали с помощью экспертной компьютерной программы «DMC», основанной на принципах NCCLS (версия 1997 г.). В зависимости от проводимого лечения была проведена рандомизация больных и все пациенты были разделены на две группы, сходные по возрастному и половому составу. Первую группу составили 40 человек – пациенты, получающие комплексную терапию, включающую назначение азитромицина – 1 таблетка (500 мг) ежедневно 1 раз в сутки в течение 3 дней. Помимо того, по показаниям проводили пункции верхнечелюстной пазухи или применялся синус-катетер «ЯМИК», в схему лечения также входили деконгестанты и антигистаминные препараты. Вторую группу составили пациенты (40 человек), которым проводилась комплексная терапия, включающая назначение Фромилида уно (пролонгированная форма кларитромицина) – 1 таблетка (500 мг) ежедневно 1 раз в сутки в течение 7 дней. Помимо того, также по показаниям проводили пункции верхнечелюстной пазухи или дренирование пораженных пазух синус-катетером «ЯМИК», в общую схему терапии входили также деконгестанты и антигистаминные препараты. Базисный курс терапии у больных 1-й и 2-й групп составлял 7 дней. Результаты проведенного лечения оценивали по динамике клинической симптоматики и по результатам повторных микробиологических анализов, которые проводили после завершения лечения. Результаты Всем больным производили исследование патологического содержимого из верхнечелюстных пазух. При этом процент «стерильных» посевов составил 6,9%. В оставшихся 93,1% случаев были получены микроорганизмы как в виде монокультуры, так и в виде микробных ассоциаций. Так, при остром гнойном синусите были высеяны: S. pneumoniae в 48,2% случаев, S. pyogenes – в 8,3%, Staphylococcus spp. – в 12,8%, H. influenzae – в 16,3%, M. catarrhalis – в 2,6% случаев. Прочие микроорганизмы высевались в 11,8% случаев и были представлены преимущественно представителями негемолитических стрептококков, коринеподобными бактериями и нейссериями (рис. 1). При исследовании антибиотикочувствительности выделенных штаммов микроорганизмов были получены данные о чувствительности основных выделенных патогенов к тестируемым антибактериальным препаратам. Результаты представлены в таблице. Чувствительность к антибиотикам основных микроорганизмов, выделенных из гнойного содержимого у больных гнойными синуситами (n=80) Вид микроорганизма Чувствительность к антибиотикам, % Am Az Cl Streptococcus spp. 100 100 100 S. pneumoniae 81 94 94 S. pyogenes 100 88 88 S. epidermidis 43 79 86 S. aureus 28 62 77 H. influenzae 93 87 81 M. catarrhalis 95 100 100 Примечание. Am – амоксициллин, Az – азитромицин, Cl – кларитромицин. Так, по данным этого исследования было установлено, что выделенные штаммы S. pneumoniae обладают более высокой чувствительностью к современным макролидам в сравнении с аминопенициллинами. Среди тестируемых макролидов наибольшая эффективность в отношении выделенных штаммов стафилококков была отмечена у кларитромицина, в то же время чувствительность к данному препарату H. influenzae в условиях in vitro была несколько более низкой в сравнении с азитромицином. По результатам анализа проведенной терапии было установлено, что положительные результаты, которые привели к реконвалесценции, были получены у 81,4 и 94,3%, принимавших азитромицин и Фромилид уно соответственно. При этом динамика клинических симптомов несколько отличалась при приеме каждого из препаратов. Так, снижение температуры тела до субфебрильных цифр наиболее быстро было отмечено при приеме азитромицина, однако при этом субфебрилитет продолжался более длительно и нормализация температуры тела происходила только к 6-м суткам терапии. При приеме Фромилида уно снижение температуры тела происходило более плавно и нормализация происходила уже к 4-м суткам терапии (рис. 2). При эндоскопическом исследовании состояния слизистой оболочки полости носа у пациентов обеих групп в динамике было установлено, что в группе больных, принимавших Фромилид уно, значительные улучшения состояния слизистой оболочки наступали в среднем на 3-и сутки терапии в сравнении с 4–5-ми сутками терапии у больных, принимавших азитромицин (рис. 3). При выполнении контрольных пункций на 7-е сутки терапии у больных обеих групп патологического отделяемого получено не было. Однако при проведении контрольного микробиологического исследования промывной жидкости, полученной от указанных больных на фоне картины клинического выздоровления, добиться эрадикации возбудителя (отсутствия роста микроорганизмов) удалось в 100% случаев у больных, пролеченных Фромилидом уно. В группе пациентов, принимавших азитромицин, не удалось добиться абсолютного результата в нескольких случаях, где возбудителем являлся S. aureus (рис. 4). При этом необходимо отметить, что в указанных случаях отмечалась картина полной клинической реконвалесценции. Стоит также отметить и тот факт, что при приеме азитромицина, начиная буквально с первых суток его назначения, наблюдается резко выраженная положительная динамика клинической симптоматики, продолжающая столь стремительно изменяться только на протяжении первых 3 сут, после чего наступает период определенной рефрактерности, характеризующийся определенным торможением динамики клинических проявлений. По-видимому, данный факт связан с прекращением активного приема препарата на 3-и сутки терапии (по схеме лечения) и дальнейшая динамика клинической картины вызвана эффектами кумуляции. В группе пациентов, принимавших Фромилид уно, указанных явлений отмечено не было и положительная динамика клинической картины носила плавный прогрессивный характер. Помимо того, необходимо также обратить внимание на то, что, несмотря на полученные в условиях in vitro данные о меньшей в сравнении с азитромицином эффективности кларитромицина, результаты микробиологического исследования, выполненного в динамике, оказались отрицательными в обеих исследуемых группах. Данный факт, по-видимому, можно объяснить различными особенностями действия препаратов в условиях in vivo и in vitro, а также доказанным фактом повышенной активности в отношении H. influezae метаболита кларитромицина – 14-гидроксикларитромицина, образующегося в результате первичного пассажа препарата в печени и обладающего собственной антибактериальной активностью, за счет которого уже в условиях in vivo происходит потенцирование действия основного действующего вещества. Выводы Таким образом, на основании проведенных нами исследований более эффективным препаратом у больных с гнойным синуситом, позволяющим добиться как клинической, так и микробиологической санации, является препарат Фромилид уно. Оптимальная фармакокинетика и назначение 1 раз в сутки существенно сокращают курс проводимой терапии. Хорошая биодоступность и способность создавать эффективные концентрации в крови и очагах воспаления, а также наличие уникальных неантимикробных эффектов (иммуномодулирующего и противовоспалительного) позволяют считать, что применение кларитромицина в оториноларингологической практике позволит не только сократить сроки течения гнойно-воспалительной патологии, но и предотвратить их переход в хроническое заболевание.

About the authors

A. V Gurov

A. N Zakarieva

References

Supplementary files