Nevropaticheskaya bol': simptomy, mekhanizmy, terapiya

Full Text

В нормальных условиях существуют гармоничные взаимоотношения между ноцицептивной и антиноцицептивной системами, в результате которых интенсивность стимула, не выходящего за пределы физиологически допустимых колебаний, сопровождается ответной реакцией на сегментарном, спиноталамическом и таламокортикальном уровнях организации болевой системы и не сопровождается ощущением боли. Однако длительные, повторяющиеся, повреждающие состояние ткани воздействия часто приводят к изменению функционального состояния (повышенной реактивности) болевой системы, что дает начало ее патофизиологическим изменениям. Последовательность и глубина нейрохимических преобразований зависят от силы и длительности патологического воздействия. Тканевое повреждение генерирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты, расщепление предшественников брадикинина и высвобождение пептидов, таких как субстанция Р и кальцитонин ген-родственный пептид из С-волокон. Согласованный эффект этих медиаторов, освобождающихся в поврежденные ткани, лежит в основе признаков воспаления, которое способствует увеличению содержания серотонина, ионов калия и водорода, активирующих и повышающих чувствительность нейрональной системы узла заднего корешка спинного мозга, периферических окончаний (феномен периферической сенситизации), и вызывающих вазодилатацию и плазменное пропитывание, клинически проявляющихся припухлостью и болью. Временной аспект указанных процессов позволяет выделять транзиторную, острую и хроническую боль. Транзиторная боль провоцируется активацией ноцицептивных преобразователей рецепторов кожи или других тканей тела при отсутствии значимого повреждения ткани и проходит до периода ее полного заживления. Функция такой боли обусловливается скоростью возникновения после стимуляции и скоростью устранения, что указывает на отсутствие опасности повреждающего воздействия на организм. Предполагается, что транзиторная боль существует для защиты человека от угрозы физического повреждения внешнесредовыми факторами в форме своеобразного обучения функционирования антиноцицептивной системы. Острая боль – необходимый биологический приспособительный сигнал о возможном (при наличии болевого опыта), начинающемся или уже произошедшем повреждении. Развитие острой боли связано, как правило, с вполне определенными болевыми раздражениями поверхностных или глубоких тканей и внутренних органов. Длительность острой боли ограничивается временем восстановления поврежденных тканей или продолжительностью дисфункции гладкой мускулатуры. Острую боль разделяют на поверхностную, глубокую, висцеральную и отраженную. Эти виды острой боли различаются по субъективным ощущениям, локализации, патогенезу и по причинам. Хроническую боль Международная ассоциация по изучению боли рассматривает как «боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления». На практике это может занимать время меньше 1 мес или больше 6 мес. Нередко за временной критерий, разделяющий острую и хроническую боль, принимается продолжительность боли дольше 6 мес, что, как видно из данного определения, неточно. Наиболее подходящим сроком, по мнению экспертов Международной ассоциации по изучению боли, являются 3 мес. К хроническим болям можно отнести и повторяющиеся болевые состояния (невралгии, головные боли разного генеза и др.). Суть этой классификации заключается не столько во временныЂх характеристиках, сколько в качественно различающихся нейрофизиологических, психологических и клинических особенностях. Главное в том, что острая боль – всегда симптом, а хроническая боль может становиться самостоятельной болезнью. Понятно, что и терапевтическая тактика при устранении острой и хронической боли имеет существенные особенности. Хроническая боль в своей патофизиологической основе может иметь патологический процесс в соматической сфере и/или первичную, вторичную дисфункцию периферической или центральной нервной системы (ЦНС), она также может быть вызвана психологическими факторами. В ситуации хронизации болевого состояния нейрохимические процессы, происходящие на уровне клетки, приобретают устойчивые функциональные изменения, касающиеся ионного равновесия и мембранного потенциала. Различные метаболические события продуцируют изменение функционального состояния нейронов, которое может длиться секунды, минуты или часы. Длительно продолжающиеся или даже перманентные изменения сопровождаются метаболическими процессами, влияющими на экспрессию генов раннего реагирования, которые в свою очередь активируют гены позднего реагирования (такие как генные нейропептиды), чем способствуют «запоминанию» происходящих событий. При этом длительно продолжающаяся боль периферического происхождения может быть причиной дисфункции центральных механизмов, что обусловливает необходимость максимально эффективного устранения периферической боли. Указанный подход совпадает с патофизиологической классификацией боли, отражающей механизмы ее формирования и выделяющей ноцицептивную, невропатическую (НБ) и психогенную боль. Ноцицептивная боль возникает при любом повреждении ткани, вызывающем возбуждение периферических болевых рецепторов и специфических соматических или висцеральных афферентных волокон. Ноцицептивная боль, как правило, транзиторная или острая, болевой раздражитель очевиден, боль обычно четко локализована и хорошо описывается больными. Исключение составляют висцеральные и отраженные боли. Для ноцицептивной боли характерен быстрый регресс после назначения короткого курса болеутоляющих средств, в том числе наркотических анальгетиков, она может контролироваться воздействием на «ворота боли». НБ обусловлена повреждением или изменением состояния соматосенсорной (периферических и/или центральных отделов) системы. НБ не несет защитной функции, может развиваться и сохраняться при отсутствии явного первичного болевого раздражителя, проявляется в виде ряда характерных признаков, часто плохо локализована и сопровождается различными нарушениями поверхностной чувствительности, такими как: • гипералгезия – интенсивная боль при легком ноцицептивном раздражении зоны первичного повреждения (первичная гипералгезия), либо соседних и даже отдаленных зон (вторичная гипералгезия); • аллодиния – возникновение болевого ощущения при воздействии не болевых, разных по модальности раздражителей, которые могут быть контактными (тактильными или температурными) или дистантными (свет, звук); • гиперпатия – выраженная реакция на повторные болевые воздействия с сохранением ощущения сильной боли после прекращения болевой стимуляции; • каузалгия – интенсивная, жгучая, непереносимая боль, сопровождающаяся аллодинией, гиперпатией, вазомоторной дисфункцией и последующими трофическими изменениями; • болевая анестезия – ощущение боли в зонах, лишенных болевой чувствительности. Психогенные боли возникают при отсутствии какого-либо органического поражения, которое позволило бы объяснить выраженность боли и связанные с ней функциональные нарушения. Вопрос о существовании болей исключительно психогенного происхождения является дискуссионным, однако те или иные особенности личности пациента могут влиять на формирование болевого ощущения. Психогенные боли могут быть одним из многих нарушений, характерных для соматоформных расстройств. Среди разных форм психических расстройств наиболее тесно связанной с хронической болью является депрессия. Возможны разные варианты временныЂх взаимоотношений этих нарушений: они могут возникать одновременно или одно опережать проявления другого. В этих случаях депрессия чаще имеет не эндогенный, а психогенный характер. Взаимоотношения боли и депрессии довольно сложны. У больных с клинически выраженной депрессией снижается болевой порог, и боль считается обычной жалобой у больных с первичной депрессией. У больных с болевым синдромом, обусловленным хроническим соматическим заболеванием, часто также развивается депрессия. Однако частота депрессии, определенная в соответствии со строгими клиническими критериями, недостоверно различается у больных с хронической болью и у больных без боли [1]. Одним из существенных факторов представления о формировании психогенной боли является последовательность ее эволюции из ноцицептивной и НБ. Патофизиологическое подразделение болевых синдромов на ноцицептивные или невропатические в настоящее время приобретает клиническое значение и представляет диагностические и терапевтические сложности. Ноцицептивная боль, как правило, транзиторная или острая, болевой раздражитель очевиден, обычно она четко локализована и хорошо описывается больными. Для ноцицептивной боли характерен быстрый регресс после назначения короткого курса болеутоляющих средств, в том числе наркотических анальгетиков. НБ является результатом повреждения или дисфункции периферической или ЦНС и не обеспечивает защитной функции. НБ может развиваться и сохраняться при отсутствии явного первичного болевого раздражителя, проявляется в виде ряда характерных признаков, часто плохо локализована и сопровождается разными нарушениями поверхностной чувствительности, обычно хроническая или рецидивирующая [2, 3]. Причинами НБ могут быть механические, токсические или сосудистые факторы, нарушение обмена веществ, воспалительные изменения. В зависимости от локализации повреждения нервной системы выделяют периферические и центральные невропатические болевые синдромы. Периферическая НБ может наблюдаться при острой и хронической демиелинизирующей полиневропатии, диабетической полиневропатии, комплексном регионарном болевом синдроме, туннельных или посттравматических невропатиях, постгерпетической невралгии, радикулопатии, тригеминальной невралгии. Центральная НБ включает постинсультную боль, фантомный болевой синдром, боль при болезни Паркинсона, компрессионной миелопатии, рассеянном склерозе, сирингомиелии. Клинически НБ описывается как жгучая, ланцинирующая, колющая, стреляющая или как комбинация этих ощущений. Боль может быть спонтанной или вызванной; последняя часто связывается с аллодинией. НБ часто сопутствуют коморбидные состояния, основными из которых являются диссомнические и эмоциональные расстройства. Хотя связь между хронической болью и расстройствами сна кажется очевидной, имеются основания полагать, что такая взаимосвязь формирует своеобразный порочный круг. НБ наблюдается по крайней мере у 25% пациентов, посещающих клиники боли [4, 5]. НБ может быть спонтанной или индуцированной. Спонтанная боль может иметь качество жжения, определяемое обычно на кожной поверхности и отражающее активацию периферических C-ноцицепторов. Такая боль может быть и острой, когда она вызывается возбуждением маломиелинизированных A-d-ноцицептивных афферентов кожи, которые в норме передают безвредные ощущения, и после центральной сенситизации переходит в дизестезию. Простреливающие боли, подобные электрическому разряду, иррадиирующие в сегмент конечности или лицо, – обычно результат эктопической генерации импульсов на путях маломиелинизированных C-волокон мышечных афферентов, отвечающих на повреждающие механические и химические стимулы. Активность этого типа афферентных волокон порой воспринимается как «крампиподобная боль» [2, 6]. Однако не всякая спонтанная боль связывается с деятельностью только первичных сенсорных нейронов. Степень активации нейронов заднего рога, которые передают информацию о характере периферических стимулов в мозг, определяется не только периферическим звеном, но и степенью активности ингибирующих влияний сегментарного (ограниченного спинным мозгом) или церебрального (исходящего из головного мозга) уровня. Таким образом, увеличение ингибирования может уменьшить активность нейронов заднего рога и действовать как спинальная система «воротного контроля». Периферическое повреждение нерва уменьшает эффективность ингибиторного влияния разными механизмами. Один из них связан со снижением тормозной функции гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в заднем роге, другой – с нарушением контроля экспрессии цитокина – эндогенного ингибитора опиатных рецепторов. Кроме того, снижается количество тормозных интернейронов II пластины желатинозной субстанции заднего рога. Индуцированная НБ, как правило, сопровождается аллодинией и гипералгезией. Аллодиния вызывается активацией низкопороговых миелинизированных Аb-волокон в ЦНС или снижением порога чувствительности ноцицептивных окончаний на периферии. В клинической практике гипералгезия и аллодиния, как правило, сосуществуют, и поэтому термин «гипералгезия» часто используют для обозначения обоих типов расстройств чувствительности, хотя это положение разделяют не все исследователи. Гипералгезия обычно вызывается механическими и термическими стимулами. Механическая гипералгезия делится на динамическую и статическую. Динамическая механическая гипералгезия вызывается легким поглаживанием кожи, статическая механическая гипералгезия – устойчивым слабым давлением заинтересованной области. Селективная блокада миелинизированных волокон упраздняет динамическую механическую гипералгезию, не влияя на статическую гипералгезию. При термических гипералгезиях температурный стимул, холод или тепло воспринимаются как болезненные. По отношению к степени вовлечения симпатической нервной системы спонтанные боли можно разделить на симпатически независимые и симпатически поддерживаемые. Симпатически независимая боль связана с активацией первичных ноцицепторов в результате повреждения периферического нерва и исчезает или значительно регрессирует после местной блокады анестетиком поврежденного периферического нерва или пораженного участка кожи. Болевой синдром такого типа связан с высвобождением медиаторов воспаления, в этом его сходство с болевым синдромом, развивающимся при воспалении при отсутствии повреждения периферического нерва. Симпатически независимая боль, как правило, носит острый, стреляющий характер. Симпатически поддерживаемая спонтанная боль и гипералгезия могут сочетаться с изменением кровотока, терморегуляции и потоотделения, двигательными расстройствами (повышение мышечного тонуса, дистония, усиление физиологического тремора), трофическими изменениями кожи, ее придатков, подкожных тканей, фасций и костей. Ее возникновение связано с увеличением экспрессии a-адренорецепторов в поврежденных и частично не пострадавших аксонах, которые становятся чувствительными к циркулирующим катехоламинам, выделяемым с постганглионарных симпатических окончаний. Поражение нервных клеток также способствует прорастанию симпатических аксонов в ганглии заднего корешка, где они формируют корзины вокруг тел клеток сенсорных нейронов, что составляет основу для механизма, при котором симпатическая активность инициирует активность сенсорных волокон. Симпатически обусловленная боль, как правило, носит жгучий характер. Таким образом, спонтанная боль и гипералгезия могут быть индуцированы под влиянием определенных факторов. Например, тепло может усилить жгучую боль благодаря активизации C-ноцицепторов, тогда как холод – ее облегчить. С другой стороны, холод увеличивает спонтанную жгучую боль у пациентов с селективной потерей маломиелинизированных волокон. Увеличение температурной чувствительности может быть выражением симпатической вазомоторной денервации или нейрогенного воспаления. Снижение температурной чувствительности может являться результатом рефлекторного увеличения симпатического вазомоторного тонуса в ответ на боль или развития симпатической денервационной гиперсенситивности [7]. Повреждение периферических нервов сопровождается патохимическими, патофизиологическими и патоморфологическими процессами, приводящими к формированию в нерве локусов с патологической импульсацией, возникновению перекрестного возбуждения в нервных волокнах и в нейронах дорсальных ганглиев, изменению нейрохимического фенотипа ноцицепторов, спраутингу периферических нервов и появлению в них механочувствительности, усилению симпатической активности [8]. Кроме того, интернейроны во II пластине, многие из которых ингибиторные, погибают после повреждения периферических нервов, возможно, эксайтоксическим механизмом. Дизингибирование, которое происходит в результате этих процессов, увеличивает вероятность того, что нейроны заднего рога будут активироваться спонтанно или с повышенным ответом на первичную афферентацию и будут чувствительными к агентам, которые увеличивают ингибирование и использование канальных блокаторов. Попытка имитировать действие ГАМК привело к разработке препарата габапентин, который уменьшает НБ, но не действует на рецепторы ГАМК [7, 8]. Периферическое нервное повреждение, кроме того, индуцирует прорастание А-волокон центральных терминалей во II пластину. Это прорастание, вероятнее всего, связано с повреждением периферических C-волокон. Функциональное значение А-волоконного прорастания в том, что если II пластина, которая в норме принимает только ноцицептивную информацию, начинает получать информацию о неповреждающих стимулах, эта информация может восприниматься нервной системой неправильно, что является анатомическим субстратом для механической аллодинии. Этот перемонтаж синаптических связей мог бы объяснить, почему тактильнaя аллодиния происходит у пациентов с постгерпетической невралгией, у которых отсутствует ноцицептивная иннервация кожи [7]. НБ в настоящее время классифицируется на основе этиологического поражения нервной системы или анатомического распределения боли. Хотя эта классификация используется для дифференциального диагноза болевых невропатических синдромов и лечения, если оно доступно, она не предлагает никакой основы для клинического лечения НБ. Отношения между этиологией, механизмами и симптомами в этих условиях являются комплексом. НБ, которая обнаруживается при разнообразных заболеваниях, может действовать через общие механизмы. Никакой механизм НБ не является неизбежным последствием конкретного патологического процесса; нет предикторов, указывающих на то, у какого пациента разовьется НБ. Один механизм может быть ответственным за многие симптомы, выявляемые при клиническом обследовании. Вместе с тем один и тот же признак у двух пациентов может вызываться разными механизмами. Наконец, у одного пациента могут действовать более одного механизма, и эти механизмы со временем могут изменяться. Таким образом, у пациентов с НБ невозможно предсказать механизмы, ответственные за ее формирование на основе только этиологии заболевания или распределения и природе симптомов. С другой стороны, без идентификации механизмов не может быть выбрана оптимальная стратегия терапии пациентов с НБ. Положение усложняется тем, что диапазон, в котором обычны симптомы боли, как например, боль в спине или миофасциальная боль, имеют нераспознаваемый невропатический компонент из-за отсутствия специфических диагностических инструментальных средств [7]. Российское эпидемиологическое исследование распространенности НБ, в котором приняли участие 322 врача-невролога из 18 городов, показало, что в течение 30 рабочих дней амбулаторно с жалобами на боль обратились 33 664 пациента, среди которых, по данным опросника (DN-4), признаки НБ выявлены в 15 301 случае. Доминирующими причинами НБ оказались: вертеброгенная патология, болевая форма диабетической полиневропатии, тригеминальная и постгерпетическая невралгия, комплексный регионарный болевой синдром, туннельные невропатии и др. [9]. Понятно, что не в каждом выявленном случае НБ соответствует определению, свидетельствующему о прямом повреждении соматосенсорной системы или болезни, ее вызывающей, однако совокупность наличия клинических симптомов НБ может свидетельствовать о вовлечении центральных механизмов перестройки системы болевой трансмиссии, угрожающей хронизацией болевого синдрома. Тем не менее существуют общие, неспецифические механизмы формирования и существования НБ при понимании того, что в подавляющем большинстве случаев боль – это симптом, требующий терапии наряду с заболеванием, ее вызвавшим. В частности, одним из следствий дегенеративно-регенеративных процессов, возникающих при повреждении нервов, является ненормальный электрогенез, приводящий к развитию спонтанной эктопической активности. Считается, что появление эктопической активности обусловлено увеличением на мембране нервных волокон количества натриевых и кальциевых каналов [10]. Описаны по меньшей мере 6 типов кальциевых каналов. Они включают T, L, N, P, Q и R-типы. Разные типы каналов могут быть определены фармакологическим действием блокаторов кальциевых каналов. Например, N-тип каналов блокируется w-conotoxin GVIA, а Р-тип – токсином паутины туннельного паука w-Aga-IVA, тогда как L-тип каналов блокируется препаратами типа нифедипина, Tи R-типы не блокируются указанными веществами. Действие кальциевых каналов, так же как и других потенциали лигандоворотных каналов, модулируется посредством нейротрансмиттеров. Например, известно, что одна из форм пресинаптического ингибирования может быть воспроизведена посредством активации ГАМКВ-рецепторов, которые влияют через G-протеиновое звено и снижают поток ионов через N-тип кальциевых каналов [11]. Роль потенциал-воротных каналов кальция в патогенезе НБ крайне важна. Каналы кальция структурно сходны с каналами натрия, но дополнительные субъединицы, связанные с этими каналами, более сложны. Функциональные комплексы канала кальция содержат пять протеинов: a1 (170 кД), a2 (150 кД), b (52 кД), d (17–25 кД) и g (32 кД). Один из наиболее эффективных препаратов для лечения НБ габапентин связывается с участками, идентифицированными как a2d1-субъединица. Модуляция a2d1 при НБ коррелирует с чувствительностью к габапентину, что предполагает его значимое участие в формировании НБ. Z.Luo и соавт. сравнивали уровень a2d1-субъединицы с чувствительностью к габапентину в УЗК и спинном мозге крыс с аллодинией, вызванной механическим повреждением нерва, метаболическими расстройствами (диабет) или химически вызванной невропатией (нейротоксическое действие винкристина). Чувствительность к габапентину проявилась только при механической и диабетической невропатии. Эта находка частично объясняет, почему габапентин неэффективен у некоторых пациентов с НБ [12–14]. На пути поиска более совершенного препарата был создан прегабалин (Лирика). Прегабалин близок по механизмам действия к габапентину. Однако у него есть ряд определенных отличий и существенных преимуществ. Прегабалин имеет высокую аффинность к a2d1-протеину в ЦНС, связывание с которым приводит к уменьшению высвобождения ряда нейротрансмиттеров боли (включая глутамат, норадреналин и субстанцию Р) в перевозбужденных нейронах. Благодаря снижению высвобождения нейротрансмиттеров прегабалин селективно подавляет возбудимость сети нейронов, причем только при патологических состояниях. У прегабалина обнаружены более совершенные фармакокинетические свойства. В проведенных исследованиях прегабалин показал эффективность, идентичную таковой габапентина, но при существенно более низких дозировках. Вследствие этого вероятность побочных реакций у прегабалина значительно ниже, чем у габапентина. Одним из объяснений этого является тот факт, что прегабалин характеризуется более высокой биодоступностью (90% по сравнению с 33–66% у габапентина) и более быстрой абсорбцией (пик концентрации наступает через 1 ч). Кроме того, в отличие от габапентина прегабалин имеет линейную зависимость концентрации в плазме при увеличении дозы. Это не свойственно габапентину, у которого пик концентрации наступает через 3–4 ч, и, что более важно, зависимость концентрации при увеличении дозы препарата носит нелинейный характер. В исследованиях in vitro показано, что прегабалин связывается определенно и с высокой аффинностью к вспомогательной субъединице a2dвольтаж-воротных P, Q, и N-типов Ca2+-каналов в ЦНС. Прегабалин не взаимодействует ни с ГАМКАили ГАМКВ-рецепторами; он метаболически не превращается в ГАМК и не является ингибитором его захвата [5, 8, 15, 16]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о значительной эффективности прегабалина при лечении больных с невропатическими болевыми синдромами. Накоплен значительный опыт применения препарата у пациентов с болевыми синдромами, причем серия исследований имела многоцентровый плацебо-контролируемый дизайн и была выполнена двойным слепым методом. Помимо исследований, посвященных оценке результатов применения прегабалина у больных с поражением периферической нервной системы, предпринято изучение эффективности его использования у пациентов с болевым синдромом, обусловленным поражением спинного мозга. В результате 12-недельного приема препарата по 150–600 мг/сут (после постепенного наращивания дозы в течение 3 нед средняя суточная доза составила 460 мг) у больных основной группы (n=70) уменьшение интенсивности болевых ощущений оказалось достоверно более выраженным по сравнению с группой получавших плацебо. Количество больных с выраженным улучшением состояния, регрессом диссомнических и тревожных расстройств оказалось достоверно больше в основной группе, чем в группе плацебо. Результаты серии контролируемых исследований, в которой подтвердилась эффективность прегабалина для лечения пациентов с болевыми синдромами, обусловленными поражением периферических нервов, позволили Европейской федерации неврологических обществ рекомендовать прегабалин для лечения невропатических болевых синдромов. Наиболее частыми побочными эффектами при применении прегабалина являются сонливость, головокружение, шум в ушах. По мнению большинства исследователей, даже в максимальной дозировке препарат отличается хорошей переносимостью, его применение сопровождается незначительными побочными эффектами, большинство из которых имеет легкую и умеренную выраженность и не требует прекращения применения препарата. Имеющиеся данные позволяют рассматривать прегабалин в качестве препарата первого ряда для лечения больных с невропатическими болевыми синдромами. Прегабалин позволяет достаточно быстро (уже на 3-и сутки применения) и эффективно купировать невропатический болевой синдром у разного контингента больных. Препарат удобен в применении. Его начальная доза составляет 75 мг 2 раза в день, однако через 3 сут ее рекомендуется увеличивать до оптимальной терапевтической – 150 мг 2 раза в день [8, 15]. Совершенно очевидно, что столь сложный процесс формирования НБ требует комплексной терапии, включающей наряду с медикаментозным и психотерапевтические методы, и лечебную гимнастику, и когнитивную терапию. Однако медикаментозная терапия также может быть представлена сбалансированным комплексом в соответствии с рекомендациями Европейской федерации неврологических обществ, представленным антиконвульсантами, антидепрессантами и локальным воздействием [2, 17].

About the authors

V. V Alekseev

References

Supplementary files