Pnevmoniya, vyzyvaemaya «atipichnymi» vozbuditelyami

Full Text

Введение Один из ключевых вопросов, встающих перед врачом при ведении пациента с внебольничной пневмонией (ВП): можно ли, основываясь на данных клинического, лабораторного и рентгенологического обследования, предположить этиологию заболевания? Данные большинства современных исследований не подтверждают возможность предполагать этиологию ВП на основе результатов клинико-рентгенологического обследования. Так, например, гипонатриемия или диарея при легионеллезной инфекции, возможные экстрапульмональные проявления микоплазменной пневмонии (шейная лимфаденопатия, полиморфные кожные сыпи, гепатоспленомегалия) не являются специфичными настолько, чтобы исключить иную этиологию заболевания. В связи с этим разделение ВП на «типичные» и «атипичные» упоминается скорее в историческом аспекте и не имеет особого клинического или научного значения [1]. Более того, приверженность подобному синдромологическому подходу может привести к ошибочному выбору антибактериальной терапии. Ярким примером «несоответствия» этиологии и характера клинического течения являются нередкие случаи пневмококковой пневмонии у лиц пожилого и старческого возраста, когда «типичная» пневмококковая инфекция приобретает «атипичные» клинические проявления, что объясняется связанными с возрастом изменениями иммунного ответа. Впрочем, негативное отношение к выделению «атипичных» пневмоний не означает игнорирования так называемых атипичных возбудителей , которые в этиологической структуре современной ВП составляют более 15% [2]. История вопроса В 1937 г. J.Scadding описал четыре случая необычного течения инфекции нижних дыхательных путей, употребив для их обозначения термин «диссеминированная фокальная пневмония». Практически одновременно с ним H.Reimann (1938 г.) представил наблюдения за 8 пациентами со своеобразной клинической картиной нетяжелого респираторного заболевания, весьма близкой к так называемой диссеминированной фокальной пневмонии (сухой кашель, затрудненное дыхание/одышка, осиплость голоса, цианоз, заторможенность, профузная потливость, диффузная мелкоочаговая инфильтрация легочной ткани). Позже при попытке этиологической верификации этих случаев заболевания, для которых H.Reimann предложил использовать термин «атипичная пневмония» (этот термин приобрел широкую популярность значительно позже), был выделен фильтрующийся микроорганизм, так называемый агент Итона (Eaton agent). «Круг» замкнулся в 1962 г., когда культуру агента Итона удалось вырастить на агаре, и возбудитель получил современное таксономическое название Mycoplasma pneumoniae. В настоящее время «атипичные» респираторные патогены представляют собой весьма многочисленную группу: помимо M. pneumoniae, к ним относят Legionella spp. (прежде всего Legionella pneumophila), Chlamydophila (Chlamydia) Coxiella burnetti (возбудитель Q-лихорадки), респираторные вирусы (прежде всего вирусы гриппа А и В, вирусы парагриппа 1, 2 и 3, респираторный синцитиальный вирус, вирус Эпштейна–Барр), а также более редко встречающиеся микроорганизмы – возбудители туляремии (Francisella tularensis), лептоспироза (Leptospira spp.), хантавирусы, хламидиеподобный «возбудитель Z». Поскольку данный перечень возбудителей становится весьма громоздким, то в современной медицинской литературе более распространена лаконичная трактовка термина «атипичные» возбудители, включающая только M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp. Клиническая картина Клинические проявления того или иного инфекционного заболевания (и пневмония здесь не является исключением) обусловливаются экспрессией цитотоксинов микроорганизмами и ответной воспалительной реакцией макроорганизма (последняя зависит от возраста пациента, наличия сопутствующих заболеваний, состояния иммунологического статуса и др.). Понимание этого позволит в значительной степени объяснить широкий диапазон клинических проявлений пневмонии, вызываемой «атипичными» возбудителями. Так, принято считать, что микоплазменная пневмония – относительно легко протекающее заболевание [3, 4]. Однако в многочисленных исследованиях была показана бесперспективность дифференциации микоплазменной и иной по этиологии пневмонии на основе анализа индивидуальных особенностей течения заболевания. В равной степени это может быть отнесено и к хламидийной пневмонии (табл. 1). Легионеллезная пневмония («болезнь легионеров») традиционно описывается как тяжело протекающее заболевание. Этот образ болезни проистекает из результатов исследований больных с тяжелым течением ВП, где действительно весьма высок удельный вес легионеллезной инфекции. Не оспаривая того положения, что в этиологической структуре тяжелой пневмонии L. pneumophila занимает особое место, следует сказать, что легионеллезная пневмония характеризуется значительным клиническим разнообразием и отсутствием патогномоничных признаков [6]. В этой связи попытки установления диагноза респираторного легионеллеза на основании клинических и лабораторных признаков [7] воспринимаются в настоящее время скептически. Подобных упреков, по мнению большинства авторов, заслуживает и попытка спровоцировать этиологию пневмонии на основе результатов рентгенологического исследования [8]. Ко-инфекция Обнаружение более одного возбудителя пневмонии (ко-инфекции) является хорошо установленным фактом [2]. Очевидно, что точное число пациентов с полиэтиологичной пневмонией зависит в значительной степени от того перечня возбудителей, которые могут быть идентифицированы в той или иной лаборатории. Согласно результатам проведенных эпидемиологических исследований, более одного возбудителя пневмонии удается выявить в 33–48% случаев; при этом частота ассоциаций типичных бактериальных (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) и «атипичных» возбудителей достигает 33–71% [9]. Столь значительный удельный вес больных ВП с документированной полиэтиологичностью ставит перед врачами и исследователями чрезвычайно важный вопрос: является ли один из возбудителей подобной ассоциации ко-патогенов, который лишь облегчает (ускоряет) проникновение в респираторные отделы легких второго возбудителя, с которым, собственно, и связывается развитие заболевания, или оба идентифицированных микроорганизма могут быть отнесены к микробам-возбудителям, демонстрирующим между собой сложные взаимоотношения – аддитивное, синергизм, антагонизм? В 1968 г. M.Lepow и соавт. высказали весьма оригинальное теоретическое предположение, способное объяснить патофизиологическую основу феномена полиэтиологичности [10]. Одновременное сосуществование нескольких инфекций, по мнению авторов, может оказаться необходимым для противодействия эффективно функционирующей системе мукоцилиарного клиренса воздухоносных путей. В этой связи, в частности, приводятся данные, подтверждающие цитопатическое действие M. pneumoniae на мерцательный эпителий слизистой оболочки бронхов и способность Chlamydia spp. блокировать двигательную активность ресничек. Впрочем, данная гипотеза оставляет без ответа вопрос о возможности влияния «первого» патогена, вызывающего нарушения механизмов самоочищения бронхов, на формируемый симптомокомплекс заболевания (наряду со «вторым» патогеном). Клиническое значение феномена полиэтиологичности ВП, в том числе и в случаях ассоциации типичных/«атипичных» возбудителей, остается неясным. А это в свою очередь затрудняет принятие оптимального решения при выборе того или иного направления антимикробной химиотерапии. Формальная логика диктует необходимость назначения таких антибиотиков или их комбинаций, которые были бы активны в отношении всех идентифицированных патогенов. Однако, с другой стороны, отсутствие полной ясности в оценке взаимоотношений между возбудителями и значения каждого из них в формировании клинического «ответа» пациента заставляют подходить к решению этого вопроса менее категорично. Этиологическая диагностика В противоположность инфекциям других локализаций, при которых «золотым стандартом» этиологической диагностики является выделение соответствующих микроорганизмов из жидкостей/тканей пораженного органа, в случаях пневмонии подобный диагностический подход не всегда можно реализовать на практике. Технологии для изоляции «атипичных» возбудителей из респираторных секретов дороги, трудоемки, продолжительны и не доступны большинству лабораторий. Более того, например, при актуальной микоплазменной инфекции, подтверждаемой серологически, выделение культуры M. pneumoniae оказывается возможным лишь в 30–60% случаев [11]. Важно также и то обстоятельство, что в популяции весьма распространено бессимптомное носительство (это еще в большей степени относится к C. pneumoniae), так что выделение культуры возбудителя не всегда можно рассматривать как указание на этиологию пневмонии. Учитывая объективные трудности выделения культуры «атипичных» патогенов, большинство исследователей в настоящее время прибегают к помощи серологических методов диагностики. Несмотря на необходимость повторного исследования в период реконвалесценции и недостаточную специфичность, данный методологический подход является наиболее популярным в диагностике обсуждаемых инфекций респираторных отделов легких (табл. 2–4). Из несерологических методов диагностики особого внимания заслуживает иммунохроматографический тест для быстрого (в течение 15–30 мин) и достоверного подтверждения диагноза инфекции, вызванной L. pneumophila, серогруппы 1. Растворимый антиген выявляется в моче больных начиная с 3-го дня болезни и может быть обнаружен в течение нескольких последующих месяцев (до 1 года) [12]. Антибактериальная терапия Очевидно, что у больных, переносящих ВП, вызванную «атипичными» возбудителями, диагностические проблемы преобладают над лечебными. Диагностировать в повседневной клинической практике микоплазменную, хламидийную или легионеллезную инфекции нижних дыхательных путей в остром периоде заболевания практически невозможно (исключение составляет определение антигена L. pneumophila в моче c использованием иммуноферментного анализа). Что же касается серологических методов исследования, то это не актуальный, а эпидемиологический (ретроспективный) уровень диагностики. По существу заподозрить одну из упомянутых инфекций можно лишь в отдельных случаях, ориентируясь на известное клиническое своеобразие болезни и отдельные детали эпидемиологического анамнеза. Перечень антибиотиков, подходящих для лечения обсуждаемых «атипичных» инфекций (напомним, что они являются внутриклеточными), хорошо известен. Это – антибактериальные препараты, характеризующиеся высокой липофильностью, легко проникающие через клеточную стенку и создающие высокие внутриклеточные концентрации, существенно превосходящие минимальные подавляющие концентрации данных возбудителей ВП. К их числу относятся макролиды, тетрациклины (доксициклин), фторхинолоны и рифампицин (табл. 5). С учетом особенностей спектра антимикробной активности, удачного фармакокинетического профиля и накопленного клинического опыта макролиды рассматриваются как препараты выбора при «атипичной» пневмонии. Еще одной привлекательной стороной макролидов (например, по сравнению с тетрациклинами) является их профиль безопасности, а при лечении новорожденных, детей, кормящих матерей и беременных макролидам альтернативы нет. При нетяжелом течении ВП, вызываемой, как правило, M. pneumoniae и C. pneumoniae, следует назначать один из современных макролидов (например, азитромицин или кларитромицин) в среднетерапевтических дозах. До настоящего времени не решен вопрос об оптимальной продолжительности антибактериальной терапии. Согласно распространенной точке зрения длительность приема антибиотика должна составлять 2–3 нед, поскольку минимизация сроков лечения несет в себе реальный риск рецидива инфекции. Исключением из этого правила является терапия азитромицином, уникальная тканевая фармакокинетика которого обусловливает достижение оптимального результата и при традиционном 3-дневном режиме приема [16]. Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), так же как и эритромицин, обладают высокой активностью против L. pneumophila, а азитромицин, помимо того, демонстрирует значимые постантибиотический эффект и эффект субминимальной подавляющей концентрации в отношении данного возбудителя. Более высокой антилегионеллезной активностью обладают новые или «респираторные» фторхинолоны (см. табл. 5). Прогнозируемое преимущество «респираторных» фторхинолонов продемонстрировано в ряде клинических исследований. Так, в частности, применение левофлоксацина по сравнению с эритромицином и кларитромицином характеризовалось скорейшим достижением стойкой апирексии, меньшей длительностью пребывания пациентов в стационаре и как следствие этого большей фармакоэкономической привлекательностью. Весьма важно то, что лечение фторхинолонами (левофлоксацин, офлоксацин) корреспондировало с более низкой летальностью по сравнению с эритромицином и кларитромицином [17–19]. Сравнительных исследований по оценке эффективности и безопасности между азитромицином и «респираторными» фторхинолонами при лечении легионеллезной пневмонии не проводилось. Характеризующиеся более привлекательным фармакокинетическим / фармакодинамическим профилем азитромицин и фторхинолоны (левофлоксацин и др.) в случаях «болезни легионеров» следует назначать в течение 7–10 дней. Продолжительность лечения может быть увеличена при осложнениях заболевания (абсцесс легкого, эмпиема, эндокардит и др.) и у иммунокомпрометированных пациентов – до 21 дня. Заключение «Атипичные» возбудители (M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp. и др.) – важная и значительная часть этиологии современной ВП. Клинические и рентгенологические проявления пневмонии, вызываемой этими возбудителями, могут модифицироваться вследствие полиморфизма иммунологического и физиологического статуса организма хозяина и потому не являются специфичными. В значительной части случаев выявляются ассоциации «атипичных» и типичных возбудителей заболевания, однако клиническое и прогностические значение «множественной» этиологии ВП до конца не понято. Основным методом диагностики «атипичных» респираторных инфекций является иммуносерологический. Впрочем, до настоящего времени используются разные лабораторные методики, а диагностические критерии не стандартизованы. В ряду антибиотиков выбора, назначаемых больным ВП, вызываемой «атипичными» возбудителями, фигурируют прежде всего современные макролиды (азитромицин и др.) и «респираторные» фторхинолоны.

About the authors

A. I Sinopal'nikov

References

Supplementary files