N-atsetiltsistein – mukolitik i ne tol'ko

Full Text

Традиционно муколитики применяются при заболеваниях органов дыхания, характеризующихся образованием очень вязкой, трудно отделяемой мокроты слизистого или слизисто-гнойного характера, как вспомогательное средство, в том числе при остром бронхите и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), пневмонии, бронхоэктатической болезни, бронхиолите, муковисцидозе, бронхиальной астме, ателектазе в результате мукоидной закупорки бронхов, у больных с трахеостомой и др. Нередко эти препараты назначают также для профилактики осложнений при операциях на органах дыхания, верхних дыхательных путях, после интратрахеального наркоза [1]. Именно нормальные реологические свойства бронхиального секрета (БС), такие как вязкость, эластичность, адгезивность, определяют возможность свободного его отделения (экспекторации). Поэтому применение муколитических лекарственных средств наряду с антибактериальными, бронхорасширяющими и противовоспалительными препаратами является патогенетически обоснованным. Муколитические препараты, изменяя реологические свойства БС, влияют на его консистенцию, а также оказывают нормализующее действие на его биохимический состав. Муколитические препараты – это препараты, нормализующие реологические свойства БС. В табл. 1 [2] мы видим классификацию всех известных нам муколитических препаратов. Однако всегда возникает необходимость выбора. Хочется выбрать идеальный препарат, правильнее – препарат, идеально подходящий для терапии конкретного состояния. Параметры выбора Какие же требования должны предъявляться к идеальному муколитику? Идеальный муколитик должен обладать следующими свойствами: • муколитическим эффектом, т.е. воздействуя на реологические свойства БС, разжижать чрезмерно вязкий БС для обеспечения его отхождения; • мукокинетическим эффектом, т.е. повышать мукоцилиарный клиренс, облегчающий удаление БС из дыхательных путей; • мукорегуляторным эффектом, т.е. воздействовать на слизеобразующие железы с целью уменьшения гиперсекреции БС и/или нормализации его реологических свойств. В связи с этим наибольший интерес представляют муколитические препараты прямого действия – непосредственно воздействующие на реологию БС. В числе первых лекарственных средств, оказывающих непосредственное влияние на реологические свойства БС, стали применяться ферментные препараты – трипсин, химотрипсин, рибонуклеаза и дезоксирибонуклеаза. Терапевтический эффект этих лекарственных средств связывался с расщеплением комплекса мукопротеина или ДНК и как следствие этого с уменьшением вязкости и эластичности мокроты. Наблюдавшееся при этом улучшение дренажной функции бронхов способствовало и уменьшению активности воспаления слизистой оболочки дыхательных путей. Однако в настоящее время применение протеолитических ферментов, особенно у больных с хронической бронхиальной обструкцией, признается нецелесообразным вследствие возможного развития бронхоспазма, вплоть до астматического состояния, увеличения склонности к кровохарканью, легочным кровотечениям, аллергическим реакциям и усилению деструкции межальвеолярных перегородок при дефиците a1-антитрипсина. NAC Особый интерес вызвало в 1963 г. описание уменьшения вязкости раствора мукопротеинов in vitro, т.е. прямого действия нового муколитического препарата N-ацетил-L-цистеина (NAC). NAC – производное L-цистеина, относящегося к группе тиолов, его молекула содержит реактивные тиоловые (сульфгидрильные) группы, которые обусловливают прямое муколитическое действие [3] (рис. 1). Они «разрывают» дисульфидные связи кислых мукополисахаридов БС (рис. 2). В результате происходит деполимеризация макромолекул мукопротеидов и БС становится менее вязким и адгезивным. Активность препарата сохраняется и при гнойном БС. Так, в исследовании in vitro [4] показано, что 0,14 М (<3%) раствор NAC проявляет высокую эффективность в отношении гнойно-слизистого секрета. Это дает основание для введения препарата в полости, заполненные гноем (синуситы, гнойные раны, абсцессы и др.). Снижая вязкость БС, приводя ее к оптимуму, NAC повышает мукоцилиарный клиренс, т.е. оказывает и отчетливое мукокинетическое действие. Фармакологические особенности NAC быстро и хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, при этом в легких создаются действенные концентрации лекарственного средства. Хорошему всасыванию способствует и лекарственная форма препарата – раствор. Уровень всасывания NAC из желудочно-кишечного тракта сопоставим с его поступлением в кровь при внутримышечном введении. Действие препарата начинается через 30–90 мин после введения и сохраняется до 2–4 ч, сопровождается существенным разжижением мокроты. В значительной степени NAC подвергается эффекту «первого прохождения» через печень, что приводит к уменьшению его биодоступности. Препарат метаболизируется в печени (гидролизуется в активный метаболит – цистеин) и отчасти в кишечной стенке. Цистеин «используется» в качестве основы, необходимой для синтеза глутатиона. Максимальная концентрация в плазме крови (приблизительно 2 мкмоль/л) достигается через 2–3 ч после введения. После системного введения NAC равномерно распределяется во всем организме, при этом во всех тканях и плазме крови отмечается значительное возрастание количества сульфгидрильных групп (0,33–0,47 л/к). Период полувыведения Т1/2 равен 1 ч, при циррозе печени увеличивается до 8 ч; путь элиминации преимущественно печеночный (около 70%). Основные метаболиты NAC фармакологически активны. NAC как активный муколитический агент широко использовали в клинике с середины 60-х годов, но только в 1989 г. O.Aruoma и соавт [5]. обнаружили его неспецифическую активность, направленную на нейтрализацию различных свободнорадикальных групп, прежде всего активных форм кислорода (АФК). NAC является мощным антиоксидантом, оказывающим как прямое, так и непрямое действие даже в очень низких концентрациях. Известно, что в происхождении гиперсекреции вязкой и адгезивной слизи, подавлении мукоцилиарного клиренса особое значение имеют несколько факторов: прежде всего это ингаляции аэрополлютантов (загрязненный атмосферный воздух, активное и пассивное табакокурение). В то же время немалое значение в патогенезе как острых, так и хронических заболеваний дыхательных путей придается оксидативному стрессу, который через образование АФК оказывает разрушающее действие на слизистую оболочку дыхательных путей и способствует поддержанию активного воспалительного процесса. Оксидативный стресс играет значительную роль в патогенезе практически всех заболеваний респираторного тракта – бронхиальной астмы, хронического обструктивного бронхита, пневмонии, острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) и др. Прямое антиоксидантное действие обусловлено наличием свободной тиольной группы, взаимодействующей с электрофильными группами свободных радикалов и реактивных кислородных метаболитов, ответственных за развитие острого и хронического воспаления легочной ткани и дыхательных путей. Препарат инактивирует практически все разновидности активных метаболитов кислорода, в том числе наиболее реакционно-способные формы. Одним из результатов прямого антиоксидантного действия NAC является защита a1-антипротеина, что может быть потенциально полезным при ХОБЛ, так как замедляются развитие и прогрессирование эмфиземы легких. Непрямое антиоксидантное действие препарата обусловлено тем, что за счет аминокислоты цистеина (образующейся при распаде NAC) он является предшественником глутатиона, участвующего в процессах детоксикации организма, защиты слизистых оболочек дыхательных путей от внешних и внутренних повреждающих воздействий. При этом антиоксидантное действие NAC косвенно влияет на продукцию БС, т.е. оказывает мукорегуляторный эффект. Таким образом, NAC удовлетворяет всем требованиям, которые мы предъявляем к идеальному муколитику. Нужно отметить, что в ряду муколитических средств NAC – единственный на сегодняшний день препарат, сочетающий в себе свойства муколитика и антиоксиданта. Почему это так важно? Дело в том, что, несмотря на очевидность муколитического воздействия на реологию БС, облегчение экспекторации мокроты и тем самым улучшение качества жизни кашляющего больного многие руководства по лечению ХОБЛ, в том числе и GOLD [6], не рекомендуют муколитические препараты для обязательного постоянного применения у этих пациентов. Это связано с тем, что на тот момент отсутствовали серьезные рандомизированные двойные слепые исследования, которые бы подтвердили необходимость муколитических препаратов при лечении ХОБЛ. Впрочем, отечественное Федеральное руководство по лечению ХОБЛ [7] деликатно рекомендует их применение при наличии вязкой, плохо отделяемой мокроты как при обострении заболевания, так и во время ремиссии. При этом GOLD рекомендует для постоянного применения при ХОБЛ антиоксиданты и в первую очередь NAC (evidence B). В то же время результаты недавних метаанализов исследований по муколитическим препаратам при ХОБЛ показывают, что продолжительное (в течение 3–6 мес) лечение флуимуцилом (NAC) сопровождается достоверным уменьшением частоты обострений, их продолжительности и тяжести при минимальных изменениях показателей бронхиальной проходимости (табл. 2) [8–10]. В 2003 г. закончилось рандомизированное плацебо-контролируемое многоцентровое исследование с параллельными группами BRONCUS (Bronchitis Randomized On NAC Cost Utility Study) [11]. Пациенты со II (среднетяжелой) и III (тяжелой) стадиями ХОБЛ в течение 3 лет на фоне стандартной терапии (включавшей и ингаляционные глюкокортикостероиды – ИГКС) получали NAC (256 человек) и плацебо (267 человек). У больных в группе NAC отмечено отчетливое уменьшение гиперинфляции легких. А в группе больных, получавших NAC и не принимавших ИГКС, на 22% уменьшилось количество обострений ХОБЛ. При тяжелых обострениях ХОБЛ, наличии гнойной мокроты возникает необходимость назначения системной антибактериальной терапии. Чрезмерно вязкий БС не позволяет создать в слизистой оболочке дыхательных путей концентрацию антибиотика, достаточную для эрадикации возбудителя. В то же время сами антибиотики увеличивают вязкость слизи, а NAC его разжижает и способствует лучшему проникновению антибиотиков в БС. Следует, однако, заметить, что надо соблюдать предосторожность при необходимости одновременного назначения NAC и антибиотиков. Дело в том, что NAC, являясь активным комплексоном, подавляет активность последних. Поэтому NAC не следует смешивать с антибиотиками при ингаляциях и инстилляциях, а при необходимости перорального приема следует сделать перерыв между приемом NAC и антибиотика на 2 ч. Другие аспекты действия Нельзя пройти мимо еще одного аспекта применения NAC. Относя его в группу муколитических препаратов (см. табл. 1), мы постоянно пытаемся привязать его применение лишь к лечению заболеваний респираторного тракта, сопровождающихся развитием продуктивного кашля. Однако не следует забывать и о многочисленной группе заболеваний, вызываемых респираторными вирусами, – ОРВИ и грипп. Самые распространенные заболевания человека являются одной из причин обострений хронических заболеваний легких (бронхиальная астма, ХОБЛ и др.). В числе осложнений ОРВИ (гриппа) часто отмечаются острые бронхиты, пневмонии, отиты, синуситы и др. В то же время при ОРВИ кашель, как правило, непродуктивный, не требует назначения муколитических препаратов. Тем не менее обоснованно назначение NAC при ОРВИ именно как антиоксиданта, а не как отхаркивающего средства. При ОРВИ резко увеличивается продукция АФК в эпителии дыхательных путей, которая сопровождается высвобождением провоспалительных медиаторов [12]. Назначение антиоксидантов в этом случае играет защитную роль, уменьшая развитие воспалительного процесса. Значение оксидативного стресса при вирусных инфекциях и протективная роль антиоксидантной терапии NAC [12] послужили предпосылками для изучения роли NAC при респираторных вирусных заболеваниях. В многоцентровое исследование S.De Flora и соавт. были включены 262 человека без хронических респираторных заболеваний (из них 78% в возрасте старше 65 лет) [13]. Две группы участников исследования получали в течение 6 мес либо NAC в дозе 600 мг 2 раза в сутки (начало приема в октябре-ноябре), либо плацебо. На фоне терапии NAC отмечено значительное снижение частоты, тяжести и продолжительности ОРВИ. Частота развития острых респираторных заболеваний (ОРЗ) составила 29% в группе больных, принимавших NAC, и 51% в группе плацебо (р=0,0006). Среди 99 эпизодов ОРВИ у 62 пациентов, получавших плацебо, 48% были расценены как легкие, 47% – средней тяжести и 6% – тяжелые. В группе NAC возникло 46 случаев ОРЗ, 72% из них были легкими, 26% – средней тяжести и только 2% (1 случай) – тяжелыми. Таким образом, ОРВИ на фоне приема NAC протекали легко значительно чаще, чем в группе плацебо (р=0,02). Частота сероконверсии к вирусу гриппа A/H1N1 оказалась сходной в группах NAC и плацебо (29 и 24%), однако симптоматическая форма гриппа развилась только у 25% инфицированных в группе NAC, а в контрольной группе – у 79%. Результаты исследования S.De Flora и соавт. продемонстрировали, что профилактическое назначение NAC в холодное время года приводит к значительному уменьшению частоты и тяжести ОРВИ и гриппа, что особенно важно для пожилых больных с сопутствующими хроническими заболеваниями. Причем NAC не предотвращает инфицирование вирусами гриппа, но значительно снижает риск развития манифестных форм заболевания. Одним из препаратов, часто применяемых при лечении ОРВИ и гриппа, является парацетамол. Наблюдаемое при приеме NAC повышение образования глутатиона способствует защите печени в случаях передозировки парацетамола (превышение суточной дозы в 2–2,5 раза). Метаболиты парацетамола обладают высокой реакционной способностью и необратимо связываются с гепатоцитами, вызывая тяжелые поражения печени при его передозировке. При использовании терапевтических доз парацетамола этот токсический метаболит инактивируется глутатионом и становится безопасным. Однако при введении высоких доз парацетамола содержание печеночного глутатиона истощается. Следует отметить, что и без того небольшая разница между терапевтической и токсической дозами парацетамола уменьшается при болезнях печени, злоупотреблении алкоголем (для мужчин это ежедневный прием 200 мл вина или 700 мл пива), сахарном диабете, в детском и юношеском возрасте. Для профилактики интоксикации парацетамолом необходимо поддерживать уровень глутатиона в организме приемом NAC, а при развитии интоксикации необходимо не позднее 10 ч после появления ее клинических симптомов внутривенно вводить NAC в дозе 300 мг/кг в растворе 5% декстрозы в течение 20 ч 15 мин. Особую осторожность следует соблюдать у больных с бронхообструктивным синдромом из-за возможного развития или усиления бронхоспазма, в этом случае предлагается предварять введение NAC ингаляциями бронхолитических препаратов. Сочетание NAC с противокашлевыми средствами недопустимо, так как может привести к застою мокроты из-за подавления кашлевого рефлекса. Переносимость и безопасность Как правило, NAC хорошо переносится. Иногда при его приеме могут наблюдаться изжога, тошнота, рвота, ощущение переполнения желудка, редко встречаются анорексия и метеоризм, крайне редко – аллергические реакции (кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм), носовые кровотечения, шум в ушах. При аэрозольной терапии может развиваться рефлекторный кашель, местное раздражение дыхательных путей, редко – стоматит. Высокая осмолярность раствора NAC может вызывать бронхиальную обструкцию во время ингаляции, для предупреждения этого следует разводить NAC в 0,45% растворе NaCl или смешивать с ипратропия бромидом или фенотеролом. Тератогенный и мутагенный эффекты препарата не доказаны, однако применение его в период беременности возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода. Новорожденным NAC назначают в случае острой необходимости в дозе 10 мг/кг, в среднем по 50–100 мг 2 раза в сутки, детям до 2 лет – в дозе 100 мг 2 раза в сутки, от 2 до 6 лет – 200 мг 2 раза в сутки или 100 мг 3 раза, детям старше 6 лет и взрослым – по 200 мг 2–3 раза в сутки. Таким образом, NAC высокоэффективен при острых и хронических заболеваниях респираторного тракта, как сопровождающихся гиперсекрецией и застоем слизи в верхних и нижних отделах дыхательных путей, так и в случаях непродуктивного кашля.

About the authors

I. L Klyachkina

References

Supplementary files