Ratsional'naya terapiya ostrogo tonzillita: vse li preparaty amoksitsillina odinakovy?

Full Text

По данным отечественных эпидемиологических исследований, в структуре патологии ЛОР-органов воспалительные заболевания глотки составляют от 20 до 30%, лишь незначительно уступая патологии носа и околоносовых пазух, а также заболеваниям уха [1]. Этиология острого тонзиллита (ОТ) весьма многообразна. По имеющимся микробиологическим оценкам до 40% случаев ОТ имеют вирусную этиологию, тогда как бактериальную культуру удается выделить приблизительно в 30% случаев [2]. В оставшейся 1/3 случаев возбудитель остается неопределенным, однако можно предположить, что эти случаи обусловлены вирусами и атипичными возбудителями, поскольку их выявление сопряжено со значительными трудностями методологического характера. Таким образом, более 2/3 случаев ОТ обусловлено внутриклеточными агентами, преимущественно вирусами [3]. К хронизации ОТ вирусной этиологии не склонен, однако возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Назначение профилактической антибактериальной терапии при вирусном ОТ совершенно не оправдано, поскольку предотвратить вторичную бактериальную инфекцию такой «профилактический» прием антибиотика не способен. В то же время применение антибактериальных препаратов off-label (не по показаниям) сопряжено с риском развития нежелательных побочных явлений и стимулирует формирование антибиотикорезистентности [4]. Бактериальный тонзиллит, встречающийся приблизительно в 1/3 случаев, клиническими методами отличить от вирусного возможно далеко не всегда, поэтому важное место в диагностике имеет микробиологическое исследование. Среди возбудителей бактериального ОТ ведущее место (до 80%) занимает b-гемолитический стрептококк группы А – БГСА (рис. 1) [5]. Реже удается выделить стрептококки прочих серологических групп [6, 7], Arcanobacterium haemolyticum [8], Neisseria gonorrhoeae [9], Corynebacterium diphteriae [8], Haemophylus influenzae, Moraxella catarhalis, различные анаэробы, еще реже выделяются хламидии и микоплазмы [10], при сифилисе (шанкр-амигдалит) выделяется Treponema pallidum, а при туляремии – Francisella tularensis. Спектр выявляемых микроорганизмов тесно связан с географическим положением и экономическим уровнем развития страны, во всех развитых странах в этиологической структуре бактериального ОТ превалирует БГСА. По всему миру ежегодно выявляется более 616 млн случаев стрептококкового тонзиллита, вызванного БГСА [11]. ОТ бактериальной этиологии часто хронизируется, поэтому хроническая воспалительная патология глотки превалирует над острой в соотношении приблизительно 3:21 [12]. Основную опасность представляет не ОТ per se, а его многочисленные осложнения. Тонзиллит любой этиологии может осложняться вовлечением в воспалительный процесс соседних органов (средний отит, мастоидит, синусит, ларингит, бронхит). Однако существенно опаснее ранние осложнения, связанные с абсцедированием при бактериальном тонзиллите (параи перитонзиллярный абсцесс, боковоглоточный и заглоточный абсцесс, шейный лимфаденит), требующие срочного хирургического лечения. Огромное медицинское, социальное и экономическое значение имеют так называемые поздние осложнения ОТ стрептококковой этиологии: постстрептококковый гломерулонефрит, токсический шок (8–10-й день от начала болезни) и ревматическая лихорадка (через 2–3 нед после выздоровления). Хотя разрешение острого стрептококкового тонзиллита наступает, как правило, спонтанно через 5–7 дней (а улучшение отмечается уже через 3–4 дня), назначение антибиотиков позволяет уменьшить вероятность развития местных осложнений и острой ревматической лихорадки [13, 14]. К сожалению, вероятность развития постстрептококкового гломерулонефрита даже после успешного лечения ОТ не снижается. Для решения вопроса о назначении антибиотиков необходимо установить этиологию ОТ. Поскольку клиническая картина стрептококкового тонзиллита в большинстве случаев не позволяет уверенно поставить правильный диагноз, для окончательной диагностики требуется проведение лабораторного исследования, которое включает быстрые лабораторные антигенные тесты и выделение культуры возбудителя [15]. Культуральное исследование считается «золотым стандартом» диагностики (чувствительность метода превышает 90%, а специфичность – 95–99% [16]) и должно проводиться во всех случаях, когда имеется подозрение на бактериальный ОТ. Основным недостатком бактериологического исследования является его длительность, составляющая не менее 24–48 ч в случае выявления БГСА. Тесты для определения стрептококкового антигена могут быть проведены в пределах нескольких минут (у постели больного) или часов (в лаборатории). Все эти тесты высокоспецифичны (95–100%), поэтому получение ложноположительных результатов практически исключено, однако чувствительность их (60–95%) существенно ниже по сравнению с культуральным методом, поэтому получение негативного результата не позволяет исключить БГСА-этиологию ОТ [17]. В тех случаях, когда возможности выполнить какие-либо исследования не имеется, допустимо принятие решения о назначении антибактериальной терапии на основании оценки риска БГСА-инфекции по клиническим данным. С этой целью удобно пользоваться клиническими шкалами, среди которых можно отметить шкалу, предложенную McIsaac (модифицированная шкала Центора), учитывающую такие клинические признаки, как наличие фебрильной лихорадки, отсутствие кашля, лимфаденопатия передних шейных лимфатических узлов, экссудат на миндалинах, а также возраст пациента (рис. 2). Только при высоком риске (4 балла и более по шкале McIsaac, что соответствует риску БГСА-инфекции более 51%) возможно эмпирическое назначение антибактериальной терапии, тем не менее даже в этих случаях микробиологическое подтверждение диагноза весьма желательно (рис. 3). Пациентам с высоким риском развития острой ревматической лихорадки (при атаке ОРЛ в анамнезе, а также у родственников больных ОРЛ) антибактериальное лечение ОТ может проводиться эмпирически даже при низком риске наличия БГСА [18]. Необоснованная терапия антибиотиками продолжает практиковаться даже в развитых странах. Только в США экономические потери от неоправданного назначения антибиотиков при ОТ составляют до 1,2 млрд дол. в год [19]. В эти затраты входят как средства, затраченные на антибиотикотерапию, так и средства, которые приходится расходовать на лечение осложнений, связанных с применением антибиотиков. Кроме того, излишне широкое применение антибиотиков вызывает рост бактериальной резистентности, что еще больше увеличивает экономические потери. Исходя из вышеизложенного, антибактериальная терапия при ОТ показана только строго после установления этиологии заболевания. Основной целью антибактериальной терапии при стрептококковом ОТ является эрадикация БГСА, поэтому длительность курса лечения составляет не менее 10 дней. БГСА отличаются высокой чувствительностью к b-лактамным антибиотикам, к остальным классам препаратов в той или иной мере выражена резистентность. БоЂльшую клиническую проблему представляет рост резистентности БГСА и других микроорганизмов к макролидам, в РФ распространено сочетание резистентности к 14и 15-членным макролидам с сохранением чувствительности к линкозамидам (М-фенотип) и 16-членным макролидам. Особенно высока резистентность к сульфаниламидам и тетрациклинам: в некоторых регионах она превышает 90%. Кроме того, тетрациклины, сульфаниламиды и ко-тримоксазол не обеспечивают эрадикации БГСА, поэтому применять их не следует даже в случае выявления чувствительного к данным препаратам в условиях in vitro штамма. Таким образом, препаратами выбора в лечении БГСА-тонзиллита являются b-лактамы, а именно феноксиметилпенициллин, амоксициллин и пероральные цефалоспорины I поколения. Оптимальным препаратом среди оральных пенициллинов следует считать сопоставимый с феноксиметилпенициллином и ампициллином по противострептококковой активности амоксициллин, который обладает существенными фармакокинетическими преимуществами по сравнению с этими препаратами. Биодоступность амоксициллина достигает 70–90% (до 95% – в форме Солютаб), тогда как для феноксиметилпенициллина этот важнейший фармакокинетический показатель составляет 50%, а для ампициллина – всего 40%. Степень связывания с белками плазмы для амоксициллина, наоборот, минимальная и составляет 17% (феноксиметилпенициллин – 80%, ампициллин – 22%). Высокая биодоступность и низкая степень связывания с белками плазмы обеспечивают высокую концентрацию амоксициллина в тканях при пероральном приеме, что позволяет достичь эрадикации возбудителя. Помимо амоксициллина, могут применяться цефалоспорины I поколения для перорального приема – цефадроксил и цефалексин, эффективность и безопасность которых подтверждены в клинических исследованиях. Важным преимуществом амоксициллина и цефадроксила является независимость всасывания из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) от приема пищи в отличие от феноксиметилпенициллина и ампициллина, биодоступность которых существенно снижается при одновременном приеме с пищей. В педиатрической практике представляется важным наличие растворимой пероральной формы, которая существует для феноксиметилпенициллина (суспензия) и амоксициллина (диспергируемые таблетки – Солютаб). Благоприятные органолептические свойства растворимой формы амоксициллина позволяют улучшить комплаентность пациентов и переносимость антибактериальной терапии [20]. Для недостаточно комплаентных пациентов, а также при эпидемических вспышках БГСА-тонзиллита следует отдавать предпочтение однократной внутримышечной инъекции длительно действующего бензатинбензилпенициллина. Макролидные антибиотики, учитывая рост устойчивости к этим препаратам среди стрептококков, должны использоваться только при непереносимости b-лактамов [21]. При назначении макролидов не следует применять эритромицин ввиду его плохой переносимости, связанной с выраженным прокинетическим действием на ЖКТ. В связи с ростом устойчивости БГСА к 14и 15-членным макролидам, для эмпирической терапии нужно отдавать предпочтение 16-членным макролидам (джозамицину и др.). С учетом кумуляции в тканях длительность лечения азитромицином составляет 5 дней. Для всех остальных макролидов длительность терапии совпадает с таковой для пероральных b-лактамов (10 дней). Линкозамиды (линкомицин и клиндамицин) используют только в случае непереносимости как b-лактамов, так и макролидов. Профиль безопасности этих препаратов существенно хуже по сравнению с b-лактамами и макролидами, они имеют большее значение при профилактике инфекционного эндокардита у пациентов, часто принимающих оральные пенициллины, поскольку в данном случае зеленящие стрептококки теряют чувствительность к пенициллинам. Возможные варианты антибактериальной терапии острого БГСА-тонзиллита с указанием режима дозирования приведены в табл. 1. Число неудач пенициллинотерапии БГСА-тонзиллитов в последние годы возрастает и составляет, по некоторым оценкам, до 25–30%. Среди этих неудач, несомненно, определенная часть обусловлена недостаточной комплаентностью пациентов и преждевременным прерыванием курса лечения после наступления клинического улучшения. Однако существуют и объективные микробиологические причины отсутствия клинического успеха: сами БГСА не продуцируют b-лактамазы, но присутствующие в ткани небных миндалин (особенно при хроническом воспалении) копатогены, среди которых особенно часто отмечаются S. aureus и H. influenzae, способны вызывать гидролиз пенициллинов, что и приводит к неэффективности первоначальной терапии. Поэтому при неуспехе стартовой терапии или при лечении рецидивирующего тонзиллита предпочтение следует отдать защищенным пенициллинам (амоксициллин/клавуланат) или пероральным цефалоспоринам II поколения (цефуроксим аксетил). При непереносимости b-лактамов назначают линкозамиды. Длительность антибактериальной терапии составляет 10 дней, как и в случае острого БГСА-тонзиллита. Амоксициллин на сегодняшний день занимает особое место в терапии острого БГСА-тонзиллита. Этот полусинтетический аминопенициллин сочетает эффективность в отношении БГСА, хорошую переносимость, выгодные фармакокинетические показатели и невысокую стоимость. Как следствие он практически полностью вытеснил из клинической практики рекомендуемый прежде в качестве препарата выбора феноксиметилпенициллин. На рынке амоксициллин представлен как препаратом в оригинальной лекарственной форме Флемоксин Солютаб®, так и генерическими препаратами. Терапевтическая эквивалентность и фармакоэкономические показатели этих препаратов при лечении ОТ изучались на кафедре клинической фармакологии РГМУ. Демографическая характеристика популяции пациентов, вошедших в исследование, отражена в табл. 2. Терапевтическая эффективность проведенной антибактериальной терапии (АБТ) оценивалась по эффективности стартового режима АБТ, времени наступления положительной динамики, оцениваемому по уменьшению налетов на миндалинах, признаков инфекционного токсикоза и стойкой нормализации температуры тела, скорости наступления клинического выздоровления, а также времени нормализации измененных показателей общего анализа крови (нормализация числа лейкоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ) и возникновению нежелательных реакций (НР). На основании анализа полученных результатов (табл. 3) можно заключить, что у пациентов, получивших в качестве стартовой АБТ Флемоксин Солютаб®, на 0,4 дня статистически достоверно быстрее наступает регресс проявлений заболевания, на 1,3 дня статистически достоверно быстрее наступает клиническое выздоровление. Кроме того, у больных, лечившихся препаратом амоксициллина в оригинальной лекарственной форме Солютаб, в среднем на 1 сут статистически достоверно быстрее наступает нормализация показателей общего анализа крови. У 14 пациентов, получавших в качестве стартового режима АБТ генерики амоксициллина, в связи с отсутствием эффекта или возникновением НР, потребовалось назначение повторного курса АБТ. Структура проведенного повторного курса представлена в табл. 4. Обращает на себя внимание тот факт, что в ряде случаев смена перорального амоксициллина на парентеральное введение ампициллина приводила к появлению положительной клинической динамики. При проведении фармакотерапии генериками амоксициллина было отмечено возникновение 5 НР. Серьезных НР выявлено не было. Все возникшие НР сопровождались появлением зудящих кожных высыпаний, которые редуцировались после отмены препараты и назначения антигистаминных средств. В группе пациентов, получавших терапию препаратом Флемоксин Солютаб®, НР выявлено не было. Таким образом, АБТ воспроизведенными препаратами амоксициллина сопровождалась статистически достоверно более частым возникновением НР (р<0,001; критерий c2). Проведенная фармакотерапия у пациентов в исследуемых группах статистически достоверно отличалась только по количеству назначенных антибактериальных препаратов, что связано с неэффективностью стартового режима АБТ у 14 пациентов, получавших воспроизведенные препараты амоксициллина. Таким образом, затратная эффективность лечения пациентов в обеих сравниваемых подгруппах может быть рассчитана, учитывая только финансовые затраты на АБТ. Результаты фармакоэкономического исследования свидетельствуют о том, что изучаемые препараты обладают практически одинаковыми затратно-эффективными показателями (при использовании препарата Флемоксин Солютаб® на 1 больного необходимо затратить лишь на 10,92 руб. больше, нежели при назначении генерика), при этом фармакотерапия Флемоксином более эффективна и безопасна. Таким образом, проведение стартового режима АБТ с использованием препарата амоксициллина в оригинальной лекарственной форме (Флемоксин Солютаб®) позволяет повысить эффективность и безопасность фармакотерапии при почти одинаковых показателях затратной эффективности по сравнению с дешевыми воспроизведенными препаратами амоксициллина.

About the authors

Yu. B Belousov

A. N Danilov

S. K Zyryanov

References

Supplementary files