Strategiya protivovirusnoy terapii pri grippe kak lechenie i profilaktika tyazhelykh oslozhneniy: obzor rezul'tatov klinicheskikh issledovaniy preparata Arbidol

Full Text

Грипп (от фр. grippe) – острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа, входит в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий. В настоящее время выявлено более 2000 вариантов вируса гриппа, различающихся между собой антигенным спектром. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире гриппом ежегодно болеют до 100 млн человек. Смертность от гриппа в период эпидемий в разных возрастных группах колеблется от десятков до сотен случаев, а в период пандемии показатель может достигать 1000 случаев на 100 тыс. населения. В России на грипп и другие ОРВИ ежегодно приходится до 90% от всей регистрируемой инфекционной заболеваемости. К гриппу восприимчивы все возрастные категории людей. Заболевание характеризуется аэрозольным механизмом передачи и чрезвычайно быстрым распространением в виде эпидемий и пандемий. Эпидемии гриппа, вызванные серотипом А, возникают примерно каждые 2–3 года, а вызванные серотипом В – каждые 4–6 лет. Серотип С не вызывает эпидемий (только единичные вспышки у детей и ослабленных людей). В июне 2009 г. ВОЗ объявила о начале очередной пандемии гриппа, этиологически связанной с вариантом гриппа А/H1N1, представляющего собой реассортант двух генотипов свиного гриппа. Это так называемый американский генотип, принадлежащий субтипу N1H2, и «европейский» H1N1-субтип. Клиническая картина гриппа А/H1N1 swl Инкубационный период длится от 2 до 7 сут. Заболевание характеризуется острым началом с продромальным периодом в виде недомогания, першения в горле, сухого кашля. Гипертермия в первые сутки достигает 38°С с последующим подъемом в течение первых 2 сут у 18% заболевших до 39–40°С. В 50% случаев фиксируется умеренная лихорадка, не превышающая 39°С. Для клинической картины данного гриппа характерно развитие симптомов интоксикации и поражения дыхательной системы с первых суток заболевания, т.е. на фоне слабости, адинамии, потливости, головной боли, головокружения, болей в мышцах, тошноты появляется сухой кашель, сопровождающийся болями за грудиной по ходу трахеи. Через 8–10 сут кашель становится продуктивным. При осмотре обращает на себя внимание гиперемия лица и шеи, инъецирование сосудов склер, цианотичность губ, повышенное потоотделение, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, зернистость мягкого неба. Отмечается приглушенность сердечных тонов, выраженная тахикардия, при тяжелом течении возможно развитие брадикардии и гипотонии (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление менее 60 мм рт. ст.). Признаки поражения органов дыхания аускультативно выражаются в жестком дыхании, выслушиваются сухие хрипы. Одышка при неосложненном течении и отсутствии сопутствующей патологии не характерна. Рентгенологически определяется усиление сосудисто-интерстициального рисунка и умеренное расширение корней легких. Отличительной особенностью клинической картины при гриппе А/H1N1 является недлительное расстройства желудочно-кишечного тракта в первые 2–3 сут. Характерны диспепсические явления в виде дискомфорта, развитие диареи с водянистым стулом с частотой до 3–8 раз в сутки. Через 2–3 сут стул нормализуется. В крови выявляются лейкопения, нейтропения; СОЭ в неосложненных случаях не повышена. Легкие формы гриппа иногда могут протекать без лихорадки (афебрильная форма гриппа). К наиболее частым осложнениям гриппа, определяющим тяжесть течения, относятся пневмонии. Клинические проявления поражений легочной системы имеют патогенетическое обоснование. При гриппе возникает специфическое вирусное поражение легких, обусловленное повреждающим действием на клетки свободных радикалов кислорода, нарушениями микроциркуляции, гемостаза, сурфактантной системы, в результате чего развивается локальный либо распространенный отек легочной ткани, иногда респираторно-токсический дистресс-синдром. Частота пневмоний достигает 15% при гриппе А/H1N1. В первые 2–3 сут развивается первичная пневмония. Это – больные с тяжелым течением заболевания и высоким риском летальности, который связан с развитием отека легких в результате повышения проницаемости альвеолярно-капиллярной мембраны. Особую опасность пневмонии представляют для больных с отягощенным преморбидным фоном. Нарушенные вирусом защитные барьеры легких являются входными воротами для различной бактериальной флоры с образованием первичных очагов в ацинусах. Рентгенологическая картина характеризуется очаговыми крупнофокусными затемнениями неоднородной структуры, полисегментарными или долевыми, нередко с вовлечением плевры. При появлении у больного на фоне картины выраженной интоксикации локальной боли в груди, одышки, цианоза необходима немедленная госпитализация больного. При начинающемся отеке легких больные жалуются на затрудненное дыхание, принимают вынужденное положение. Грозный прогностический признак – пенистая мокрота с прожилками крови. У таких больных аускультативно определяются крупнопузырчатые хрипы в нижних отделах легких, укорочение перкуторного звука. При появлении на 7–10-е сутки болезни повторной волны гипертермии, озноба, болей в грудной клетке и при изменении характера кашля с выделением слизистой или слизисто-гнойной мокроты следует думать о развитии вторичной (вирусно-бактериальной) пневмонии. При рентгенографии грудной клетки выявляют очаговые тени или ограниченные затемнения легочных полей. При вирусно-бактериальной пневмонии поражение легких обычно менее обширное, чем при первичной вирусной пневмонии. Из других осложнений, встречающихся достаточно часто (2–8%), следует отметить мастоидит бактериальной природы, синуситы, отит. Осложнения со стороны центральной нервной системы в виде менингизма и энцефалопатии для данного гриппа не характерны. После перенесенного гриппа, в результате снижения иммунологической реактивности, обостряются хронические заболевания – бронхит, тонзиллит, пиелит, туберкулез, ревматизм. Кроме того, вследствие поражения при гриппе эндотелия сосудов ухудшается течение всех сердечно-сосудистых заболеваний, особенно у людей пожилого и старческого возраста. Поэтому в период и после эпидемии гриппа так часто возникают инфаркты миокарда, инсульты и другие тяжелые осложнения сосудистой патологии. Диагностика Постановка диагноза гриппа в период эпидемии не представляет трудности и основывается на клинико-эпидемиологических данных. В межэпидемический период диагноз «грипп» должен быть подтвержден лабораторно. Ранняя диагностика – исследование мазков со слизистой оболочки из зева и носа методом флюоресцирующих антител. Применяют также серологический метод исследования, являющийся ретроспективным, так как антитела к вирусу гриппа для подтверждения диагноза необходимо обнаружить в парных сыворотках, взятых в первые дни болезни, а затем через 5–7 сут. Диагностическим является нарастание титр-специфических антител к антигенам штаммов вируса в 4 раза и более. При исследовании периферической крови обычно определяются лейкопения, умеренный палочкоядерный сдвиг, нормальная СОЭ. Лечение ВОЗ в дополнение к вакцинации как основной стратегии борьбы с гриппозной инфекцией рекомендовано применение этиотропных противовирусных химиопрепаратов. Существуют два основных класса препаратов: ингибиторы нейраминидазы и ингибиторы M2 (производные адамантана). Использование препаратов адамантанового ряда (амантадин и римантадин) неэффективно, поскольку пандемические штаммы вируса гриппа А/H1N1 изначально резистентны к римантадину. Однако данный вирус чувствителен к ингибиторам нейраминидазы (озельтамивиру, занамивиру), а также к препарату Арбидол. Согласно Рекомендациям ВОЗ по применению противовирусных препаратов данная группа лекарственных средств должна: • применяться при лечении пациентов с гриппом с целью предупреждения развития тяжелых форм заболевания, осложнений и летальных исходов; • назначаться не позднее 48 ч от появления первых симптомов болезни; • рекомендоваться всем группам пациентов, включая беременных женщин, детей раннего и грудного возраста, пожилых больных и пациентов с отягощенным преморбидным фоном. В России широкое распространение получил оригинальный отечественный препарат Арбидол, созданный совместными усилиями ученых Центра химии лекарственных средств (ЦХЛС – ВНИХФИ, Москва), Института медицинской радиобиологии РАМН (Обнинск) и НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (Санкт-Петербург). Арбидол выпускается в виде таблеток (50 мг) и капсул (100 мг), обладает системным действием, быстро всасывается и распределяется по органам и тканям. Максимальная концентрация в плазме крови при приеме Арбидола в дозе 100 мг достигается через 1,5 ч. Метаболизм Арбидола происходит в печени. Период полувыведения равен 17–21 ч. Биодоступность препарата около 40% и не зависит от приема пищи. Доклинические исследования показали, что Арбидол ингибирует репродукцию вируса гриппа А и В. Препарат действует на ранних стадиях вирусной репродукции и ингибирует слияние вирусной липидной оболочки с внутриклеточными мембранами, предотвращая проникновение вируса внутрь клетки. По механизму действия Арбидол отличается от применяемых в настоящее время противогриппозных препаратов: амантадина и римантадина, являющихся блокаторами ионных каналов, образованных М2-белком вируса гриппа, и ингибиторов нейраминидазы вируса гриппа – занамивира и озельтамивира. Экспериментальные исследования показали, что эффективность Арбидола обусловлена, помимо специфического воздействия на вирусную репродукцию, интерферониндуцирующей, иммуномодулирующей и антиоксидантной активностью. В токсикологических исследованиях выявлено, что препарат малотоксичен, I фаза клинических исследований Арбидола показала его хорошую переносимость у людей. Клинические исследования Изучение клинической эффективности и безопасности Арбидола в качестве средства для лечения гриппа проводилось в ряде медицинских учреждений с участием значительного количества пациентов (НИИ вирусологии им. Ивановского, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, ВНИИ гриппа МЗ СССР и др.). В исследовании терапевтической эффективности препарата Арбидол участвовали 433 больных гриппом средней тяжести, из которых 293 получали Арбидол (200 мг 3 раза в сутки в течение 3–5 дней). Критериями оценки эффективности Арбидола были сроки обратного развития клинических синдромов и появления побочных реакций. Применение Арбидола приводило к сокращению средней продолжительности заболевания на 1,7–2,65 сут, а времени проявления таких симптомов, как лихорадка, интоксикация, катаральные явления, – на 1,3–2,3 сут. При применении Арбидола отмечено отсутствие осложнений у пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями. В сравнительных с ремантадином двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях профилактической эффективности Арбидола, проведенных в организованных взрослых коллективах и на промышленных предприятиях в период с 1984 по 1990 г., принимало участие 7646 человек, из которых 4695 человек получали Арбидол, 111 человек получали ремантадин и 2840 человек получали плацебо. Во время проведения исследований были отмечены эпидемии гриппа, связанные с циркуляцией вирусов гриппа А (H3N2, H1N1) и вируса гриппа В, а также вспышки респираторных заболеваний смешанного характера, обусловленных вирусами гриппа, парагриппа и аденовирусами. Оценка профилактической эффективности проводилась путем сопоставления заболеваемости гриппом и других ОРВИ в опытных и контрольных группах с последующим вычислением индексов эффективности (ИЭ – отношение количества заболевших на 100 человек, принимавших плацебо, к количеству заболевших на 100 человек, принимавших препарат). Прием Арбидола (200 мг в течение 16–18 или 10–14 сут) во время эпидемических вспышек гриппа, вызванных вирусами гриппа А Н3N2 и Н1N1, приводил к снижению заболеваемости при ИЭ от 1,3 до 3,8. Установлен факт пролонгации профилактического действия Арбидола в течение 4–5 мес после проведения профилактических курсов, когда отмечено снижение показателей заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) в 1,4–3,6 раза. При приеме Арбидола внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у 240 пациентов в 128 семейных очагах инфекции в период эпидемической вспышки гриппа А ИЭ составил 6,7, в то время как при гриппе В число заболевших сокращалось на 86,3% при ИЭ, равном 7,5. Доказанные в клинических исследованиях безопасность и эффективность Арбидола у взрослых послужили основанием для создания детской лекарственной формы препарата. Клинические испытания детской формы Арбидола проведены в НИИ гриппа, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа, а также в отделе клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Ивановского РАМН. В испытаниях участвовали 923 ребенка в возрасте от 6 мес до 14 лет, из которых 479 получали Арбидол и 444 – плацебо. В двойном слепом плацебо-контролированном клиническом исследовании, проведенном в НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (155 детей), показано, что применение препарата в дозе 50 мг 2 раза в неделю в течение 3 нед за 2 нед до пика заболеваемости гриппом В приводило к снижению заболеваемости в 1,2–4,4 раза в зависимости от возрастной группы. В исследованиях, проведенных в НИИ вирусологии им. Ивановского, с участием 335 детей в возрасте 6–15 лет показано, что при применении Арбидола в дозе 50 мг 3 раза в неделю в течение 5 нед независимо от этиологии ОРВИ ИЭ составлял от 2,05 до 2,22, а коэффициент эффективности – от 51,3 до 55%. Прием Арбидола предотвращал развитие тяжелых форм заболевания и снижал частоту осложнений и обострений хронических заболеваний. В другом исследовании, проведенном Департаментом здравоохранения в г. Зеленограде в осенне-зимний период 2001–2002 гг., среди 2055 пациентов профилактическое применение Арбидола (200 мг 2 раза в неделю в течение 3 нед) приводило к выраженному снижению заболеваемости гриппом и ОРВИ у лиц, получавших препарат, по сравнению с контрольной группой. ИЭ Арбидола составил 3,2 при соответствующем показателе защищенности 68,7%. Особый интерес представляют исследования эффективности Арбидола у лиц так называемой группы риска, к которым относится работоспособное население с разной степенью воздействия вредных производственных факторов, приводящих к нарушениям в системе иммунитета. Исследование, проведенное в период сезонного подъема заболеваемости гриппом и других ОРВИ в 2004–2005 гг. среди такой группы рабочих и служащих Ново-Липецкого металлургического комбината (593 человека), показало, что профилактическое применение Арбидола привело к снижению заболеваемости в 2,2–3 раза по сравнению с контрольной группой. Комбинированное применение Арбидола (200 г 2 раза в неделю в течение 3 нед) совместно с противогриппозной вакциной «Инфлювак» (Арбидол принимался до и после вакцинации) снижает заболеваемость в 3–2,5 раза, что приводит к повышению частоты сероконверсий и увеличению титров специфических антител к вирусам гриппа, в том числе на протективном уровне (Е.И.Бурцева и соавт., 2007). В клиническом исследовании, проведенном в НИИ вирусологии им. Ивановского, РГМУ, НЦЗД РАМН, Морозовской детской клинической больнице (Москва) с участием 500 детей, было показано, что при лечении Арбидолом имело место сокращение продолжительности течения неосложненных респираторных инфекций на 2,7–4,7 сут в зависимости от группы детей, участвовавших в исследовании. Кроме того, наблюдали более легкое течение инфекций, а также снижение риска развития осложнений. При проведении полного профилактического курса лечения Арбидолом детей, болеющих гриппом и другими ОРВИ, зарегистрировано в 1,4 раза меньше, а по частоте эпизодов – в 1,86 раза меньше по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля. Среди детей, принимавших Арбидол, в течение 3 мес наблюдения ОРЗ регистрировались в 1,7 раза реже. В группе детей, страдающих хроническими заболеваниями респираторного тракта, заболевших среди принимавших Арбидол было в 3,7 раза меньше, чем в группе контроля, а осложнений (острый бронхит, пневмония, отит) – в 4 раза меньше, чем в контрольной группе. Исследования клинических изолятов показали, что в мире за последние 2–3 года доля штаммов вируса гриппа А, резистентных к препаратам адамантанового ряда, чрезвычайно возросла и в некоторых странах достигает 90%. Высокая частота развития резистентности к амантадину и римантадину стала причиной запрета в США с прошлого эпидемического сезона применения этих препаратов для лечения и профилактики гриппа А. До последнего времени считалось, что частота возникновения резистентных штаммов при приеме ингибитора нейраминидазы озельтамивира составляет 1,3% у взрослых и 8,6% у детей. Однако абсолютной неожиданностью стало выявление с начала 2008 г. увеличения резистентных к озельтамивиру штамов вируса гриппа А/H1N1 среди циркулирующих вирусов, причем данные вирусы были выделены от людей, не принимавших препарат. Наибольшее количество таких штаммов в Европе выделено в Норвегии (64%) и Франции (39%), а также в США (9%), Гонконге и в Австралии. Мутанты, резистентные к Арбидолу, получены пока только в опытах путем многократных (около 20) пассажей в культуре клеток в присутствии увеличивающихся концентраций Арбидола. Также показана высокая чувствительность к Арбидолу всех изолятов вирусов гриппа, вызвавших эпидемические подъемы заболеваемости в 2005–2008 гг., включая римантадин-резистентный и озельтамивир-резистентный штаммы вируса гриппа А. Таким образом, результаты многолетних клинических исследований Арбидола, охватывающие около 14 000 пациентов и более чем 20-летний опыт широкого применения препарата в медицинской практике в качестве лечебного и профилактического средства при гриппе и других ОРВИ у взрослых и детей, свидетельствуют о его высокой эффективности и хорошей переносимости.

About the authors

S. S Yakimova

References

Supplementary files