Mesto «respiratornykh» ftorkhinolonov v lechenii vnebol'nichnoy pnevmonii u vzroslykh

Abstract

Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени остается ведущей причиной смерти в ряду инфекционных болезней (число больных, умерших от пневмонии или ее осложнений, превосходит число летальных исходов при туберкулезе, СПИДе, инфекционном эндокардите и менингите, вместе взятых).Антибактериальная терапия ВП должна начинаться по возможности в первые часы после установления диагноза/госпитализации пациента (отсрочка с назначением антибиотиков на 4–8 ч и более существенно ухудшает прогноз заболевания – увеличиваются летальность, длительность госпитального этапа лечения). В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует от врача знания спектра наиболее вероятных возбудителей и локальной эпидемиологии резистентности.В настоящее время для лечения ВП у взрослых пациентов рекомендованы b-лактамы, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), доксициклин и респираторные фторхинолоны.

Full Text

Внебольничная пневмония (ВП) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека и до настоящего времени остается ведущей причиной смерти в ряду инфекционных болезней (число больных, умерших от пневмонии или ее осложнений, превосходит число летальных исходов при туберкулезе, СПИДе, инфекционном эндокардите и менингите, вместе взятых). Ежегодно только в 5 европейских странах – Великобритании, Франции, Италии, Германии, Испании – диагностируется около 3 млн случаев заболевания, а в США эта цифра достигает 5–6 млн. В России (согласно расчетным данным) общее число больных в возрасте 18 лет и старше превышает 1,5 млн человек в год [1]. Актуальность данного заболевания обусловливается также высокой летальностью: в частности, в США в перечне ведущих причин смерти пневмония располагается на 6-м месте (после сердечно-сосудистых заболеваний, хронической обструктивной болезни легких, злокачественных новообразований, травм и отравлений) [2]. Согласно данным экспертов ВОЗ1, летальность при пневмонии уступает таковой только при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях. Как свидетельствуют современные фармакоэкономические исследования, только прямые затраты здравоохранения США, связанные с ведением больных ВП, составляют 10–12 млрд дол. в год, а непрямые затраты при этом заболевании достигают астрономической суммы – 25 млрд дол. [3]. Актуальные возбудители Наиболее актуальным возбудителем ВП является Streptococcus pneumoniae, на долю которого приходится 30–50% случаев заболевания. Атипичные микроорганизмы2 – Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila – ответственны за развитие 8–30% случаев ВП. К редким (3–5%) возбудителям относятся Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, еще реже встречаются случаи заболевания, ассоциируемые с другими энтеробактериями и неферментирующими грамотрицательными бактериями. Этиологическая структура ВП может различаться в зависимости от возраста больных, тяжести течения заболевания, наличия сопутствующей патологии. Так, например, у пациентов, госпитализированных в отделения общего профиля, в этиологии ВП преобладают пневмококки, на долю Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae суммарно приходится около 10% случаев заболевания. Напротив, последние не имеют существенного значения в этиологии тяжелой ВП, требующей лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ); в то же время у этой категории больных возрастает роль Legionella spp., а также S. aureus и грамотрицательных энтеробактерий (табл. 1). Особенности терапии Антибактериальная терапия ВП должна начинаться по возможности в первые часы после установления диагноза/госпитализации пациента (отсрочка с назначением антибиотиков на 4–8 ч и более существенно ухудшает прогноз заболевания – увеличиваются летальность, длительность госпитального этапа лечения). В подавляющем большинстве случаев антибиотик назначается эмпирически, что требует от врача знания спектра наиболее вероятных возбудителей и локальной эпидемиологии резистентности. С практической точки зрения целесообразно выделять группы пациентов с учетом возраста, сопутствующей патологии и тяжести ВП, для каждой из которых с большой вероятностью можно предсказать этиологию заболевания, а также чувствительность потенциального возбудителя (табл. 2). Наибольшие трудности при лечении возникают при ВП, вызываемой лекарственно-устойчивыми штаммами пневмококка, при тяжелом течении пневмонии (увеличивается роль S. aureus, возбудителей семейства Enterobacteriaceae), а также у больных пожилого и старческого возраста. Именно в указанных клинических ситуациях чаще имеют место неэффективность стартовой антибактериальной терапии, развитие осложнений и фатальные исходы заболевания. При выборе конкретного антибиотика необходимо учитывать следующие факторы: антимикробную активность препарата в отношении потенциальных возбудителей ВП, высокую биодоступность с учетом возрастных особенностей пациента, благоприятный профиль безопасности, оптимальный режим дозирования (минимальная кратность приема при назначении антибиотика внутрь), приемлемый уровень лекарственных взаимодействий. В настоящее время для лечения ВП у взрослых пациентов рекомендованы b-лактамы, современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), доксициклин и респираторные фторхинолоны. К положительным сторонам b-лактамов следует отнести бактерицидную активность против типичных возбудителей ВП, однако слабыми сторонами этого класса антибиотиков являются отсутствие активности в отношении атипичных возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae и Legionella spp.), устойчивость ряда штаммов H. influenzae, продуцирующих b-лактамазы, к «незащищенным» аминопенициллинам (ампициллину, амоксициллину), недостаточную активность большинства оральных цефалоспоринов в отношении S. pneumoniae с промежуточной устойчивостью к пенициллину, а также в ряде случаев низкую комплаентность терапии (режим дозирования большинства антибиотиков данной группы составляет 3 раза в сутки в течение 7–10 дней). В настоящее время едва ли не повсеместно все большую актуальность приобретает проблема распространения штаммов пневмококка со сниженной чувствительностью к пенициллину, причем многие из них обладают устойчивостью сразу к нескольким классам антибиотиков (полирезистентные штаммы) [5]. С учетом фармакокинетических особенностей, хорошей переносимости и удобства применения наиболее приемлемым препаратом среди тетрациклинов является доксициклин. Он характеризуется хорошей активностью в отношении типичных (S.pneumoniae, H.influenzae) и атипичных микроорганизмов; несомненным достоинством антибиотика является его низкая стоимость. Однако высокая частота выделения штаммов пневмококка, устойчивых к тетрациклину, в России (27,5–29,6%) не позволяет использовать его в режиме монотерапии для лечения ВП [1]. Современные макролиды (азитромицин, кларитромицин) активны в отношении как типичных, так и атипичных возбудителей ВП. Однако следует учитывать преимущественно бактериостатический механизм действия препаратов (риск индукции и селекции устойчивых штаммов микроорганизмов) и значительную в ряде географических регионов распространенность высокорезистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae, а значит, и потенциальный риск терапевтической неудачи при их назначении. Так, по данным глобального микробиологического мониторинга SENTRY, проводимого с 1997 г., от 10,4 до 38,6% внебольничных и госпитальных штаммов S.pneumoniae обладали резистентностью к макролидам [7]. Согласно результатам другого международного многоцентрового исследования PROTEKT [8] распространенность S. pneumoniae, резистентных к эритромицину, составляет 31,5%. В 2000–2001 гг. в ряде стран Европы резистентность пневмококков к макролидам составляла от 12,2% (Великобритания) до 36,6 и 58,1% (Испания и Франция соответственно). В этой связи применение данного класса антибиотиков в режиме монотерапии нецелесообразно у пациентов с факторами риска антибиотикорезистентных S. pneumoniae или грамотрицательных энтеробактерий (пожилой или старческий возраст; системная антибактериальная терапия, проводимая в предшествующие 3 мес; осложненное или тяжелое течение заболевания, наличие сопутствующих заболеваний – застойной сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, сахарного диабета и др.). «Респираторные» фторхинолоны В этом контексте особого внимания заслуживают так называемые респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и др.) с повышенной по сравнению с «классическими» фторхинолонами (офлоксацин, ципрофлоксацин) активностью в отношении S. pneumoniae (независимо от его чувствительности к пенициллинам и макролидам) и атипичных возбудителей. Здесь следует напомнить, что первый представитель класса хинолоновых антибиотиков – налидиксовая кислота – был открыт в 1962 г. в процессе синтеза хлорохина [9]. На протяжении более чем двух десятилетий налидиксовая кислота и ее производные (пипемидиевая и оксолиниевая кислоты), обладающие активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, использовались для лечения инфекций мочевыводящих путей. Эволюция хинолонов сопровождалась расширением спектра антимикробной активности и, соответственно, перечня показаний для их клинического использования, улучшением фармакокинетических параметров и профиля безопасности препаратов. Новый этап развития препаратов был представлен появлением в 1980-е годы фторированных соединений (фторхинолонов) с принципиально новым уровнем антимикробной активности: антибиотики оказались высокоактивны в отношении широкого спектра грамотрицательных, некоторых грамположительных микроорганизмов и внеклеточных возбудителей и характеризовались привлекательными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность и др.). – ципрофлоксацин, офлоксацин, флероксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин [10]. Однако низкая антипневмококковая активность препаратов II поколения хинолонов ограничивала их применение при внебольничных инфекциях нижних дыхательных путей, в том числе и при ВП. Следующий этап развития хинолонов (1990-е годы.) связан с появлением дии трифторированных соединений, обладающих усиленной активностью в отношении грамположительных бактерий (особенно S. pneumoniae) и внутриклеточных возбудителей. Данные качества и обусловили название этих препаратов – «респираторные» фторхинолоны, относимых согласно современной классификации к III (спарфлоксацин, левофлоксацин) и IV (моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин, гареноксацин) поколениям хинолонов/фторхинолонов (табл. 3). «Респираторные» фторхинолоны обладают высокой бактерицидной активностью в отношении всех потенциальных возбудителей ВП, Наилучшим антипневмококковым эффектом обладают гемифлоксацин и моксифлоксацин. Моксифлоксацин характеризуется также высокой активностью против анаэробов, сравнимой с таковой имипенема, метронидазола и клиндамицина [12, 13]. Для фторхинолонов характерна концентрационнозависимая бактерицидная активность в отношении пневмококков. На моделях in vitro и in vivo показано, что соотношения ПФК3/МПК4 и, в меньшей степени Сmax5/МПК наиболее четко коррелируют с антимикробной активностью и эффективностью терапии. Считается, что для фторхинолонов показателями, предсказывающими эффективность, являются ПФК/МПК>100–125 для грамотрицательных микроорганизмов и ПФК/МПК>40–50 для S. pneumoniae. Наибольшие значения ПФК/МПК в отношении пневмококка демонстрируют моксифлоксацин и гемифлоксацин (96 и 97–127 соответственно), тогда как у левофлоксацина этот параметр занимает пограничное положение – 40 (табл. 4). Здесь следует отметить, что существенно более низкая (по сравнению с моксифлоксацином и гемифлоксацином) антипневмококковая активность левофлоксацина несет в себе повышенный риск индукции резистентных штаммов S. pneumoniae к левофлоксацину и остальным «респираторным» фторхинолонам, сопровождается отдельными случаями терапевтических неудач при его назначении, что заставило североамериканских экспертов рекомендовать использование более высоких доз препарата (750 мг) при лечении ВП6 [18]. «Респираторные» фторхинолоны обладают высокой тканевой пенетрацией, создавая в альвеолярных макрофагах, слизистой оболочке бронхов и жидкости, выстилающей эпителий дыхательных путей, концентрации, существенно превосходящие МПК чувствительных к ним возбудителей «респираторных» инфекций. В отличие от левофлоксацина моксифлоксацин и гемифлоксацин лишь в 19 и 27% соответственно выводятся из организма в неизмененном виде через почки, т.е. элиминация антибиотика осуществляется преимущественно неренальными путями, что не требует коррекции дозы антибиотика у пациентов с почечной недостаточностью. Левофлоксацин и моксифлоксацин доступны в лекарственных формах как для перорального, так и парентерального применения, что позволяет их использовать в рамках ступенчатой терапии у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением пневмонии. В противоположность этому гемифлоксацин назначается только внутрь, что ограничивает область его применения преимущественно нетяжелыми формами заболевания. Ступенчатая терапия при среднетяжелом и тяжелом течении пневмонии имеет ряд очевидных преимуществ как для пациента, так и для стационара. Для пациента это уменьшение количества инъекций, благодаря чему лечение становится более комфортным и снижается риск возникновения постинъекционных осложнений (флебитов, абсцессов, катетерассоциированных инфекций); сокращение срока госпитального лечения благоприятно отражается на психоэмоциональном состоянии пациента и позволяет снизить частоту нозокомиальных инфекций. Для стационара важным является уменьшение затрат в связи с меньшей стоимостью пероральных антибиотиков, устранением дополнительных расходов на специальные медицинские принадлежности (шприцы, иглы, системы для введения инфузионных растворов и т.д.), более ранней выпиской больного из стационара. В настоящее время усилия экспертов во всем мире направлены на «сохранение» столь уникального класса антибиотиков для клинической практики. В этой связи их применение должно быть актуализировано прежде всего у пациентов «групп риска» – наличие серьезных инвалидизирующих заболеваний внутренних органов, прием в течение последних 3 мес системных антибиотиков ≥ 2 дней и др. Эта тенденция, в частности, нашла отражение в новых согласительных рекомендациях Российского респираторного общества и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (2010 г.) по лечению ВП у взрослых, в которых «респираторные» фторхинолоны рассматриваются как препараты выбора наравне с b-лактамами и макролидами у пациентов с сопутствующими заболеваниями или принимавших антибиотики за последние 3 мес (табл. 5). Резистентность Несмотря на то что в основном резистентность к данной группе антибиотиков остается невысокой, в ряде стран (Южная Корея, Гонконг) вследствие бесконтрольного применения уже наблюдается клинически значимая резистентность S. pneumoniae к левофлоксацину [8]. В Европе более 97% штаммов S. pneumoniae чувствительны к «респираторным» фторхинолонам [19], в России до настоящего времени было выделено лишь по одному штамму с умеренной резистентностью к левофлоксацину и моксифлоксацину [6]. Однако общие тенденции свидетельствуют о том, что наибольший рост антибиотикорезистентности наблюдается к левофлоксацину; напротив, моксифлоксацин характеризуется низкими темпами роста резистентных штаммов пневмококка (см. рисунок). Для гемифлоксацина таковых данных не существует ввиду относительно непродолжительного периода клинического применения. Безопасность История создания и последующего клинического применения фторхинолонов является показательной иллюстрацией того, что по мере расширения спектра и усиления антимикробного действия возрастает и частота серьезных нежелательных явлений, что послужило причиной изъятия отдельных препаратов с фармацевтического рынка (грепафлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин, спарфлоксацин и др.) [21]. Среди «респираторных» фторхинолонов наряду с левофлоксацином наиболее благоприятным профилем безопасности обладает моксифлоксацин, для которого характерно отсутствие нефро-, фотои гепатотоксичности [22]. Моксифлоксацин не оказывает влияния на продолжительность интервала QT [22]. При применении препарата не зарегистрировано ни одного случая артрита или тендинита [22]. Для гемифлоксацина данная проблема является основной, так как в процессе его применения зарегистрировано появление кожной сыпи (макулопапулезной) при длительных курсах его приема женщинами моложе 40 лет и в постменопаузальном периоде, находящимися на заместительной гормональной терапии [23]. В этой связи не рекомендуется назначать препарат курсами более 7 дней. Гемифлоксацин может приводить к удлинению интервала QT, в связи с чем не рекомендуется для использования у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, электролитным дисбалансом и принимающих антиаритмические препараты IА и III классов [24]. Кроме того, пока еще незначительный срок клинического применения препарата не позволяет в полной мере оценить безопасность его применения. Таким образом, в клинических ситуациях, требующих назначения «респираторных» фторхинолонов, наиболее предпочтительным является использование моксифлоксацина. В настоящее время существует значительное количество исследований, посвященных анализу препарата при лечении пациентов с ВП (табл. 6), на основании которых можно сделать вывод о его высокой эффективности при лечении данного заболевания [25–37]. Кроме того, использование моксифлоксацина по сравнению с другими режимами терапии характеризуется высокой рентабельностью лечения. Возможные проблемы и терапевтические рекомендации Как уже было отмечено, наибольшие трудности возникают при лечении пациентов с факторами риска резистентных штаммов S. pneumoniae. К числу последних относятся возраст больных старше 65 лет, системная антибиотикотерапия в последние 3 мес, терапия системными глюкокортикостероидами в последние 3 мес, сопутствующие заболевания (хроническая обструктивная болезнь легких, сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, злоупотребление алкоголем, наркомания, истощение), иммунодефицитные состояния. Современные рекомендации по ведению данной категории больных включают использование комбинированной терапии b-лактамами (защищенные аминопенициллины) + макролид либо монотерапии «респираторным» фторхинолоном [1]. У пациентов пожилого и старческого возраста кроме высокой частоты обнаружения антибиотикорезистентных штаммов пневмококка, в развитии заболевания возрастает роль b-лактамазопродуцирующих штаммов гемофильной палочки, S. aureus и представителей семейства Enterobacteriaceae, коинфекций атипичных (внутриклеточных) микроорганизмов. Кроме того, у пожилых больных увеличивается риск аспирации (анаэробной инфекции), особенно при наличии серьезной гериатрической патологии (болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, последствия острого нарушения мозгового кровообращения). В этой связи у такого рода пациентов рекомендуется в качестве терапии первой линии применение защищенных аминопенициллинов, в случае же предшествующей ранее терапии указанными препаратами либо при их неэффективности показано назначение «респираторных» фторхинолонов. Из числа последних предпочтительны препараты, обладающие также антианаэробной активностью (моксифлоксацин). В частности, по данным многоцентрового проспективного двойного слепого сравнительного исследования эффективности ступенчатой терапии у больных ВП в возрасте старше 65 лет, моксифлоксацин показал лучшую эффективность по сравнению с левофлоксацином: клиническая эффективность лечения составила 92,2 и 87,9% соответственно [37]. У пациентов, госпитализированных в отделение общего профиля, рекомендуется проведение комбинированной терапии b-лактамом ± макролид либо монотерапии «респираторными» фторхинолонами, так как использование в стартовом режиме терапии препарата, активного в отношении атипичных микроорганизмов улучшает прогноз и сокращает продолжительность пребывания пациентов в стационаре. При наличии факторов риска антибиотикорезистентных микроорганизмов (пожилой возраст, сопутствующая патология, иммуносупрессия и др., пациенты с факторами риска грамотрицательных энтеробактерий, проводимое ранее лечение b-лактамными антибиотиками, пневмония у пациентов, проживающих в домах престарелых) более предпочтительно использование «респираторных» фторхинолонов в режиме ступенчатой терапии [38]. В настоящее время имеются данные контролируемых исследований о высокой эффективности монотерапии «респираторными» фторхинолонами при тяжелой ВП, сравнимой с комбинированным лечением b-лактамом с макролидом [36]. Однако подобные исследования немногочисленны, вследствие чего отечественные эксперты рекомендуют в качестве альтернативной схемы лечения тяжелой ВП применение «респираторных» фторхинолонов в комбинации с цефалоспоринами III поколения (цефотаксим, цефтриаксон).