Moksifloksatsin: mesto v ryadu ftorkhinolonov i klinicheskoe znachenie

Abstract

Антибактериальные препараты группы хинолонов известны в медицинской практике достаточно давно. Первым представителем этой группы, внедренным в медицинскую практику в качестве антибактериального препарата в 1962 г., была налидиксовая кислота. Спектр действия налидиксовой кислоты ограничивается некоторыми грамотрицательными микроорганизмами, а область клинического применения – инфекциями мочевыводящих путей. Толчком к интенсивному развитию всей группы послужило введение атома фтора в 6-е положение молекулы хинолонов. Первым клинически доступным фторированным препаратом явился норфлоксацин. Некоторые этапы развития фторхинолонов представляются весьма драматичными. Ряд препаратов, прошедших клинические испытания и допущенных к медицинскому применению, был отозван из-за обнаружения серьезных побочных эффектов (тосуфлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин). Разработка некоторых препаратов была прекращена на различных стадиях доклинического и клинического изучения.

Full Text

Антибактериальные препараты группы хинолонов известны в медицинской практике достаточно давно. Первым представителем этой группы, внедренным в медицинскую практику в качестве антибактериального препарата в 1962 г., была налидиксовая кислота. Спектр действия налидиксовой кислоты ограничивается некоторыми грамотрицательными микроорганизмами, а область клинического применения – инфекциями мочевыводящих путей. Толчком к интенсивному развитию всей группы послужило введение атома фтора в 6-е положение молекулы хинолонов. Первым клинически доступным фторированным препаратом явился норфлоксацин. Некоторые этапы развития фторхинолонов представляются весьма драматичными. Ряд препаратов, прошедших клинические испытания и допущенных к медицинскому применению, был отозван из-за обнаружения серьезных побочных эффектов (тосуфлоксацин, тровафлоксацин, грепафлоксацин). Разработка некоторых препаратов была прекращена на различных стадиях доклинического и клинического изучения. Классификация Классификация основана на особенностях механизма действия, фармакокинетики и клинической эффективности отдельных препаратов, однако из нескольких предложенных схем (табл. 1) ни одна не стала общепризнанной. В этой связи ссылка на принадлежность того или иного препарата к какому-либо поколению хинолонов (без указания автора классификации) может привести лишь к путанице. В приведенных классификациях также сохраняются препараты, как исключенные из медицинской практики, так и не разрешенные к применению. Для практических целей среди всех фторхинолонов часто выделяют группу «респираторных», или «антипневмококковых», препаратов. Из фторхинолонов, доступных на рынке Российской Федерации, в указанную группу включают моксифлоксацин, левофлоксацин, спарфлоксацин, гатифлоксацин и гемифлоксацин. Механизмы действия, резистентность и спектр антимикробной активности хинолонов Все фторированные и нефторированные хинолоны, несмотря на некоторые нюансы, характеризуются принципиально общим механизмом действия. Их мишенью являются бактериальные топоизомеразы (топоизомераза IV и ДНК-гираза), ферменты, осуществляющие изменение пространственной конфигурации молекулы бактериальной ДНК на различных этапах ее репликации. Каждый из ферментов состоит из четырех субъединиц. Так, ДНК-гираза состоит из двух субъединиц gyrА и двух субъединиц gyrB (гены gyrА и gyrB). Топоизомераза IV – из субъединиц parC и parE (гены parC и parE). Основная функция ДНК-гиразы заключается в поддержании отрицательной суперспирализации бактериальной хромосомы. Топоизомераза IV осуществляет разделение родительской хромосомы на две дочерние после завершения процесса репликации. Хинолоны, обладая низкой аффинностью к свободным молекулам топоизомераз или ДНК, проявляют высокое сродство к комплексу ДНК–фермент. Участок связывания хинолонов с комплексом ДНК–фермент получил название «хинолоновый карман». В формировании «хинолонового кармана» принимают участие все субъединицы фермента и молекула ДНК. Поскольку топоизомеразы выполняют различные функции, то для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента, активность второго может сохраняться. Эта особенность объясняет тот факт, что для всех хинолоновых препаратов можно выделить первичную и вторичную мишень действия. Первичной мишенью является тот фермент, к которому данный хинолон проявляет наибольшее сродство и который, следовательно, подавляется в первую очередь. С механизмом действия хинолонов связан основной механизм устойчивости к этим препаратам, проявляющийся в снижении их аффинности к комплексу ДНК–фермент. Снижение аффинности происходит в результате спонтанных мутаций, приводящих к аминокислотным заменам в участках полипептидных цепях ДНК-гиразы или топоизомеразы IV, входящих в состав «хинолонового кармана». Грамотрицательные бактерии У грамотрицательных бактерий все хинолоны, доступные в медицинской практике, проявляют наибольшее сродство к ДНК-гиразе, именно этот фермент является первичной мишенью их действия, а сродство к нему определяет уровень активности препаратов. Первые хинолоны – налидиксовая кислота и циноксацин – проявляют активность в отношении некоторых представителей семейства Enterobacteriaceae, прежде всего кишечной палочки, протея, клебсиелл. Спектр и уровень активности в отношении грамотрицательных бактерий более поздних фторхинолонов (начиная с норфлоксацина) существенно выше. Пефлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин, а также спарфлоксацин, гатифлоксацин, гемифлоксацин и моксифлоксацин характеризуются сходной активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В качестве примера в табл. 2 приведены данные об антимикробной активности ципрофлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. К препаратам высокочувствительны все представители семейства Enterobacteriaceae, Haemophilus spp., Moraxella spp., Legionella spp., Neisseria spp. (минимальная подавляющая концентрация – МПК – колеблется в пределах 0,03–0,5 мкг/мл). Менее чувствительны псевдомонады и другие неферментирующие микроорганизмы (МПК в пределах 2,0–8,0 мкг/мл). При этом необходимо отметить, что по уровню антиграмнегативной активности ципрофлоксацин несколько превосходит другие, даже наиболее новые фторхинолоны. Грамположительные бактерии В отличие от грамотрицательных бактерий грамположительные существенно различаются по уровню чувствительности к отдельным фторхинолонам. Эти различия определяются особенностями взаимодействия фторхинолонов и топоизомераз грамположительных бактерий. Достаточно твердо установлено, что у S. pneumoniae для норфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина первичной мишенью действия является топоизомераза IV. Активность рассматриваемой группы хинолонов в отношении грамположительных микроорганизмов существенно меньше, чем в отношении грамотрицательных. Так, в отношении стафилококков их МПК колеблется в пределах 0,5–1,0 мкг/мл, а в отношении стрептококков (прежде всего пневмококков) и энтерококков – в пределах 1,0–2,0 мкг/мл. В качестве примера в табл. 2 приведены данные об активности в отношении грамположительных бактерий ципрофлоксацина и левофлоксацина. Такой уровень активности имеет ограниченное клиническое значение. Атипичные патогены (хламидии и микоплазмы) и анаэробы малочувствительны к ципрофлоксацину, офлоксацину и их аналогам. Некоторое клиническое значение имеет активность офлоксацина в отношении Chlamydia trachomatis. Другие фторхинолоны, начиная со спарфлоксацина, проявляют высокую активность в отношении ДНК-гиразы грамположительных бактерий и как следствие высокую антибактериальную активность в отношении этих микроорганизмов. С клинической точки зрения, основное значение имеет повышение активности в отношении пневмококков, благодаря чему эти препараты получили название «антипневмококковые», или «респираторные», фторхинолоны. Наиболее типичным представителем респираторных фторхинолонов является моксифлоксацин. Важным свойством моксифлоксацина является высокая активность в отношении атипичных патогенов (хламидий и микоплазм), а также появление активности в отношении анаэробов. Здесь уместно сделать замечание по поводу классификации фторхинолонов. С микробиологической точки зрения, ципрофлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин следует отнести в одну группу, как это и сделано в большинстве классификаций. Выделение левофлоксацина в самостоятельное поколение в классификации Paul Ehrlich Society for Chemotherapy [4] и широкое распространение этой классификации в отечественной литературе выглядят необоснованными. Фармакологические свойства, особенности формирования устойчивости Фторхинолоны как группа антибактериальных препаратов характеризуются высокой биодоступностью, большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и умеренным связыванием с белками плазмы. При приеме внутрь биодоступность моксифлоксацина приближается к 90%, максимальная концентрация препарата в сыворотке крови (4,5 мкг/мл) достигается через 1,2 ч, период полувыведения превышает 12 ч. Моксифлоксацин на 50% связывается с белками плазмы, объем распределения составляет 2,7 л/кг, площадь под фармакокинетической кривой (ПФК; Area Under the Curve – AUC) – 48 мкг/мл/ч. С мочой выводится 20% моксифлоксацина, незначительная часть препарата метаболизируется, остальная выводится внепочечными путями. На фоне почечной недостаточности нет необходимости корригировать дозы моксифлоксацина. Клиническая эффективность моксифлоксацина, как и других фторхинолонов, определяется величиной такого интегрального параметра, как отношение ПФК к МПК – ПФК/МПК. Минимальные значения этого параметра, при которых наблюдают клиническую и бактериологическую эффективность фторхинолонов при лечении пневмококковых инфекций, составляют 30–40. Традиционные фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин) не обеспечивают таких значений. Для моксифлоксацина (400 мг однократно) этот параметр составляет 200, для левофлоксацина (750 мг однократно) – 71. Необходимо также отметить, что для предотвращения селекции устойчивости пневмококков к фторхинолонам в процессе терапии значения ПФК/МПК должны превышать 100. Клиническое применение моксифлоксацина Инфекции дыхательных путей Выбор хинолонов для лечения инфекций дыхательных путей (ИДП) должен основываться на спектре антибактериальной активности препаратов. Учитывая ведущую роль S. pneumoniae в этиологии внебольничных ИДП, вполне очевидно, что адекватными препаратами могут быть только фторхинолоны с повышенной активностью в отношении грамположительных бактерий. В этиологии пневмонии существенное значение имеют атипичные патогены: Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae и Legionella pneumophila. При хронических синуситах реальную значимость приобретают анаэробы. Все перечисленные микроорганизмы входят в спектр активности моксифлоксацина. Применение пефлоксацина, ципрофлоксацина, ломефлоксацина и офлоксацина для этой цели неоправданно. Антипневмококковые фторхинолоны имеют различное значение при лечении отдельных нозологических форм ИДП. Назначение фторхинолонов в большинстве случаев острого отита и тонзиллофарингита при наличии высокоэффективных аминопенициллинов и их ингибиторозащищенных производных вряд ли можно считать оправданным. Исключением могут быть случаи тяжелого течения и непереносимость b-лактамов. Более значима роль антипневмококковых фторхинолонов в лечении внебольничной пневмонии, обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и синуситов. Внебольничная пневмония К ведущим возбудителям внебольничной пневмонии, кроме S. pneumoniae, относятся Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, а также атипичные патогены Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. Редким, но потенциально опасным возбудителем являются Legionella spp.; у пожилых лиц, а также на фоне сопутствующих заболеваний несколько возрастает роль грамотрицательных патогенов (E. coli, Klebsiella spp.). К основным свойствам фторхинолонов, определяющим их место в лечении внебольничной пневмонии, относятся спектр активности, перекрывающий всех потенциальных возбудителей, высокий уровень бактерицидной активности, хорошее проникновение в очаг инфекции. Высокая клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина при внебольничной пневмонии подтверждена в ряде хорошо спланированных клинических исследований. Так, моксифлоксацин по клинической и бактериологической эффективности не уступал комбинации цефтриаксона и левофлоксацина при лечении госпитализированных пациентов. Важно отметить, что в этом исследовании у 49% пациентов индекс тяжести пневмонии был IV, а у 10% – V [5]. Аналогичные данные были получены при сравнении моксифлоксацина и других комбинированных режимов: цефтриаксона и эритромицина [6]; амоксициллина/клавуланата и рокситромицина [7]. Моксифлоксацин не уступал левофлоксацину при лечении внебольничной пневмонии у пожилых пациентов [8]. Данные контролируемых клинических исследований позволили более или менее точно определить место моксифлоксацина в лечении внебольничной пневмонии [9, 10]. Для выбора адекватной эмпирической терапии пневмонии пациентов разделяют на несколько групп. В отдельных руководствах детали критериев выделения таких групп пациентов различаются, однако основными принципами являются тяжесть течения инфекции и прогноз вероятного возбудителя. Чаще всего выделяют три группы пациентов: • пациенты с нетяжелой пневмонией, без факторов риска неблагоприятного прогноза, а также риска антибиотикоустойчивости возбудителя. Обычно это лица молодого и среднего возраста. Лечение проводится амбулаторно; • пациенты со среднетяжелой и тяжелой пневмонией, наличие факторов риска неблагоприятного прогноза и антибиотикорезистентности возбудителя. Чаще это лица пожилого возраста. Лечение проводится в стационарных условиях; • пациенты с тяжелой и крайне тяжелой пневмонией, наличием нескольких факторов риска неблагоприятного исхода. Обычно это пожилые лица с рядом сопутствующих заболеваний. Часто требуется лечение в отделении реанимации и интенсивной терапии. Применение респираторных фторхинолонов у пациентов 1-й группы обычно признается избыточным, поскольку в подавляющем большинстве случаев надежный эффект может быть получен при назначении b-лактамов или макролидов. Основным аргументом против назначения фторхинолонов в этой группе выдвигают необходимость ограничения использования этих препаратов для предотвращения формирования резистентности. У пациентов 2 и 3-й групп респираторные хинолоны, в частности моксифлоксацин, рассматривают как препараты выбора либо как альтернативу комбинации b-лактамов (цефалоспорины III поколения или защищенные пенициллины) и макролидов. Обострение ХОБЛ Оценить роль антибактериальной терапии в купировании обострений ХОБЛ, а также в прогрессировании этого патологического состояния достаточно сложно, так как только 40–50% случаев обострения ХОБЛ имеет бактериальную природу, но даже в этих случаях отмечают высокую частоту спонтанной элиминации возбудителя. Существует также точка зрения о достаточной эффективности кортикостероидной терапии для лечения обострений ХОБЛ. Так, ни амоксициллин, ни ко-тримоксазол не превосходили плацебо на фоне терапии очередного обострения преднизолоном [11]. В то же время метаанализы выявили незначительный, но достоверный эффект антибиотиков по сравнению с плацебо при обострении ХОБЛ в исследованиях, не учитывающих кортикостероидную терапию [12, 13]. Очевидно, что вопрос о целесообразности антибактериальной терапии обострений ХОБЛ нельзя считать окончательно решенным, поскольку данные, полученные с амоксициллином, ко-тримоксазолом и доксициклином, вряд ли можно экстраполировать на препараты с более высоким уровнем активности и широким спектром действия, такие как респираторные фторхинолоны. Очевидно также, что для оценки эффективности лечения необходимо учитывать не только клиническое выздоровление при очередном эпизоде обострения, но и бактериологический эффект, а также длительность периода до очередного обострения и качество жизни. Крайне важные для повседневной практики результаты были получены в ходе исследования MOSAIC при сравнении моксифлоксацина с амоксициллином, кларитромицином и цефуроксимом [14]. Прежде всего в полном соответствии с теоретическими представлениями было показано, что разрешение симптомов текущего обострения происходило с практически одинаковой частотой при всех режимах терапии. Однако по таким показателям, как бактериологическая эффективность, частота возвращения симптоматики к доприступному уровню, длительность «светлого» промежутка до следующего приступа и потребность в дополнительных антибиотиках, моксифлоксацин превосходил препараты сравнения. Показано, что применение моксифлоксацина для лечения ХОБЛ обеспечивает более высокое качество жизни в течение 2 лет наблюдения в сравнении с амоксициллином/клавуланатом [15]. Для оценки качества жизни больных ХОБЛ использовали широко распространенный в пульмонологии Респираторный опросник Святого Георгия (St George\'s Respiratory Questionnaire) [16]. Недавно были опубликованы результаты плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности профилактического применения моксифлоксацина при ХОБЛ [17]. Препарат применяли 5-дневными курсами, каждые 8 нед, всего пациенты получили по 6 курсов моксифлоксацина в течение 48 нед. Применение моксифлоксацина уменьшило риск развития обострения на 25%, для предотвращения 1 случая обострения ХОБЛ было необходимо назначить лечение 19 пациентам. В подгруппе пациентов с более тяжелым течением ХОБЛ (постоянное выделение гнойной мокроты) результаты были лучше – уменьшение риска развития обострений на 45%. Недостаточно высокий эффект моксифлоксацина в данном исследовании авторы частично связывают с низкой частотой обострений в группе плацебо. В целом следует признать, что накопленные данные позволяют рассматривать моксифлоксацин как один из препаратов выбора при лечении обострений ХОБЛ. Острый и хронический синусит Среди других показаний для применения моксифлоксацина при респираторных инфекциях наибольшее внимание привлекают острый и хронический синусит. В ряде контролируемых клинических исследований показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности наиболее популярным средствам для лечения синусита: цефуроксиму [18, 19] и амоксициллину/клавуланату [20]. Перспективные направления применения моксифлоксацина Перспективы расширения показаний для применения моксифлоксацина связаны с наличием у него антианаэробной активности. Так, показано, что моксифлоксацин не уступает по эффективности при интраабдоминальных инфекциях комбинации цефтриаксона с метронидазолом [21]. При лечении воспалительных заболеваний малого таза моксифлоксацин продемонстрировал равную эффективность с комбинированной схемой, включавшей метронидазол, ципрофлоксацин и доксициклин [22]. Возможно, моксифлоксацин займет определенное место в терапии инфекций, вызванных H. pylori: при сравнении режимов «тройной» терапии было показано, что наибольшую частоту эрадикации удается получить при применении массивных доз моксифлоксацина (по 800 мг в течение 10 дней) в комбинации с эзомепразолом и амоксициллином [23]. Существуют также определенные перспективы применения моксифлоксацина для лечения инфекций кожи и мягких тканей, а также инфекций, передаваемых половым путем, прежде всего вызываемых хламидиями и микоплазмами.