Dozirovannyy ingalyator ili nebulayzer: nauchnye dokazatel'stva i real'naya praktika

Abstract

Трудно себе представить, что еще 15 лет назад термин «небулайзер» был неизвестен не только терапевтам, но и врачам, специализирующимся в области болезней органов дыхания, а сами небулайзеры, уже представленные на российском рынке, продавались для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, ингаляций отваров трав и масляных растворов. Сейчас небулайзерная терапия (НТ) – неотъемлемая часть лечебных программ при респираторной патологии практически на всех этапах – от домашнего использования до отделений реанимации и интенсивной терапии. Широкий спектр лекарственных форм для небулизации (бронхолитиков, кортикостероидов, мукорегуляторов, антибиотиков и др.) позволяет применять их у больных с разнообразной патологией изолированно или в сочетании с другими видами лечения. Как видно из таблицы, некоторые препараты для небулизации не имеют альтернативы. Однако многие из них представлены также в форме дозированных ингаляторов (ДИ) – порошковых или аэрозольных. Выбор способа ингаляции – через небулайзер или дозированное устройство – один из вопросов, который нужно решить, назначая лечение пациенту. Данная тема явилась предметом множества научных исследований и дискуссий, выводы которых представлены в данной статье.

Full Text

Трудно себе представить, что еще 15 лет назад термин «небулайзер» был неизвестен не только терапевтам, но и врачам, специализирующимся в области болезней органов дыхания, а сами небулайзеры, уже представленные на российском рынке, продавались для лечения заболеваний верхних дыхательных путей, ингаляций отваров трав и масляных растворов. Сейчас небулайзерная терапия (НТ) – неотъемлемая часть лечебных программ при респираторной патологии практически на всех этапах – от домашнего использования до отделений реанимации и интенсивной терапии. Широкий спектр лекарственных форм для небулизации (бронхолитиков, кортикостероидов, мукорегуляторов, антибиотиков и др.) позволяет применять их у больных с разнообразной патологией изолированно или в сочетании с другими видами лечения. Как видно из таблицы, некоторые препараты для небулизации не имеют альтернативы. Однако многие из них представлены также в форме дозированных ингаляторов (ДИ) – порошковых или аэрозольных. Выбор способа ингаляции – через небулайзер или дозированное устройство – один из вопросов, который нужно решить, назначая лечение пациенту. Данная тема явилась предметом множества научных исследований и дискуссий, выводы которых представлены в данной статье. Клиническая эффективность Исторически первыми стандартизированными препаратами для НТ были бронхолитики короткого действия. Именно в отношении них имеется наибольшее число доказательств. За последнее десятилетие выполнено несколько крупных метаанализов, основанных на результатах десятков исследований по сравнению разных ингаляционных способов у гетерогенных категорий больных: с бронхиальной астмой в обострении и ремиссии; хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в обострении и при стабильном течении; у амбулаторных и госпитализированных пациентов; лиц в отделениях интенсивной терапии; детей и взрослых [1, 2]. В анализы были включены работы, оценивавшие эффективность короткодействующих b2-агонистов и ипратропиума бромида. Ни один метаанализ не выявил превосходства в динамике клинических и функциональных показателей, качества жизни при различных способах ингаляционного введения бронхолитиков ни в одной группе. Говоря об эквивалентности методов лекарственной доставки через небулайзер или ДИ, необходимо учитывать несколько факторов. Во-первых, дозы используемых препаратов. Если при НТ речь шла об одной стандартной дозе (обычно 2,5 мг для сальбутамола), то в случае ДИ минимальная разовая ингаляционная доза для сальбутамола составляла 400 мкг (4 стандартные дозы), а максимальная – 50 мкг на 1 кг массы тела, т.е. приближалась к уровню небулизированных форм [3]. Другими словами, при назначении лекарства через ДИ применялись более высокие дозировки. Другой особенностью исследований, включенных в метаанализы, было непременное использование спейсеров больших объемов совместно с ДИ, что позволяло исключать необходимость синхронизации вдоха с выбросом препарата. Таким образом, высокая эффективность b2-агонистов короткого действия в форме ДИ достигалась, с одной стороны, за счет многократного увеличения обычной дозы, а с другой – за счет оптимизации доставки аэрозоля применением спейсеров. Кроме того, необходимо уточнить, что в анализированные исследования включали «рафинированных» пациентов, т.е. имевших минимум сопутствующих заболеваний, готовых на сотрудничество, со стабильной психикой, которые обучались технике ингаляции и получали тщательные инструкции по применению лекарств с последующим регулярным контролем. Много ли таких больных в реальной клинической практике, вопрос скорее риторический. В отношении других препаратов, имеющих как дозированные, так и жидкие ингаляционные формы, также проведены сравнительные исследования эффективности, хотя и в более скромных масштабах. Появление первого небулизированного длительно действующего b2-агониста формотерола поставило вопрос о возможности его использования для постоянной терапии у пациентов с ХОБЛ. Как известно, формотерол в форме ДИ превосходит по своему бронходилатационному эффекту ипратропиум, снижает число обострений и более удобен для пациентов, чем короткодействующие бронхолитики [4]. Сравнение эффективности небулизированного формотерола (2 раза в день) с дозированной комбинацией сальбутамол/ипратропиум (4 раза в день) у больных ХОБЛ, проведенное в 16 центрах США, показало, что пациенты, получавшие НТ, через 2 нед лечения имели достоверно лучшие показатели как утреннего объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), так и через 6 ч после ингаляции. Данный эффект проявлялся в наибольшей степени у пожилых мужчин (старше 65 лет), при тяжелых и крайне тяжелых формах заболевания [5]. Жидкие форма ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), прежде всего будесонида, зарекомендовали себя не менее эффективно, чем системные стероиды, в лечении обострения ХОБЛ и бронхиальной астмы [6]. Однако данных по их сравнению с дозированными ИГКС пока недостаточно. В недавно опубликованном обзоре G.Nicolini и соавт. приводится ссылка на 3 рандомизированных двойных слепых исследования, доказавших эквивалентность приема беклометазона через небулайзер и дозированный аэрозоль со спейсером в соотносимых дозах 2:1 [7]. Можно предположить, что и другие препараты ИГКС для небулизации обладают близким эффектом к их дозированным аналогам. Появление нового класса приборов – электронно-сетчатых (мембранных) небулайзеров, обладающих преимуществами перед ультразвуковыми и компрессорными аналогами в отношении увеличенной респирабельной фракции, позволяет надеяться, что эффективность их применения будет выше, чем дозированных устройств. В России активно используется модель мембранного небулайзера – OMRON MicroAir Ne-U22, производства компании OMRON Healthcare (Япония). Безопасность Одним из аргументов ограничения НТ является применение высоких доз препаратов и теоретической вероятности возникновения побочных эффектов, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы (в случае b2-агонистов). Проведенный метаанализ 131 рандомизированного исследования позволяет утверждать, что единственным достоверным различием между пациентами, использовавшими ДИ и НТ для приема адреномиметиков короткого действия, была большая частота пульса в группе НТ, однако по сколь-либо значимым событиям, будь то аритмии, ишемия миокарда, колебания артериального давления (АД) и др., не только достоверных отличий, но даже тенденции к ним установлено не было [1]. Данный факт не зависел от возраста и тяжести состояния больных. Даже у больных с острой дыхательной недостаточностью, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), высокие дозы b2-агонистов, доходящие до 15 мг сальбутамола в сутки, не вызывали клинически значимых сердечных событий [8]. Похожие результаты имеются в отношении формотерола. Большое рандомизированное исследование, в которое были включены 569 больных ХОБЛ тяжелого и среднетяжелого течения, оценивало безопасность 12-месячной ингаляционной терапии порошкового (12 мкг 2 раза в день) и небулизированного (20 мкг 2 раза в день) формотерола. Результаты в обеих группах по оцениваемым параметрам безопасности оказались весьма близкими. Неожиданно в группе НТ отмечена достоверно более низкая частота пульса [9]. Что касается длительного приема небулизированных кортикостероидов, то и здесь нет оснований для их отнесения в группу более высокого риска, чем дозированные ИГКС [7]. Цена Вопрос стоимости лечения является не последним при выборе ингалятора. При сравнении затрат на лечение больных обструктивными болезнями в части ингаляционных бронхолитиков и кортикостероидов D.Brocklebank и соавт. установили, что наиболее экономичным является применение аэрозольных ДИ [2]. Стоимость порошковых ДИ и препаратов для небулизации была больше, чем у аэрозольных устройств, и сравнима между собой. Разница в стоимости дозированных и небулизированных форм наибольшая для кортикостероидов и существенно меньшая у бронхолитических препаратов. Например, в России стоимость 1 мл наиболее популярного для небулизации раствора ипратропиума/фенотерола составляет около 16 руб. 80 коп. Эквивалентная терапевтическая доза для аэрозольного ДИ (4 стандартные дозы) стоит приблизительно 12 руб. 60 коп. [10]. Казалось бы, более высокая цена НТ при равной эффективности и безопасности должна склонить и врача и пациента в пользу ДИ, однако на практике происходит по-другому. Например, в США 48% детей от 10 до 13 лет с бронхиальной астмой получают бронхолитики через небулайзер независимо от фазы и тяжести течения заболевания [11]. В опубликованном в 2008 г. исследовании по оценке разных вариантов ингаляционного введения лекарств в 35 отделениях интенсивной терапии на территории Великобритании и США установлено, что взрослым больным с бронхообструктивным синдромом небулизированные бронходилататоры назначают в 94% случаев [12]. Почему врачи предпочитают небулайзеры? Главным недостатком ДИ считается сложность выполнения ингаляционных маневров, особенно в случае аэрозольных форм, для оптимальной доставки препарата в дыхательные пути. Самостоятельное использование больным различных ингаляционных устройств часто сопряжено с неправильной техникой ингаляции. У пациентов, получавших дозированные аэрозоли, по данным разных исследований, ошибки встречались в 41–89% случаев [13, 14]. Хотя врачи хорошо информированы о том, что дополнительное использование спейсера улучшает респирабельность лекарства, в Италии, например, лишь 18% взрослых пациентов и 35% детей применяют спейсер вместе с ДИ [15]. При этом как врачи, так и средний медицинский персонал отмечают, что использование ДИ со спейсером требует от них больше времени на обучение и контроль пациента, чем НТ [12]. Именно отсутствие времени на индивидуальное обучение технике ингаляции, проверку адекватности выполнения врачебных назначений заставляет специалиста чаще рекомендовать НТ, обеспечивающую гораздо больший комплаенс [16]. Часть врачей, основываясь на своем личном опыте и отзывах пациентов, считают НТ более эффективной, чем лечение ДИ, зная при этом, что их позиция противоречит научным доказательствам [17]. Почему больные предпочитают небулайзеры? В нескольких исследованиях было показано, что субъективные предпочтения пациента или родителя (если речь шла о детях) при выборе между аэрозольным ДИ со спейсером и небулайзером были на стороне небулайзера, причем больные, с одной стороны, сомневались в эффективности конструкции спейсера, с другой – считали, что его использование более трудоемкое, чем небулайзера, хотя объективно ситуация была прямо противоположной [18, 19]. В рандомизированном перекрестном исследовании R.Pierce и соавт. больные, получавшие поочередно бронхолитики через небулайзер и аэрозольный ДИ, после окончания эксперимента разделились на 2 группы: 23 отдали предпочтение НТ и лишь 11 – ДИ, несмотря на равноценную клиническую эффективность [20]. По данным А.Р.Татарского и соавт., при переводе на ингаляции через небулайзер около половины больных стремятся сохранить прежний стереотип лечения при помощи дозированного устройства, а другая половина становится приверженной НТ [21]. Возможной причиной предпочтения больным небулайзера является психологический эффект ингаляции за счет ее большей продолжительности, использования сложного электронного устройства, своеобразного ритуала выполнения ингаляции. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов определенное возбуждение, которое испытывают пациенты при введении высоких доз адреномиметиков. Конечно, есть и объективные причины выбора НТ врачом и пациентом. Даже после индивидуального обучения и регулярного контроля лишь 63% пациентов правильно применяют дозированные аэрозоли и 65% – порошковые ингаляторы [22]. Среди тех, кому использование ДИ наиболее затруднительно, – дети младше 6 лет, лица с когнитивными нарушениями, с острой дыхательной недостаточностью, с утомлением дыхательной мускулатуры и невозможностью развития нужного инспираторного потока более 30 л/мин, а также находящиеся на ИВЛ. Пожилые пациенты с мышечной слабостью или тремором часто не могут удержать спейсер с аэрозольным ДИ. Артриты и артрозы верхних конечностей также могут явиться препятствием для выполнения необходимых маневров при использования ДИ [23]. Таким больным предпочтительным методом ингаляционного введения является НТ. Не так давно появились доказательства, что смешивание разных препаратов для небулизации, довольно распространенное как в стационарах, так и в домашних условиях, не снижает эффективность большинства используемых препаратов. W.Kamin и соавт. показали, что комбинация b2-агонистов с холинолитиками или кортикостероидами, а также бронхолитиков с муколитиками или антибиотиками является допустимой без потери их терапевтического эффекта. Однако смешивание антибиотиков и муколитиков ведет к потере активности последних [24]. Распространение практики одновременной ингаляции разных лекарственных препаратов через одно ингаляционное устройство является одним из путей повышения приверженности пациента назначенному лечению [25] и, вероятно, увеличит привлекательность НТ за счет экономии времени на ингаляцию. Определенные надежды в отношении роста сторонников НТ возлагаются на новое поколение приборов – мембранные небулайзеры (МН). Механизм генерации аэрозольного облака в них заключается в продавливании жидкой формы лекарственного препарата через микроперфорированную вибрирующую мембрану. Энергия вибрации создается пьезокристаллом, однако при этом прямое воздействие ультразвука на лекарство практически отсутствует. Благодаря реализации такой технологии МН обладают преимуществами как ультразвуковых (компактные размеры, бесшумная работа, возможность автономного питания, кратковременность ингаляции), так и компрессорных небулайзеров (допустимо применение всех типов жидких субстанций, включая кортикостероиды, муколитики, антибиотики, белковые молекулы). Так, в исследовании Yuji Yoshiyama и соавт., было доказано, что аэрозольный выход суспензии будесонида через МН OMRON MicroAir Ne-U22 составляет 70% с сохранением качества препарата, в то время как сравниваемая ультразвуковая модель распылила лишь 40% эффективного лекарственного средства [26]. Кроме того, особенностью МН, выгодно отличающей их от прежних поколений приборов, является, как уже упоминалось, более высокая степень насыщения препаратом продуцируемого аэрозоля и как следствие увеличение ингаляционной фракции [27]. Благодаря минимальному остаточному объему (0,1 мл) после ингаляции, в МН возможно применение традиционных лекарств без дополнительного растворителя – физиологического раствора NaCl. Наконец, из-за способности продуцировать аэрозоль в любом положении, МН будут удобны для детей, больных паркинсонизмом, лежачих пациентов. Заключение В настоящее время ингаляционный путь введения лекарств при большинстве заболеваний нижних дыхательных путей, будь то бронхиальная астма, ХОБЛ, бронхоэктазы, острый или хронический бронхит, является наиболее предпочтительным. Введение необходимых препаратов как при помощи ДИ, так и небулайзеров одинаково эффективно и безопасно. С экономической точки зрения предпочтение выбора может быть отдано дозированным устройствам со спейсером при обязательном обучении и контроле методики ингаляции. Однако значительная категория пациентов не в состоянии выполнить необходимые технические действия со спейсером и ДИ, а также дыхательные маневры. У таких больных методом выбора должна рассматриваться НТ. Наиболее прогрессивной на сегодняшний день является технология мембранных небулайзеров, представленных моделью OMRON MicroAir Ne-U22.