Sovremennye podkhody k ratsional'nomu vyboru etiotropnoy terapii urogenital'nykh infektsiy u zhenshchin

Full Text

В настоящее время, несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП), ее показатели все еще остаются на достаточно высоком уровне как у молодежи, так и среди более старших возрастных групп. По данным ВОЗ, ежегодно в мире более 340 млн человек в возрасте 15–49 лет заболевают ИППП, причем 30% из них составляют люди моложе 25 лет. Несвоевременная диагностика ИППП или неэффективно проведенное лечение этих заболеваний приводит к развитию хронических воспалительных заболеваний урогенитального тракта и органов малого таза. Это в свою очередь влечет за собой не только серьезные отдаленные последствия для репродуктивного здоровья инфицированных женщин (бесплодие, невынашивание беременности, внематочную беременность, злокачественные образования шейки матки), но и является источником передачи инфекций плоду и новорожденному [1, 2]. Особенности ИППП Причинами роста заболеваемости ИППП являются неблагоприятные социально-экономические условия, рост алкоголизма и наркомании, недостаточная информированность молодежи о пути передачи инфекций, незнание методов и средств профилактики заражения, беспорядочная половая жизнь. К наиболее распространенным и социально значимым бактериальным инфекциям урогенитального тракта относятся гонокковая, хламидийная, трихомонадная, микои уреаплазменная инфекции. Суммарное количество ежегодно заболевающих ими в мире составляет сотни миллионов человек [3, 4]. Эпидемиология В последние десятилетия наряду с ростом заболеваемости ИППП отмечаются также и значительные изменения в ее структуре. В настоящее время, согласно официальным статистическим данным, наблюдается крайне высокая распространенность урогенитального хламидиоза и уреаплазменной инфекции. Хламидиями инфицировано не менее 5–10% сексуально активных людей. Известно более 20 нозологических форм, обусловленных хламидийной инфекцией. Частота хламидиоза в Европе составляет примерно 10 млн случаев в год, а в США – 3–4 млн. Затраты на лечение хламидийной инфекции только в США составляют около 4 млрд дол. год. Стоимость больничного содержания женщины с осложнениями хламидийной инфекции в 2 раза превышает затраты на проведения рутинного скрининга и профилактического лечения. В России регистрация хламидиоза началась в 1994 г. С тех пор официальные статистические данные свидетельствуют о ежегодном удвоении в стране количества случаев впервые установленной хламидийной инфекции. Заболеваемость урогенитальным хламидиозом в России в 2–3 раза превышает заболеваемость гонореей. Частота выявляемого урогенитального хламидиоза у беременных по-прежнему остается высокой и колеблется от 3 до 74%, по данным разных авторов. У 30% женщин, страдающих хламидиозом, выявляется разная гинекологическая патология. Микоплазмы также широко распространены в популяции. Носителями М. hominis и U. urealyticum являются 10–50% населения. Наиболее часто их обнаруживают в возрастных группах от 14 до 29 лет, отличающихся высокой сексуальной активностью, причем у женщин они встречаются чаще, чем у мужчин. Существуют данные, подтверждающие связь микоплазменной инфекции с бесплодием у женщин. В цервикальном канале бесплодных женщин U. urealyticum выявляется в 50–84% случаев [1, 5–8]. Урогенитальный хламидиоз В настоящее время известны три вида хламидий, патогенных для человека, – Chlamydia psittaci, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis. Chlamydia trachomatis серотипов D – К характерна для урогенитальной патологии человека (включая такие осложнения, как конъюнктивит). Chlamydia trachomatis является облигатной внутриклеточной бактерией и имеет две формы жизни: элементарные тельца (зрелая форма) и ретикулярные тельца (вегетативная неинфекционная форма). Сходный двухфазный цикл развития, состоящий из чередования функционально и морфологически разных форм – элементарных и ретикулярных телец, – обладает склонностью к латентному существованию или к персистенции. Заражение происходит при половом контакте, очень редко – контактнобытовым путем [9]. Существует несколько важных причин особого внимания к диагностике и лечению урогенитального хламидиоза у женщин: 1) занимает большой удельный вес среди ИППП; 2) характеризуется в основном асимптомным течением (у 75% женщин), в 35–50% случаев протекает под маской других заболеваний, что приводит к ее позднему выявлению, как правило, при возникновении осложнений; 3) у 30–40% подростков скрытая хламидийная инфекция может протекать в течение 2–5 лет; 4) передача возбудителя при сексуальном контакте с инфицированным больным происходит в 32–40% случаев; 5) возбудитель отличается уникальным циклом развития, затрудняющим воздействие на него специфических средств; 6) в воспалительный процесс вовлекаются нижние и верхние отделы мочеполовых органов [хламидийный сальпингит, сальпингоофорит – наиболее частые проявления (19–85%), пельвиоперитониты]. У 42–90% женщин выявляются цервициты хламидийной этиологии. Это приводит к нарушению репродуктивной функции женщины (развитию бесплодия, внематочной беременности, невынашиванию беременности); 7) у 60% инфицированных женщин увеличивается риск заражения ВИЧ; 8) последствия нелеченого генитального хламидиоза наносят обществу серьезный демографический и экономический ущерб [10]. Диагностика Чрезвычайно большую роль в выявлении хламидийной инфекции имеет своевременная лабораторная диагностика. В настоящее время лабораторная диагностика включает: • культуральный метод (среда McCoy, Hela и др.), который является приоритетным для лабораторной диагностики, обладает высокой специфичностью, позволяет определить чувствительность хламидий к антибактериальным препаратам, незаменим при определении излеченности хламидиоза, но имеет также ряд недостатков (трудоемкость, длительность, высокую затратность); • иммуноцитологический метод люминесцирующих антител (прямой – ПИФ и непрямой иммунофлюоресценции) относительно прост и доступен для любой лаборатории. Суть метода заключается в выявлении антигенов хламидий непосредственно в микропрепарате, приготовленном из патологического материала. Наиболее широко применяется ПИФ с использованием моноклональных антител к разным антигенам хламидий (липополисахаридному, основному белковому видовому антигену наружной оболочки хламидий – МОРМ, антител к рекомбинантным антигенам хламидий). Однако метод имеет ограничения из-за неспецифичности реакции; • метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), обладающий высокой чувствительностью и специфичностью, может быть использован для скрининга. Однако качество ПЦР-диагностики принципиально зависит от специфичности используемых праймеров, строгого соблюдения технологического режима и квалификации исследователя. Чувствительность и специфичность данного метода составляет 95,3 и 100% соответственно; • иммуноферментный анализ (ИФА), имеющий ограничения из-за неспецифичности реакции, также нельзя применять в качестве контроля излеченности и для окончательной постановки диагноза хламидийной инфекции. При обследовании женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза и бесплодием диагностически значимым является увеличение титра IgG в 4 раза при исследовании парных сывороток. Наиболее грамотным подходом к диагностике хламидийной инфекции является обнаружение возбудителя у одного и того же пациента двумя (культура клеток и ПЦР) или тремя (ПИФ, ПЦР, культура клеток) разными методами. С учетом тщательного топического обследования женщины такой алгоритм диагностики является залогом установления обоснованного диагноза и назначения этиотропной терапии [9, 11]. Антибактериальная терапия Основными группами противохламидийных препаратов являются тетрациклины, макролиды и фторхинолоны. Назначение этиотропной терапии возможно при неосложненном свежем, остром и подостром поражении урогенитального тракта, при свежем торпидном, осложненном и хроническом процессах назначают комплексное этиопатогенетическое лечение (антибактериальная терапия, иммунотерапия, ферментотерапия, физиотерапия). Как показывает клиническая практика, подавляющее большинство (62–84%) генитальных инфекций имеет смешанную этиологию. Среди сопутствующих хламидиям возбудителей наиболее часто выявляются микоплазмы и уреаплазмы, в связи с этим для лечения урогенитальных инфекций должны использоваться антибактериальные препараты с активностью в отношении других бактериальных возбудителей с внутриклеточной персистенцией [1, 6, 10]. Наиболее перспективной группой антибиотиков для лечения инфекции, вызванной Chlamydia trachomatis, считаются макролиды. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо, включающее от 12 до 17 атомов углерода. Отличительным свойством антибиотиков этой группы является минимальная токсичность для человека при назначении их внутрь, что особенно привлекает внимание врачей. В практической медицине до настоящего времени с успехом применяются 14-членные макролиды (эритромицин, относящийся к природным соединениям, а также рокситромицин и кларитромицин, являющиеся полусинтетическими производными); азалиды, имеющие 15-членное кольцо, включающее атом азота (азитромицин), и 16-членные макролиды, к которым относятся спирамицин и джозамицин. Джозамицин Антибиотик-макролид джозамицин способен проникать в фагоцитирующие клетки (фибробласты, гранулоциты, полиморфно-ядерные гранулоциты и др.). При этом фагоцитарная активность этих клеток повышается. При миграции фагоцитирующих клеток в воспалительный очаг с ними поступают и макролидные антибиотики [12, 13]. Преимуществом 16-членных макролидов, к которым относится джозамицин, перед эритромицином и другими препаратами из этой группы является более редкое развитие к ним резистентности у ряда микроорганизмов, в частности у S. aureus и S. pneumoniae. Несмотря на широкое применение, клинические штаммы хламидий, микоплазм и уреаплазм сохраняют высокую чувствительность к джозамицину как в России, так и за рубежом. Фармакокинетика Джозамицин обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами. К его преимуществам относятся устойчивость к гидролизу в кислой среде и быстрое создание высокой концентрации в клетках и тканях. Препарат накапливается в лимфатических узлах и половых органах, причем его концентрации в этих органах при воспалительных процессах повышаются, так как он проникает внутрь фагоцитарных клеток и переносится ими в очаг воспаления. Концентрация препарата в полиморфно-ядерных лейкоцитах человека, моноцитах и альвеолярных макрофагах приблизительно в 20 раз выше, чем во внеклеточном пространстве. Поскольку хламидии являются исключительно внутриклеточными возбудителями, указанные выше свойства джозамицина делают его идеальным препаратом для лечения хламидийной инфекции. В отличие от ряда других макролидов джозамицин наряду с хорошим проникновением внутрь клеток создает высокие концентрации в сыворотке крови, что необходимо при системном проявлении инфекции. Препарат не связывается с изоферментами цитохрома Р-450, поэтому обладает значительно более низким риском лекарственных взаимодействий, чем эритромицин и кларитромицин, а также не оказывает негативного влияния на функцию печени. Он обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, которые могут способствовать усилению эффекта у больных с воспалительными заболеваниями [1, 14, 15]. Безопасность Джозамицин отличается благоприятным профилем безопасности. По данным большого постмаркетингового исследования с участием 27 тыс. пациентов, при применении джозамицина неблагоприятные явления со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдались в 4,3% случаев, реакции гиперчувствительности – в 0,37%, неврологические нарушения – в 0,04%, другие неблагоприятные явления – в 0,02% случаев [1]. Наиболее важным достоинством джозамицина является возможность его применения у беременных женщин. В 2001 г. джозамицин был рекомендован Европейским руководством по ИППП для лечения хламидийной инфекции у беременных. Согласно A.Czeizel и соавт. препарат обладает наименьшим тератогенным эффектом среди всех макролидов. Высокая эффективность (91,5%) и отличная переносимость джозамицина продемонстрированы в исследовании, включавшем 47 беременных женщин (срок беременности 24–32 нед) со смешанной хламидийно-уреаплазменной инфекцией. В сравнительном исследовании у беременных женщин с хламидиозом также показаны преимущества джозамицина (в отношении как эффективности, так и переносимости) перед эритромицином [16–18]. Клинические исследования А.М.Савичевой проведен мониторинг терапии урогенитального хламидиоза у женщин препаратами джозамицин и доксициклин. Материалами для исследования служили мазки-соскобы из цервикального канала. Для оценки эффективности проводимой терапии контрольные исследования проводили (на 2, 5, 7 и 10-е сутки терапии) и после лечения (через 1, 2, 3 нед и 1, 3 и 6 мес). Контрольные исследования проводили тремя методами одновременно: культуральным, методом ПЦР и методом NASBA в реальном времени. Выявлена хорошая переносимость джозамицина, все пациентки отметили существенное улучшение самочувствия, а к концу лечения врачи констатировали улучшение клинической картины в большинстве случаев, этиологическая эффективность составила 93% [19]. В другом исследовании оценивали эффективность лечения хламидийной инфекции джозамицином у 57 беременных женщин (средний возраст 27 лет), находившихся в дородовом отделении НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О.Отта РАМН по поводу угрозы прерывания беременности на сроке 16–38 нед и у 47 небеременных женщин (средний возраст 29 лет), находившихся на амбулаторном лечении в амбулаторно-поликлиническом отделении института. Контрольное исследование проводили через 3–4 нед после окончания приема препарата. Эффективность джозамицина при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин составила 96%, у небеременных – 98% [20]. В исследовании И.О.Маловой при лечении джозамицином смешанной хламидийно-микоплазменной инфекции урогенитального тракта 112 женщин репродуктивного возраста отмечена высокая терапевтическая и микробиологическая эффективность препарата, а также его безопасность. Курс лечения джозамицином составил 10 дней при поражении нижних отделов урогенитального тракта и 15 дней при наличии воспалительных заболеваний малого таза и пиелонефрита. Этиологическая эффективность при хламидиозе составила 91,1%. Полная элиминации C. trachomatis отмечена у 107 из 112 пациенток. При U. urealyticum этиологическая эффективность составила 91,8%, элиминация возбудителя произошла у 67 из 73 женщин. При M. hominis значение данного показателя было равно 93,6% при отсутствии выявления возбудителя у 29 из 31 больной. Обращала на себя внимание 100% элиминация M. genitalium у всех 16 пациенток [23]. В другом клиническом исследовании применение джозамицина у 125 женщин в возрасте от 18 до 48 лет с урогенитальной хламидийной инфекцией проводили по схеме, предложенной М.М.Васильевым: у 67 женщин патологический процесс локализовался в области нижних отделов мочеполовой системы, а у 58 – в области верхних отделов мочеполовой системы. «Ударная доза» при первом приеме составляла 1000 мг антибиотика, через 12 ч пациентки получали еще 500 мг препарата, т.е. в 1-е сутки больные получали 1500 мг джозамицина. В дальнейшем через каждые 12 ч в течение всего курса лечения пациентки получали поддерживающую дозу по 500 мг антибиотика. Курс лечения составил 10 дней. Лабораторные исследования при постановке диагноза и при оценке эффективности результатов лечения включали использование бактериоскопического, культурального, иммунофлюоресцентного методов, ПЦР и электронно-микроскопического исследования. Микробиологическая эффективность лечения урогенитального хламидиоза нижних и верхних отделов мочеполовой системы при этом составила 96,6 и 84,5% соответственно. Полученные при проведении данного исследования данные подтвердили эффективность и обоснованность выбранной схемы терапии больных с урогенитальной хламидийной инфекцией [13]. К.В.Минкевич и А.А.Зайцев назначали джозамицин 76 пациенткам, имевшим генитальный хламидиоз (из них 33 были беременными) 10-дневным курсом в суточной дозе 1500 мг. При применении препарата отмечена его хорошая переносимость, побочных эффектов не выявлено [22]. Эффективность при сочетанной инфекции Эффективность джозамицина при смешанной хламидийно-микоплазменной инфекции урогенитального тракта доказана не только при лечении взрослых женщин, но и у девочек. Профиль эффективности и безопасности препарата изучен у 39 девочек в возрасте от 2,5 до 6,5 года с хламидийной и хламидийно-микоплазменной инфекцией урогенитального тракта. Препарат назначали в дозе 50 мг/кг/сут 3 раза в день. Продолжительность курса лечения при поражении нижнего отдела урогенитального тракта составляла 10 сут, а при наличии хронического сальпингита, пиелонефрита, экстрагенитальных очагов инфекции – 2 нед. Этиологическая эффективность препарата при хламидиозе составила 94,9%, при хламидийно-микоплазменной инфекции – 81,8%. По мнению авторов, высокая терапевтическая эффективность, безопасность, удобная лекарственная форма, благоприятные органолептические свойства препарата позволяют рекомендовать его применение у детей младшего возраста для лечения хламидийной и смешанной хламидийно-микоплазменной инфекций урогенитального тракта [23]. Eunha Koh и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование, в результате которого была доказана высокая клиническая и микробиологическая эффективность джозамицина при микоуреаплазменной инфекции. В течение 2004–2008 гг. были обследованы и пролечены 258 женщин репродуктивного возраста в возрасте от 20 до 46 лет, у 114 из них были выявлены следующие ИППП: у 105 – носительство U. urealyticum, у 2 – M. hominis, 7 имели смешанную микоуреаплазменную инфекцию. Клиническо-микробиологическое излечение уреаплазменной инфекции при применении джозамицина было достигнуто у 99% больных, при назначении эритромицина – у 82,9%, кларитромицина – у 88,6%, а азитромицина – у 75,2% женщин. Эффективность препарата при микоплазменной инфекции составила 100%, а при смешанной микоуреаплазменной инфекции полное излечение было достигнуто у 6 из 7 женщин [24]. В исследовании С.Ю. Юрьева, В.И.Аббасова, Л.Л.Девятьярова, А.Е.Гущина изучалось течение беременности у женщин, инфицированных Mycoplasma genitalium. Все беременные женщины в срок с 16-й до 20-й недели гестации получали антибактериальную терапию джозамицином в дозе 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Микробиологическая эффективность препарата составила 100%, что, учитывая наличие у этого препарата статуса разрешенного к применению во время беременности, позволяет рассматривать его в качестве препарата выбора при инфицировании этим возбудителем [25]. Выводы Таким образом, с учетом фармакодинамических и фармакокинетических свойств джозамицин представляется одним из наиболее эффективных антибиотиков для лечения урогенитальной инфекции, вызванной хламидиями, микоплазмами и уреаплазмами у разных категорий пациенток, включая беременных женщин и девочек. Важным преимуществом препарата являются высокий профиль безопасности (один из самых лучших среди известных макролидов). Препарат высокоактивен в отношении внутриклеточных микроорганизмов (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma genitalium), некоторых анаэробных (Peptococcus, Peptostreptococcus, Clostridium perfringens), грамположительных и грамотрицательных бактерий. При этом препарат действует на энтеробактерии, поэтому практически не изменяет естественную бактериальную флору желудочно-кишечного тракта. Анализ приведенных данных литературы показал, что курс лечения джозамицином может варьировать от 10 до 15 дней при разовой дозе препарата 500 мг 3 раза в сутки в зависимости от выраженности патологического процесса.

About the authors

N. N Potekaev

M. V Goryachkina

T. A Belousova

V. V Savenkov

References

Supplementary files