Lechenie khlamidiynoy infektsii pri vospalitel'nykh zabolevaniyakh organov malogo taza: rol' azitromitsina (Sumameda)

Full Text

Под воспалительными заболеваниями органов малого таза (ВЗОМТ) понимают весь спектр воспалительных процессов верхнего отдела репродуктивного тракта у женщин. Данное состояние может быть представлено как одной нозологической формой (эндометрит, сальпингит, оофорит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит), так и любыми их комбинациями. В структуре гинекологических заболеваний воспалительные процессы в женских половых органах занимают первое место, составляя примерно 2/3 всей гинекологической патологии. Chlamydia trachomatis – возбудитель одной из наиболее распространенных во всем мире инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и относится к основным этиологическим агентам ВЗОМТ, хроническое течение которых оказывает неблагоприятное влияние на репродуктивное здоровье и вызывает ряд серьезных осложнений: вторичное бесплодие, внематочную и прерванную беременность и др. [1–4]. Согласно статистическим данным, при инфицировании хламидиями нижнего отдела урогенитального тракта у 20% женщин возникают осложнения в виде ВЗОМТ, у 3% – вторичное бесплодие, а у 2% – осложнения течения беременности (невынашивание беременности, перинатальные потери и др.) [5]. Особенности Течение хламидийной инфекции у женщин значительно варьирует от бессимптомного носительства до серьезного заболевания, влияющего не только на репродуктивную функцию, но и на последствия для ее здоровья. Даже при латентном инфицировании может происходить повреждение фаллопиевых труб, и диагноз может быть установлен лишь через годы, после появления осложнений. Относительное количество бессимптомных случаев течения хламидийной инфекции существенно увеличилось в последние десятилетия вследствие совершенствования методов диагностики, а также скрининговых обследований лиц из общей популяции, а не только обратившихся к специалистам. Очевидно, что при внедрении в практику методов, использующих молекулярно-генетические способы выявления возбудителя, этот показатель будет увеличиваться. При исследовании проб мочи 2308 американских школьников с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) инфицированными оказались 143 (6,2%) подростка, причем 90% (!) из них не предъявляли жалоб [6]. После проникновения в организм женщины при незащищенном половом контакте C. trachomatis располагается в уретре, влагалище и шейке матки. Хламидии способны прикрепляться к любым частям сперматозоидов (головке, шейке или хвосту), используя их моторные функции в качестве транспортных средств. При повышенной концентрации возбудителей в сперме увеличивается и доля сперматозоидов, к которым прикрепляются хламидии, а также число хламидий, прикрепившихся к одному сперматозоиду. Обычно хламидии поражают 33–45% сперматозоидов, а среднее число возбудителей на одном сперматозоиде достигает 3,3 [7]. Далее инфекция распространяется через полость матки в фаллопиевы трубы, где и вызывает проявления ВЗОМТ и их осложнения. Распространенность Установить точную частоту и распространенность, а также диагностировать ВЗОМТ трудно в связи с часто бессимптомным течением и разнообразием клинической картины. В США ВЗОМТ ежегодно являются причиной 2,5 млн визитов к врачу, 200 тыс. госпитализаций и 100 тыс. хирургических вмешательств. Острый эпизод ВЗОМТ ежегодно регистрируется более чем у 1 млн американских женщин. У подростков новые случаи ВЗОМТ встречаются с частотой 2,5% в год. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60–65% амбулаторных гинекологических больных и до 30% – госпитализированных. В развивающихся странах ВЗОМТ обусловливают до 94% заболеваемости, связанной с ИППП, частота которых, по данным ВОЗ, достигла в 1999 г. 340 млн случаев. Причины возникновения Причиной ВЗОМТ более чем в половине случаев являются бактериальные ИППП. По данным ВОЗ, в 60–70% случаев ВЗОМТ вызываются хламидиями (С. trachomatis – 30%) и гонококками (N. gonorrhoeae – 40–50%). Часто причиной ВЗОМТ является также Trichomonas vaginalis (частота выявления значительно варьирует) [8]. У женщин с ВЗОМТ также выделяются Peptococcus, Peptostreptococcus, Bacteroides, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae и другие грамотрицательные бактерии, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium и Ureaplasma urealyticum. Этиологическим фактором развития ВЗОМТ могут являться факультативная и облигатная анаэробная флора, вызывающая бактериальный вагиноз (резко снижено содержание лактои бифидобактерий) и другие грамположительные и грамотрицательные анаэробные и аэробные бактерии. Большинство исследователей единодушны во мнении, что ведущим инициатором ВЗОМТ, кроме основных возбудителей ИППП, являются ассоциации неспорообразующих грамотрицательных (бактероиды, превотеллы, фузобактерии) и грамположительных анаэробных микроорганизмов (пептострептококки и клостридии), аэробной грамотрицательной (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактерии) и реже грамположительной (стрептококк, энтерококк, стафилококк) микробной флоры. Таким образом, практически все микроорганизмы, присутствующие во влагалище (за исключением лактои бифидобактерий), могут принимать участие в воспалительном процессе органов малого таза. Точно установить этиологию инфекционного процесса не всегда представляется возможным. Оценка риска Основные факторы, способствующие и защищающие от возникновения ВЗОМТ, приведены в таблице. Для предотвращения серьезных осложнений, возникающих при неточной и несвоевременной диагностике ВЗОМТ, используется подход, направленный на максимально достоверную диагностику данной патологии, заключающийся в учете минимальных критериев [2]. Диагностические критерии Минимальные критерии ВЗОМТ – болезненность при пальпации в нижней части живота; – болезненность в области придатков; – болезненные тракции шейки матки. Эмпирическое лечение ВЗОМТ должно проводиться у сексуально активных молодых женщин и других, подверженных риску ИППП, при наличии всех изложенных далее критериев и отсутствии какой-либо другой установленной причины заболевания, кроме ВЗОМТ. Дополнительные критерии ВЗОМТ Завышенная диагностическая оценка часто оправдана, поскольку неправильно поставленный диагноз и лечение могут привести к серьезным последствиям. Следующие дополнительные критерии используются для повышения специфичности диагностики: – температура тела выше 38,3°С; – патологические выделения из шейки матки или влагалища; – повышение скорости оседания эритроцитов; – повышение уровня С-реактивного белка; – лабораторное подтверждение цервикальной инфекции, вызванной гонококками, трихомонадами, хламидиями. Достоверные критерии ВЗОМТ – гистопатологическое обнаружение эндометрита при биопсии эндометрия; – трансвагинальная сонография или ядерно-магнитный резонанс, выявляющие утолщенные, наполненные жидкостным содержимым маточные трубы с возможным наличием в брюшной полости свободной жидкости или тубоовариального образования/или допплеровское исследование, предполагающее инфекцию малого таза; – отклонения, обнаруженные при лапароскопии, соответствующие ВЗОМТ. Достоверные критерии ВЗОМТ удается выявить лишь при развернутой картине заболевания, угрожающей репродуктивному здоровью или жизни женщины. В этой связи при принятии решения о начале антибиотикотерапии следует применять «низкий диагностический порог» ВЗОМТ. Терапия антибиотиками должна быть назначена при наличии «минимальных критериев» и отсутствии других причин, способных вызвать наблюдаемую симптоматику. Большинство больных ВЗОМТ могут лечиться в амбулаторных условиях, поскольку примерно в 60% случаев наблюдается субклиническое течение заболевания, в 36% – легкое или среднетяжелое и лишь в 4% – тяжелое. Основаниями для госпитализации женщин с ВЗОМТ являются [2]: – невозможность исключения патологии, требующей неотложного хирургического вмешательства, например острого аппендицита; – беременность; – отсутствие ответа на пероральную антимикробную терапию или неспособность больной выполнять или переносить амбулаторный пероральный режим лечения; – тяжесть состояния, тошнота, рвота, высокая температура; – тубоовариальный абсцесс или подозрение на него; – иммунодефицит. Лечение хламидийной инфекции при ВЗОМТ Лечение хламидийной инфекции представляет определенную сложность для практикующих врачей. Указанная проблема обусловлена рядом факторов: длительным латентным течением инфекции, не до конца раскрытым механизмом развития персистенции возбудителя урогенитального хламидиоза; назначением разнообразных, часто противоречивых схем применения антибиотиков и иммуностимулирующих препаратов, не всегда имеющих аргументированное обоснование. В последние десятилетия основными антибактериальными препаратами в лечении хламидийной инфекции являются макролиды и тетрациклины, среди которых основное место занимают соответственно азитромицин и доксициклин. Имеется ряд консенсусов, которые настоятельно регламентируют использование азитромицина в качестве рекомендуемого препарата при лечении хламидийной инфекции [1–3]. Этот выбор оправдан тем, что именно азитромицин отвечает идеальным требованиям к лечению хламидийной инфекции: – микробиологическое излечение (эффективность не менее 95%); – эффективность как для клинически проявляющейся, так и для бессимптомной инфекции; – безопасность; – простота дозирования (предпочтительна однократная доза); – минимальное нарушение стиля жизни пациента; – минимальные побочные эффекты; – безопасность у беременных; – оптимальное соотношение цена-эффект; – одновременно влияние на сопутствующие ИППП (гонококковая, хламидийная, микоплазменная, уреаплазменная инфекции); – наличие широкого спектра лекарственных форм для перорального и парентерального применения. Поскольку в мире проведены рандомизированные контролируемые исследования, в результате которых доказана 97–100% микробиологическая и клиническая эффективность азитромицина в отношении хламидийной инфекции, и практически не выявлено штаммов C. trachomatis, резистентных к азитромицину, теоретически можно не проводить лабораторный контроль излеченности при неосложненной хламидийной инфекции. Лишь крайне малое количество пациентов возвращаются с сохраняющимися жалобами после лечения, что можно объяснить как реинфекцией, так и наличием сопутствующих ИППП. В недавнем метаанализе 8 рандомизированных контролируемых исследований также представлены данные об эффективности и наличии побочных эффектов при лечении урогенитального хламидиоза у беременных азитромицином, эритромицином и амоксициллином. Оказалось, что использование азитромицина характеризуется меньшим числом побочных эффектов, особенно гастроэнтерологических, и большей комплаентностью [10]. Поэтому рациональным подходом в терапии хламидийной инфекции является использование азитромицина, которое имеет убедительное обоснование с позиции принципов доказательной антимикробной терапии [11]. Специально для практикующих врачей с целью рационального подхода к терапии ИППП разработаны рекомендуемые и альтернативные схемы лечения, которые включены в лечебно-диагностические стандарты и позволяют регламентировать деятельность врача. Азитромицин: фармакологические особенности Азитромицин, являющийся единственным представителем азалидов в отличие от других макролидов относится к группе антимикробных препаратов с концентрационно-зависимой активностью (наравне с фторхинолонами и аминогликозидами). Основными фармакокинетическими параметрами, определяющими клиническую и микробиологическую эффективность, являются величина отношения площади под фармакокинетической кривой (ПФК) концентрация–время к минимальной подавляющей концентрации (МПК) (ПФК/МПК), а также соотношение между максимальной концентрацией и МПК (Сmax/МПК). Азитромицин характеризуется высоким внутриклеточным и тканевым проникновением и длительным сохранением высоких концентраций в воспаленных тканях, что очень важно с клинической точки зрения, так как это позволяет оптимизировать значение ПФК/МПК не только в отношении чувствительных (МПК≥2 мг/л), но и устойчивых микроорганизмов. Уникальные фармакокинетические свойства азитромицина, обусловливающие его накопление в лизосомах фагоцитирующих клеток, позволяют формировать высокие терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме клеток – основной среде обитания Chlamydia trachomatis [12]. Великий Авиценна (Абу Али Ибн-Сина) в «Каноне врачебной науки» утверждал: «Свойства лекарств познаются двумя путями: путем сравнения и путем испытания». Поэтому важно подчеркнуть, что для лечения урогенитального хламидиоза азитромицин можно применять в однократной дозе (1 г), эффективность которой была доказана не менее чем в трех сравнительных клинических исследованиях с 7-дневным курсом доксициклина (по 100 мг 2 раза в сутки), в которых участвовали от 86 до 510 пациентов. Эффективность азитромицина по результатам клинических исследований составила 91–97% [13]. Непосредственное сравнение однократной дозы азитромицина и недельного курса лечения доксициклином у больных с хламидийными инфекциями проводилось еще по крайней мере в 7 рандомизированных исследованиях, в которых также была продемонстрирована сопоставимая эффективность этих режимов. В метаанализе клинических исследований показано, что однократная доза азитромицина не уступает недельному курсу доксициклина и по показателю эрадикации возбудителя (94,9% против 95,9%) [14]. Данный факт позволяет сделать заключение, что использование азитромицина является наиболее эффективным и рациональным средством лечения хламидийной инфекции. Спектр действия антибактериальных препаратов или их комбинаций, назначаемых для лечения ВЗОМТ, должен включать большинство потенциальных возбудителей и прежде всего C. trachomatis и N. gonorrhoeae. Однократная пероральная доза азитромицина 2 г безопасна и эффективна при лечении неосложненной гонореи [15]. Кроме того, в последние годы все более подчеркивается роль Mycoplasma genitalium в этиологии ВЗОМТ. Полагают, что эта инфекция может быть ответственна в 13–14% за развитие ВЗОМТ. При этом M. genitalium резистентна к доксициклину, цефалоспоринам и к большинству хинолонов (включая ципрофлоксацин), однако весьма чувствительна к макролидам (особенно к азитромицину) и моксифлоксацину [16]. Таким образом, роль M. genitalium при ВЗОМТ не должна быть недооценена, тем более что азитромицин в дозе, достаточной для эрадикации C. trachomatis, успешно излечивает и M. genitalium [17]. Ведущие специалисты из США полагают, что основными патологическими агентами ВЗОМТ являются Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, анаэробы и микоплазмы, при этом недавно полученные данные при лечении ВЗОМТ свидетельствуют о том, что следует отдавать предпочтение азитромицину и офлоксацину. Однако для доказательства этого последнее слово остается за многолетними рандомизированными клиническими испытаниями [18]. В рекомендациях СDC (Центры по контролю и предупреждению заболеваний, Атланта, США) предлагаются два режима терапии (парентеральные) для госпитализированных больных ВЗОМТ и два режима (преимущественно пероральные) для амбулаторных пациенток. Эффективность пероральных и парентеральных режимов продемонстрирована во многих рандомизированных исследованиях. Работ по непосредственному сравнению пероральных и парентеральных режимов не проводилось. В случаях, когда лечение начинают с парентерального введения антибиотиков, через 24 ч после улучшения состояния пациентку можно переводить на пероральную терапию [2]. Перспективным представляется включение азитромицина в схемы лечения ВЗОМТ, поскольку этот препарат активен в отношении основных возбудителей ВЗОМТ и обеспечивает быстрое создание терапевтической концентрации в очаге воспаления. Наличие у азитромицина лекарственных форм для перорального и парентерального введения позволяет использовать «ступенчатую» терапию (последовательная смена режимов), что в свою очередь способствует снижению экономических затрат и повышению качества жизни больной в период лечения [19]. Имеются данные о существенной эффективности ступенчатой терапии азитромицином острых ВЗОМТ. Азитромицин вводили внутривенно в дозе 500–1000 мг с последующим пероральным приемом 250 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Сравнение проводили с двумя стандартными режимами: метронидазол + доксициклин + цефокситин + пробенецид или амоксициллин/клавуланат + доксициклин. Схемы назначали в рекомендуемых дозах в течение 21 сут. Клинический эффект между группами не различался (97% при лечении азитромицином и 95% в группах сравнения). Эрадикация выявленных патогенов (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma hominis и анаэробы) также была сопоставима в исследованных группах. Кроме того, побочные эффекты отмечались в 1,5 раза реже при приеме азитромицина (24% против 36% при стандартных схемах) [20, 21]. Выводы Таким образом, «ступенчатая» монотерапия ВЗОМТ азитромицином обладает рядом преимуществ перед рекомендуемыми схемами: она значительно короче, лучше переносится пациентами, тем не менее не уступает по клинической и микробиологической эффективности. Учитывая большое количество микроорганизмов, потенциально вызывающих ВЗОМТ, целесообразно применение комплекса антибактериальных средств, влияющих на разные виды патогенной и условно-патогенной микрофлоры. При выявлении хламидийной инфекции для надежной эрадикации патогенной флоры и этиологического излечения ВЗОМТ необходимо использовать азитромицин в сочетании с антибиотиками, рекомендованными для эмпирического лечения ВЗОМТ. При этом потенциально перекрывается весь спектр возбудителей, вызывающих ВЗОМТ.

About the authors

A. A Khryanin

O. V Reshetnikov

References

Supplementary files