Pramipeksol v lechenii nervno-psikhicheskikh rasstroystv pri bolezni Parkinsona

Full Text

Болезнь Паркинсона (БП) традиционно относят к заболеваниям двигательной сферы. Ведущие симптомы болезни, ограничивающие двигательную активность пациентов, – гипокинезию, ригидность, тремор – связывают с дефицитом дофамина в базальных ганглиях головного мозга. Однако представления о БП как о заболевании преимущественно двигательной сферы, в основе которого лежит изолированное поражение дофаминергической системы, в настоящее время подвергнуты значительной коррекции. БП рассматривается как мультисистемное нейродегенеративное заболевание с поражением различных медиаторных систем и широким спектром как двигательных, так и недвигательных (нервно-психических, сенсорных, вегетативных) нарушений [1–4]. Значимое негативное влияние на качество жизни пациентов и их близких оказывают нервно-психические (эмоциональные, когнитивные, психотические, поведенческие) расстройства, а также патогенетически близкие к этим симптомам нарушения сна и утомляемость. В частности, депрессия и деменция являются одними из ведущих предикторов низкого качества жизни больных независимо от степени тяжести двигательных симптомов заболевания [5, 6]. Однако данные расстройства часто не диагностируются, что лишает пациентов адекватной терапии. Диагностика ряда нервно-психических нарушений осложняется их клинической схожестью («перекрываемостью») с некоторыми двигательными и недвигательными проявлениями БП, а также частой коморбидностью [6]. В ряде случаев нервно-психические нарушения опережают появление двигательных расстройств на 5–10 лет и более. Депрессия и нарушения сна являются симптомами (наряду с гипосмией и запорами), связь появления которых с последующим развитием БП наиболее доказательна. К возможным додвигательным нервно-психическим симптомам относят тревогу, дневную сонливость, утомляемость, апатию [7]. Одной из приоритетных задач паркинсонологии является разработка критериев ранней диагностики БП, в частности по совокупности характерных симптомов «додвигательной» стадии заболевания. Нервно-психические нарушения сопровождают все стадии БП, их частота в целом возрастает по мере увеличения тяжести и длительности заболевания [8]. Некоторые из нервно-психических расстройств появляются впервые или усугубляются при развитии симптомов флуктуаций – сокращении длительности действия дофаминергических препаратов с возобновлением симптомов заболевания через 1,5–4 ч после приема очередной дозы. Так, депрессия и утомляемость у ряда пациентов проявляются лишь при ограниченной двигательной активности пациентов – в периоде «выключения» [9]. Патофизиология большинства нервно-психических симптомов БП многофакторна. Патоморфологической основой появления широкого спектра симптомов является распространение дегенеративного процесса (тельца Леви) по мере прогрессирования заболевания на множество структур головного мозга с нарушением их функционального взаимодействия. Значимую роль в патофизиологии ряда нервно-психических симптомов (депрессия, тревога, инсомния, когнитивные расстройства) играет дегенерация ядер ствола мозга с развитием дисфункции нейромедиаторных систем (норадренергической, серотонинергической, ацетилхолинергической, глутаматергической) и нарушением функционирования стволово-подкорковых и стволово-корковых образований мозга. Появляется все больше доказательств заинтересованности дофаминергической системы в формировании большинства нервно-психических расстройств [8]. Таким образом, изучение эффективности дофаминергических препаратов в отношении недвигательных проявлений БП является перспективным направлением клинико-фармакологических исследований. Применение современных подходов лекарственной терапии, уменьшающих тяжесть двигательных симптомов БП, позволяет значительным образом улучшать качество жизни пациентов с БП. Однако подходы к лечению нервно-психических проявлений заболевания пока разработаны недостаточно. Кроме того, назначение дополнительных к дофаминергическим препаратов для симптоматического контроля недвигательных нарушений в ряде случаев затруднительно вследствие нежелательности полифармакотерапии у пациентов старшей возрастной группы. Решению многих сложных вопросов терапии заболевания способствует применение препарата прамипексол (Мирапекс), который оказывает комплексное воздействие на проявления БП. Наряду с высокой эффективностью в отношении ведущих двигательных симптомов появляется все больше свидетельств положительного воздействия препарата также и на нервно-психические расстройства при БП. Прамипексол является представителем класса агонистов дофаминовых рецепторов (АДР). Препарат отличается высокой интенсивностью и селективностью воздействия на D2-тип дофаминовых рецепторов, преимущественно на D3-подтип. Стимуляция D2-дофаминовых рецепторов базальных ганглиев обеспечивает эффективность препарата в отношении двигательных нарушений заболевания, а взаимодействие с D3-рецепторами лимбической системы, премоторных отделов коры мозга – положительное воздействие на нейропсихологические функции. Высокая селективность препарата в отношении дофаминовых рецепторов и низкий аффинитет к другим подтипам рецепторов лежат в основе хорошей переносимости лечения [10]. Согласно данным контролируемых многоцентровых исследований, прамипексол значительно уменьшает тяжесть двигательных нарушений на любых стадиях БП. По нашим данным и результатам работ зарубежных авторов, одним из весомых достоинств препарата является высокая эффективность в отношении не только брадикинезии и ригидности, но и тремора покоя, который обычно хуже поддается дофаминергической терапии [10, 11]. Применение Мирапекса на ранних стадиях БП в качестве монотерапии достоверно снижает риск развития осложнений (флуктуаций и дискинезий) на более поздних этапах заболевания [12]. В связи с этим препарат имеет приоритет при назначении в качестве начальной терапии у пациентов молодого и среднего возраста, у которых эти осложнения развиваются раньше и протекают тяжелее. Существенно, что эффективность монотерапии прамипексолом у пациентов на ранних стадиях БП сопоставима с препаратами леводопы [12]. Назначение препарата на развернутых стадиях заболевания позволяет эффективно скорректировать флуктуации симптомов. Наш опыт применения прамипексола, а также результаты, полученные другими исследователями, свидетельствуют о достоверном увеличении на фоне применения препарата продолжительности периода ограниченной двигательной активности – «включения» и сокращении ежедневного времени ограниченной двигательной активности – «выключения» (в среднем на 2,5 ч). При этом клинически значимо улучшаются двигательные функции и показатели повседневной активности пациентов в фазе как «включения», так и «выключения» [13]. Наши наблюдения показали эффективность прамипексола в отношении так называемых непредсказуемых флуктуаций, когда эффект отдельных доз препаратов леводопы непредсказуем по времени начала и продолжительности [8]. Данный результат терапии прамипексолом, вероятно, обусловлен, помимо эффективности, высокой биоступностью и хорошими фармакокинетическими свойствами препарата. Иным важным показателем эффективности терапии препаратом является возможность коррекции дистонических спазмов, осложняющих течение развернутых стадий БП. На фоне приема прамипексола значительно снижается тяжесть ночных и утренних дистонических спазмов, дистонии дневных периодов «выключения» [10, 14, 15]. Результаты многоцентрового российского исследования, основанного на длительном наблюдении пациентов с БП на фоне терапии прамипексолом, показали долгосрочный эффект лечения. Так, было продемонстрировано, что у большей части пациентов, которым удалось подобрать адекватную дозу препарата, через год терапии состояние двигательных функций не ухудшилось. При этом большинству больных не потребовалось дополнительного назначения (либо повышения дозы) препаратов леводопы [16]. По данным нашего исследования эффективности препарата у пациентов с БП, а также источников литературы, прамипексол может оказывать значимое положительное воздействие на довольно широкий спектр нервно-психических симптомов БП – депрессию, нарушения сна, утомляемость, умеренные когнитивные расстройства. Депрессия является одним из наиболее частых и клинически значимых нервно-психических нарушений при БП. Депрессивные расстройства встречаются у 40–50% пациентов, что превышает частоту данного расстройства в популяции и при других хронических заболеваниях. Отмечена большая встречаемость депрессии на начальных этапах и поздних стадиях заболевания. В качестве ведущих патогенетических факторов депрессии при БП рассматриваются дофаминергическая, норадренергическая и серотонинергическая дисфункция в лимбической системе мозга. Антидепресивный эффект прамипексола сначала продемонстрирован в психиатрической практике, а затем отмечен при лечении пациентов с БП в ряде открытых российских и международных исследований [11, 17–19]. Так, по нашим данным, полученным в результате наблюдения 76 пациентов (средняя длительность БП 6,8 года, стадия 2,5 по шкале Hoehn–Yahr), средний показатель уровня депрессии до начала исследования по опроснику Бека соответствовал умеренной степени, через 2 мес после назначения прамипексола – мягкой степени (различия между подгруппами достоверны, p<0,05) [18]. По данным литературы, выявлена эффективность прамипексола в отношении не только депрессии, но и ангедонии (уменьшении способности испытывать удовольствие). Данный симптом обнаруживается у 80% пациентов БП и с депрессией, являясь одним из ее ведущих симптомов [20]. Антидепрессивное действие препарата недавно было подтверждено в ходе международного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. В него включали пациентов с компенсированными (на фоне дофаминергической терапии) двигательными симптомами БП и наличием умеренной депрессии. В подгруппе, получавшей препарат, отмечено статистически значимое (в отличие от группы плацебо) уменьшение проявлений депрессии у 79,6% пациентов. Таким образом, антидепрессивный эффект прамипексола в целом не зависит от противопаркинсонического действия препарата и обусловлен, вероятно, «прямым» воздействием препарата на дофаминовые рецепторы лимбической системы [21]. Согласно рекомендациям ряда международных экспертов доказанное антидепрессивное действие прамипексола и профиль безопасности являются основанием для использования препарата в качестве средства первого выбора у пациентов с депрессией при БП [22]. Приоритет прамипексола при назначении пациентам с депрессией обусловлен, в частности, недостаточной эффективностью антидепрессантов – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при БП. Показано, что симптомы депрессии сохраняются примерно у половины пациентов с БП, получающих антидепрессанты этой группы. В рандомизированном (с параллельными группами) сравнительном исследовании антидепрессивного эффекта прамипексола и СИОЗС сертралина у пациентов с БП клинически значимый антидепрессивный эффект был выявлен у 69,7% пациентов, получавших прамипексол, и лишь у 48,5%, принимавших сертралин [24]. Несмотря на преимущество трициклических антидепрессантов (ТЦА) перед плацебо и СИОЗС, продемонстрированное в ходе недавних контролируемых исследований, спектр побочных эффектов не позволяет рекомендовать препараты этой группы в качестве средств первого выбора для лечения депрессии у пациентов с БП. Таким образом, назначение прамипексола у пациентов с БП позволяет эффективно скорректировать как двигательные, так и депрессивные проявления заболевания. Существенное влияние на качество жизни оказывает инсомния, отмечаемая у 60–98% пациентов с БП. Поэтому представляется клинически значимым дальнейшее изучение влияния дофаминергической терапии, в частности прамипексола, на нарушения сна у пациентов с БП. В большинстве случаев инсомния представлена нарушениями структуры и фрагментарностью сна (частые пробуждения). При этом значительно снижается общая продолжительность и эффективность сна. Помимо первичных факторов, к которым можно отнести возраст и патологический нейродегенеративный процесс, распространяющийся на центры мозга, участвующие в регуляции сна, появлению инсомнии способствуют другие симптомы БП. В качестве вторичных факторов, нарушающих сон, относят двигательные (гипокинезия, ригидность, тремор, дистония), сенсорные (боли/парестезии), эмоциональные, психотические нарушения при БП, никтурия. Изменения структуры сна также могут быть связаны с синдромом «беспокойных ног» (СБН) и периодическими движениями конечностей, частота появления которых при БП несколько превышает встречаемость этих расстройств в общей популяции [24]. О возможности улучшения качества сна у пациентов с БП на фоне приема прамипексола свидетельствуют результаты наших наблюдений и международного плацебо-контролируемого исследования [25, 26]. Недавнее исследование эффективности прамипексола в отношении расстройств сна, проведенное в Клинике нервных болезней им. А.Я.Кожевникова, включавшее 40 пациентов с БП (средняя длительность болезни 7,57 года, стадия 2,6 по шкале Hoehn–Yahr) позволило расширить представления о возможных механизмах положительного воздействия терапии. В результате 2-месячного приема дозы прамипексола, назначенного в дополнение к другим дофаминергическим препаратам, отмечено статистически значимое улучшение показателей качества сна, уменьшение частоты нарушений засыпания и ночных пробуждений по шкале оценки сна при БП-ШСБП – PDSS (p<0,001). Улучшению субъективной оценки сна (рис. 1), вероятно, способствовала статистически значимая динамика со стороны проявлений СБН и акатизии («необходимость вертеться, менять положение тела в постели»), сенсорных нарушений; никтурии; ночных и утренних дистонических спазмов; утреннего тремора по ШСБП (p<0,05). Выявлена статистически значимая корреляция улучшения показателей качества сна, уменьшения выраженности нарушений засыпания и ночных пробуждений с положительной динамикой гипокинезии по унифицированной шкале оценки БП – УШОБП (UPDRS). Следует отметить, что достоверной корреляции между положительной динамикой показателей качества сна и уменьшением депрессии не выявлено, за исключением подпункта шкалы, оценивающего «чувство усталости или сонливости при утреннем пробуждении». Возможно, это объясняется отсутствием значимого влияния мягкой и умеренной депрессии на нарушения сна при БП. Сочетание депрессии и инсомнии у пациентов с БП, вероятно, обусловлено общими нейротрансмиттерными нарушениями, лежащими в основе нервно-психических симптомов БП. Корреляция динамики эмоциональных нарушений по опроснику Бека и уменьшения «чувства усталости или сонливости при утреннем пробуждении» отражает уменьшение выраженности «классических» проявлений депрессивных расстройств на фоне приема прамипексола. Полагаем, что положительное влияние терапии на качество сна у обследованных пациентов обусловлено прежде всего комплексным воздействием прамипексола на двигательные симптомы (гипокинезия/ригидность, тремор, дистония) и на недвигательные проявления БП (никтурия, сенсорные нарушения). Преимущество прамипексола перед стандартными препаратами леводопы в коррекции ночных дофаминергических симптомов обусловлено длительным периодом полувыведения из плазмы (8–12 ч), что обеспечивает более продолжительную стимуляцию дофаминовых рецепторов. Следует отметить, что дофаминергическим по генезу и, следовательно, возможности коррекции с помощью противопаркинсонических препаратов является и большинство недвигательных проявлений, в частности чувствительные расстройства. Так, в развитии СБН, полагают, ведущую роль играют нарушения в центральных дофаминергических системах. С симптомами СБН несколько «перекрываются» проявления ночной акатизии. Акатизия (неприятное чувство внутреннего двигательного беспокойства, потребности двигаться или менять позу) является одним из симптомов развернутых стадий БП, появление которого связывают с дисфункцией мезокортикального дофаминергического пути. В случае проявления данного симптома на фоне ночного феномена «изнашивания дозы» возможна его коррекция путем подбора адекватной дозы дофаминергического препарата. Боли и другие неприятные сенсорные феномены при БП гетерогенны и могут вызываться скелетно-мышечными нарушениями, дистоническими мышечными спазмами или крампи, а также микротравматизацией мышц, связочного аппарата, суставных капсул на фоне двигательных нарушений БП. Наряду с этим клинико-экспериментальные работы позволяют предполагать, что в реализации большинства болевых синдромов при БП участвуют и центральные механизмы, обусловленные участием базальных ганглиев и дофамина в процессах антиноцицепции и модуляции боли [27, 28]. Таким образом, возможность коррекции болевых (и других сенсорных) проявлений БП при назначении адекватной дофаминергической терапии, в частности прамипексолом, объясняется потенциальным воздействием как на периферические, так и центральные аспекты формирования боли. Обращает на себя внимание значимая динамика на фоне терапии проявлений никтурии. Следует отметить, что данные литературы о воздействии дофаминергической терапии на никтурию весьма противоречивы. Имеются свидетельства как уменьшения симптомов гиперактивности мочевого пузыря, так и их усиления на фоне приема леводопы и АДР. Согласно экспериментальным данным, положительное воздействие на гипервозбудимость детрузора реализуется главным образом через стимуляцию D1-дофаминовых рецепторов стволового центра мочеиспускания [29]. Коррекция никтурии на фоне терапии прамипексолом, с одной стороны, может быть обусловлена воздействием препарата на дофаминовые рецепторы центра мочеиспускания, с другой, учитывая преимущественное воздействие препарата на D2-класс рецепторов, – являться результатом уменьшения тяжести двигательных симптомов БП и улучшения качества сна. Определенное сходство с симптомами депрессии имеют проявления утомляемости. Утомляемость определяется как ощущение физической усталости и отсутствия энергии, нарушающее повседневную жизнь, не связанное с умственным переутомлением, депрессией, сонливостью, нарушением двигательных функций вследствие БП. Данный феномен рассматривается в качестве самостоятельного симптома заболевания [30]. Утомляемость выявляется у 40–75% пациентов с БП, что превышает в 2 раза встречаемость симптома в возрастной популяции. По данным нашего исследования, включавшего 45 пациентов с БП (средняя длительность болезни 6 лет, стадия 2,6 по шкале Hoehn–Yahr), 64% больных расценивали утомляемость как один из трех наиболее ограничивающих повседневную жизнь проявлений болезни. При этом 61% пациентов отметили, что им «не хватает сил» большую часть дня, а 33% больных сообщили, что ощущают усталость «даже ничего не делая». Анализ взаимосвязи суммарного показателя утомляемости по шкале утомляемости при БП-ШУБП (PFS-16) с проявлениями нервно-психических расстройств показал статистически значимую корреляцию этого симптома с депрессией. Наряду с депрессией интегративная оценка утомляемости достоверно коррелировала с показателем качества сна (количеством ночных пробуждений) [31]. Вопросы ведения пациентов с утомляемостью при БП пока не разработаны. Нами была продемонстрирована достаточно высокая эффективность прамипексола в отношении данного симптома при БП (рис. 2, 3). Так, если до терапии выраженная степень утомляемости отмечена у 64% пациентов, то после проведения курса лечения – лишь у 26% больных (различия между подгруппами достоверны, p<0,05). Представляется значимым, что достоверной корреляции между динамикой показателей утомляемости и двигательных функций, депрессии, нарушений сна на фоне терапии не обнаружено, что косвенно свидетельствует о самостоятельном генезе данного симптома и специфичности эффекта прамипексола [31]. Патогенетические механизмы, приводящие к формированию феномена утомляемости, остаются неясными. Предполагается, что утомляемость может быть следствием нейрональной дегенерации в зонах мозга, ответственных за мотивационно обусловленное поведение. К таким мозговым «центрам вознаграждения», поддерживающим мотивацию, относят дофаминергические проекции, связывающие вентральную покрышку ствола мозга с лимбической системы [3]. Выявленное нами положительное влияние прамипексола на проявления утомляемости может быть связано с воздействием препарата на D3-рецепторы мезолимбической дофаминергической системы. Когнитивные нарушения той или иной степени тяжести наблюдаются фактически у всех пациентов с БП. Риск развития деменции при БП в 6 раз превышает вероятность ее появления в популяции. Умеренные когнитивные нарушения отмечаются у 39% пациентов уже к моменту постановки диагноза. Дизрегуляторные нарушения в виде расстройств памяти и внимания, а также зрительно-пространственная дисфункция характеризуют начальные проявления когнитивных нарушений. К 3,5 года от начала болезни у 57% пациентов выявляются умеренные когнитивные нарушения, а у 10% больных они достигают степени деменции [32, 33]. Результаты проспективного популяционного исследования пациентов, страдающих БП, показали наличие деменции через 17 лет течения заболевания у 78% больных [34]. Патофизиология когнитивных нарушений комплексна и включает нейромедиаторные нарушения (в первую очередь дефицит дофамина, ацетилхолина) с нарушением функциональных связей между базальными ганглиями и лобными долями мозга, дегенерацию ассоциативных зон коры, гиппокампа; влияние сопутствующих цереброваскулярных или дегенеративных заболеваний. Дофаминергические препараты могут положительно влиять на некоторые аспекты когнитивной деятельности (регуляторные лобные и нейродинамические функции) при мягких или умеренных нарушениях [19, 35]. Однако в случае деменции дофаминергические препараты (главным образом АДР) могут провоцировать появление при БП психотических расстройств (галлюцинаций, спутанности). Дискуссионным является вопрос о воздействии дофаминергической терапии у пациентов на развернутых стадиях болезни, имеющих колебания двигательной активности (смены периодов «включения» и «выключения»). Так, имеются свидетельства негативного влияния короткодействующих препаратов леводопы на когнитивные функции у пациентов с двигательными флуктуациями в периоде «включения» [36]. Одним из объяснений данного факта является денервационная гиперчувствительность дофаминовых рецепторов, связанная с воздействием избыточного количества дофамина (преобразованного из леводопы) на рецепторы префронтальной коры, лимбической системы в периоде «включения». Наш опыт применения прамипексола свидетельствует в возможности положительного воздействия терапии препаратом на показатели когнитивных функций у пациентов с БП без деменции. В результате наблюдения 36 пациентов (средняя длительность болезни 6,8 года, стадия 2,6 по шкале Hoehn–Yahr) выявлено достоверное (p<0,05) улучшение показателей внимания и концептуализации (по шкале Маттиса), увеличение количества приводимых ассоциаций (существительных) за 1 мин; улучшение кратковременной памяти (заучивание 10 слов). При оценке динамики показателей регуляторных (лобных) функций по результатам проведения Висконсинского теста сортировки карточек (ВТСК) отмечены значимые качественные изменения в виде уменьшения общего количества ошибок и количества персеверативных ответов (рис. 4; p<0,001). Таким образом, в результате терапии была выявлена достоверная положительная динамика со стороны когнитивных функций – улучшение показателей внимания и концептуализации, повышение речевой активности. Помимо этого, отмечено уменьшение персеверативных и ошибочных ответов в ВТСК, что демонстрирует улучшение процессов мышления в виде уменьшения трудностей планирования; улучшения выбора, поддержания и коррекции правильной стратегии мышления [37, 38]. Анализ динамики когнитивных показателей в подгруппах пациентов с различной степенью тяжести БП выявил существенные различия в эффективности терапии. Так, приведенная положительная динамика характерна для пациентов, получающих препараты леводопы с развитием двигательных флуктуаций. При анализе эффективности лечения в отношении когнитивных показателей в каждой их подгрупп с более ранними стадиями болезни (у пациентов, не леченных препаратами леводопы, а также у больных, получающих леводопу со стабильным эффектом) статистически значимой динамики не получено. Возможно, в определенной степени это было обусловлено относительной малочисленностью подгрупп. Положительное влияние терапии на регуляторные нарушения психической деятельности, выявленные в нашей работе, возможно, свидетельствует о восстановлении «процедурной мобилизации» или избирательной активации лобных долей мозга у пациентов с двигательными флуктуациями в периоде «включения». Полученные результаты могут являться косвенным свидетельством того, что применение прамипексола – препарата с длительным периодом полувыведения из плазмы крови приводит к более физиологичной продолжительной дофаминергической стимуляции рецепторов мозга, что и оказывает положительное влияние на регуляторные (лобные) показатели когнитивной деятельности у пациентов с флуктуациями. Обобщая опыт применения препарата, можно заключить, что терапия прамипексолом позволяет эффективно решать многие сложные вопросы ведения пациентов с БП путем коррекции не только двигательных, но и широкого спектра нервно-психических симптомов заболевания. Возможность коррекции различных симптомов заболевания путем использования одного препарата перспективно ввиду возможности ограничения полифармакотерапии и более эффективного улучшения качества жизни пациентов с БП.

About the authors

M. R Nodel'

References

Supplementary files