Ostryy tsistit: podkhody k vyboru antimikrobnoy terapii

Full Text

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) занимают 2-е место после инфекций респираторного тракта как причина обращения пациентов в амбулаторные лечебные учреждения [1]. Заболеваемость ИМП зависит от пола и возраста пациентов, в частности, установлено, что острый цистит (ОЦ) намного чаще встречается у женщин, чем у мужчин. К 24 годам у 1/3 женщин развивается по крайне мере один эпизод ИМП, требующий назначения антимикробной терапии. Распространенность ОЦ среди женщин 18–40 лет достигает 500–700 случаев на 1000 женщин в год [2]. В исследовании СОНАР нами были собраны и проанализированы данные о распространенности ОЦ в России и странах СНГ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что к 18–20 годам по крайней мере 1 эпизод инфекции развивается у 20% женщин. Однако значение ОЦ обусловлено не только широкой распространенностью, но и прямыми и непрямыми затратами на лечение, а также снижением качества жизни пациенток [3]. Установлено, что около 15% всех назначений антимикробных препаратов в амбулаторных условиях – это назначения по поводу ИМП. В США ежегодно расходуется более 1 млрд дол. на терапию ИМП [4]. Рациональный выбор антибактериальной терапии во многом определяет эффективность лечения ОЦ, приводит к быстрому исчезновению клинических и лабораторных симптомов заболевания и, вероятно, снижает риск рецидивов ОЦ. При эмпирическом выборе антимикробной терапии ОЦ традиционно исходят прежде всего из спектра наиболее частых возбудителей. Микробиологической особенностью цистита является хорошо предсказуемый спектр уропатогенов. Известно, что в 96% случаев ОЦ вызывается одним возбудителем. Наиболее частым уропатогеном в России является Escherichia coli, которая выделяется у 73,9% пациенток, что вполне соответствует данным, полученным в зарубежных исследованиях. Другие микроорганизмы вызывают ОЦ значительно реже: Klebsiella pneumoniae выделена у 6,4% пациенток с ОЦ, Proteus spp. – у 2%, Staphylococcus epidermidis – у 2%, Enterococcus faecalis – у 4,4%, Enterococcus spp. – у 1% [1]. В связи с этим при эмпирическом выборе антимикробной терапии ОЦ предпочтение отдают прежде всего препаратам, обладающим хорошей активностью против грамотрицательных бактерий. Антимикробные препараты – особая группа лекарственных средств, для которых характерно изменение активности по отношению к возбудителям инфекций. Способность микроорганизмов формировать устойчивость к антибиотикам сопряжена с рядом негативных последствий как для отдельных пациентов, так и для общества в целом. При устойчивости уропатогенов к антибиотикам может возрастать вероятность неудачи эмпирического лечения конкретного пациента. Назначить адекватную терапию и предотвратить неблагоприятный исход возможно только при своевременном получении данных о спектре и уровне антибиотикорезистентности. В настоящее время имеются убедительные данные, полученные как в исследованиях in vitro, так и в клинических испытаниях, позволяющие утверждать, что клиническая и микробиологическая эффективность отдельных антибиотиков может снижаться. Немаловажным требованием, предъявляемым к препаратам для терапии ОЦ, является низкий уровень резистентности уропатогенов к этому антибиотику в регионе. В настоящее время в России накоплено достаточно данных как о структуре возбудителей ИМП, так и о состоянии резистентности этих возбудителей к антибактериальным препаратам. Данные, полученные в ходе многоцентровых эпидемиологических исследований UTIAP-1, -2, -3 (1998–2005 гг.) в России, согласуются с зарубежными данными и подтверждают ведущую роль E. coli в этиологии цистита [11]. У пациентов с неосложненными ИМП в России отмечается высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (33,1%) и ко-тримоксазолу (19,4%; табл. 1). Установлен относительно высокий уровень резистентности к нефторированным хинолонам (налидиксовая кислота) – 8,9%. Фторированные хинолоны обладают высокой активностью. Выявлена одинаковая частота выделения резистентных штаммов для препаратов II (норфлоксацин, ципрофлоксацин) и III поколения (левофлоксацин) – 4,8%. Резистентные к амоксициллину/клавуланату штаммы выделены в 0,8% случаев. Не выявлено резистентных штаммов к пероральным цефалоспоринам II–III поколения (цефуроксим, цефтибутен), нитрофурантоину, фосфомицину. Таким образом, данные о резистентности основных уропатогенов, прежде всего E. coli, позволяют исключить из числа рекомендуемых препараты, к которым сформировался высокий уровень резистентности. Предельный уровень распространенности резистентных штаммов определен, в частности, для ко-тримоксазола и, по данным разных авторов, составляет от 10 до 20% [12, 13]. В последние годы появляется все больше работ о том, что для эрадикации уропатогенов и предупреждения рецидивов ОЦ необходимо создавать не только высокие мочевые концентрации антибиотика, но и добиваться поддержания высоких значений в слизистой оболочке мочевого пузыря. Это связано с появлением исследований, доказавших ведущую роль внутритканевой и даже внутриклеточной локализации уропатогенной кишечной палочки в развитии цистита [3–5]. В связи с этим активно проводятся исследования, позволяющие оценить потенциал разных антимикробных препаратов в отношении подобных внутритканевых форм бактерий. В моделях ИМП показано, что наиболее активными антибиотиками в отношении внутриклеточно расположенных уропатогенов являются нитрофурантоин и фторхинолоны. Пенициллин, фосфомицин и ко-тримоксазол показали невысокую активность в отношении внутриклеточно расположенных штаммов кишечной палочки, сопоставимую с таковой аминогликозидов [6]. Способность накапливаться в слизистой оболочке мочевыводящих путей более детально изучена для пефлоксацина, норфлоксацина и левофлоксацина, которые после приема средней разовой дозы создают концентрации в уроэпителии 3,8, 1,8 и 5,7 мкг/мл соответственно [7, 8]. В то же время необходимо очень осторожно относится к попыткам использовать сравнение уровней резистентности уропатогенов в качестве критерия для прогнозирования и сравнения клинической эффективности антимикробных препаратов, особенно при невысоком уровне устойчивости – в диапазоне от 0 до 10%. Выполненные к настоящему времени исследования не дают объективных оснований для этого. Другими словами, если в регионе резистентность E. coli к ципрофлоксацину составляет 4,8%, а к нитрофурантоину и к фосфомицину – 0%, то нельзя утверждать, что нитрофурантоин и фосфомицин более эффективны, чем ципрофлоксацин. В качестве примера приведем результаты рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивали клиническую и бактериологическую эффективность макрокристаллического нитрофурантоина, назначаемого в дозе 100 мг 3 раза в день в течение 7 сут, и фосфомицина 3,0 г однократно при остром неосложненном ОЦ (рис. 1) [14]. Несмотря на то что уровень резистентности уропатогенов к фосфомицину достоверно ниже, чем к нитрофурантоину (6 и 17%; p<0,05), эрадикация возбудителя достоверно чаще отмечалась при использовании нитрофурантоина, чем фосфомицина (86,3 и 78,1%; p<0,05; см. рис. 1). Объяснить этот результат, скорее всего, можно особенностями фармакокинетики препаратов, прежде всего способностью создавать высокие концентрации не столько в моче, сколько в слизистой оболочке мочевого пузыря [15]. Возможно, более низкая эффективность фосфомицина связана с применением препарата в виде одной дозы. Необходимо отметить, что подавляющее большинство исследований по изучению влияния устойчивости уропатогенов на клиническую эффективность проведено с использованием ко-тримоксазола. Это позволило установить, что при ОЦ, вызванном E. coli, резистентной к ко-тримоксазолу, частота эрадикации бактерии снижается на 42% [9]. Есть основания полагать, что влияние антибиотикорезистентности на эффективность других антибиотиков может существенно отличаться. Существуют работы, показывающие, что частота эрадикации возбудителя в случае ИМП, вызванной фторхинолон-резистентными уропатогенами, снижается не более чем на 20% [10]. Вероятно, сохранение микробиологической эффективности фторхинолонов даже при инфекции, вызванной устойчивым штаммом, объясняется высокими концентрациями фторхинолонов в моче и тканях мочевыводящих путей, во много раз превышающими таковые в сыворотке крови. В свою очередь критерии интерпретации чувствительности разрабатываются исходя их сывороточных концентраций фторхинолонов. Проведенное нами в 2008 г. исследование показало, что при 10% уровне распространенности фторхинолон-резистентных штаммов в регионе эффективность терапии ОЦ фторхинолонами не снижается [11]. Безусловно, необходимым условием использования любого препарата в клинической практике, в том числе и для терапии ОЦ, является учет результатов клинических исследований, которые позволяют получить данные о сравнительной эффективности и безопасности антибиотиков. В последние десятилетия предпочтение отдается данным, полученным в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях. Проблема анализа данных исследований заключается в том, что к настоящему времени опубликовано более 700 подобных исследований разного качества, сравнивающих разные антимикробные препараты при ОЦ. Очевидно, что в рамках одной публикации невозможно проанализировать и обсудить такой массив информации. Позволим себе привести сводные данные по микробиологической эффективности наиболее часто используемых для терапии ОЦ пероральных препаратов (рис. 2). График позволяет обобщить сравнительную эффективность антибиотиков, используемых для терапии ОЦ. Прежде всего обращает на себя внимание, что более высокой эффективностью обладают препараты, назначаемые в течение коротких курсов – 3–7 дней по сравнению с однократным приемом тех же препаратов. Кроме того, очевидно, что более эффективны препараты группы фторхинолонов и ко-тримоксазола, чем b-лактамов. Однако, интерпретируя данные по эффективности ко-тримоксазола, необходимо помнить, что подавляющее большинство исследований по этому препарату проводилось более 20–30 лет назад, когда уровень устойчивости к нему был существенно ниже. Также необходимо подчеркнуть, что из числа b-лактамов максимальной активностью обладают ингибиторзащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) при применении в течение 7 дней. Более строгую оценку сравнительной эффективности препаратов предоставляют результаты систематических обзоров и метаанализов, например, опубликованных в Кокрановской библиотеке. В частности, в выполненном нами систематическом обзоре по сравнению эффективности разных фторхинолонов при цистите показано, что все препараты этой группы обладают сходной эффективностью [21]. В метаанализе, выполненном при подготовке рекомендаций IDSA по терапии ИМП, установлена более высокая эффективность коротких курсов (3 дня) антимикробной терапии цистита по сравнению с однократным назначением [14]. Также в этой работе установлена более высокая эффективность фторхинолонов по сравнению с аминопенициллинами, применяемыми без ингибиторов b-лактамаз, а также более высокая эффективность пипемидовой кислоты по сравнению с фосфомицином. В проведенном нами метаанализе, сравнивающем клиническую и микробиологическую эффективность фторхинолонов и фосфомицина, установлено, что использование фторхинолонов позволяет достоверно чаще достигать эрадикации возбудителя (отношение шансов – ОШ – 2,33; p<0,001) и стойкого бактериологического ответа (ОШ 1,95; p<0,0003). При назначении фторхинолонов достоверно реже отмечались случаи реинфекции (ОШ 0,62; p<0,04) и развитие нежелательных реакций (ОШ 0,29; p<001), в частности диареи (ОШ 0,14; p<0,01) [21]. Таким образом, установлены очевидные преимущества эффективности и безопасности коротких курсов фторхинолонов у пациентов с ОЦ по сравнению с однократным приемом фосфомицина. В последние годы появляется все больше исследований, свидетельствующих о том, что для эрадикации уропатогенов у пациентов с ОЦ и для предупреждения рецидивов заболевания в будущем необходимо создавать не только, а может быть, и не столько высокие мочевые концентрации антибиотика, а добиваться поддержания высоких концентраций в тканях мочевого пузыря, прежде всего в его слизистой оболочке. Это связано с накоплением данных, заставляющих пересмотреть особенности патогенеза ОЦ. Длительное время основной моделью, описывающей развитие инфекционного процесса при ОЦ, была концепция размножения бактерий в просвете мочевого пузыря и развития пристеночного воспаления. В настоящее время накоплено достаточно информации, позволяющей утверждать, что ведущее значение в развитии ОЦ имеет уропатогенная кишечная палочка, локализующая в межклеточном пространстве слизистой оболочки мочевого пузыря и (не исключено) внутри уроэпителия [3–5]. В связи с этим активно проводятся исследования, позволяющие оценить потенциал разных антимикробных препаратов в отношении подобных внутритканевых форм бактерий. В моделях ИМП in vivo показано, что наиболее активными антибиотиками в отношении внутриклеточно расположенных уропатогенов являются нитрофурантоин и фторхинолоны. Пенициллин, фосфомицин и ко-тримоксазол показали невысокую активность в отношении внутриклеточно расположенных штаммов кишечной палочки, сопоставимую с таковой аминогликозидов [6]. Способность накапливаться в слизистой оболочке мочевыводящих путей более детально изучена для пефлоксацина, норфлоксацина и левофлоксацина, которые после приема разовой дозы создают концентрации в уроэпителии 3,8, 1,8 и 5,7 мкг/мл соответственно [7, 8]. В настоящее время в арсенале врача присутствует достаточное количество эффективных препаратов, применяемых для терапии ОЦ: это ингибиторозащищенные аминопенициллины (ко-амоксиклав), пероральные цефалоспорины (цефуроксим, цефтибутен, цефиксим), ингибиторы фолатдегидрогеназы (ко-тримоксазол), нитрофураны (нитрофурантоин), производные фосфоновой кислоты (фосфомицин) и фторхинолоны (левофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин). Каждый из этих антимикробных препаратов имеет уникальные особенности, которые необходимо учитыать при выборе терапии у конкретного пациента. Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) достаточно давно утратили свое значение для терапии ОЦ как в России, так и большинстве стран Европы и Северной Америки в связи с высоким уровнем резистентности уропатогенов. Около 25% уропатогенных штаммов E. coli еще в начале 1990-х годов были резистентно к ампициллину и цефалоспоринам I поколения [22]. В настоящее время этот уровень превышает 40% как в США, так и в европейских странах [23]. Устойчивость E. coli, выделенной от пациентов с ИМП в России, к аминопенициллинам составляет 33,1% (см. табл. 1), что не позволяет рекомендовать их для терапии ОЦ. В то же время использование ингибиторов b-лактамаз, таких как клавулановая кислота, позволяет преодолеть устойчивость, связанную с продукцией большинства b-лактамаз возбудителями внебольничных ИМП. Чувствительность уропатогенов к амоксициллину/клавуланату значительно выше, чем к ампициллину или амоксициллину, частота выделения резистентных штаммов не превышает 0,8%. Благодаря высокой активности в отношении грамотрицательных бактерий в качестве одного из режимов терапии ОЦ могут выступать цефалоспорины III поколения. При терапии ОЦ рационально использовать цефалоспорины для приема внутрь. Преимущества имеют препараты, более устойчивые к действию b-лактамаз и имеющие длительный период полувыведения, например цефиксим. Цефиксим обладает достаточно высокой активностью в отношении штаммов уропатогенной E. coli – частота выделения чувствительных штаммов составляет 98,9%, умеренно чувствительных – 1,1% (см. табл. 1). МПК90 цефиксима в отношении E. coli составила 0,5 мг/мл, что существенно ниже концентраций, создаваемых антибиотиков в крови, моче и органах мочевыделительной системы [2]. В целом b-лактамы создают более низкие концентрации в моче, чем химиопрепараты, такие как фторхинолоны, однако для выполнения основного фармакодинамического условия, предопределяющего клиническую эффективность b-лактамных антибиотиков, требуется, чтобы концентрация антибиотика превышала МПК уропатогена в течение не менее 40–60% времени дозирования препарата. Таким образом, при использовании b-лактамов очень важно соблюдать рекомендованную кратность введения. Необходимо подчеркнуть, что b-лактамы обладают неоспоримым преимуществом перед другими классами антимикробных препаратов – хорошим профилем безопасности и возможностью использования у детей и беременных. До начала 1990-х годов во многих странах триметоприм или его комбинация с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол) рассматривались в качестве препарата выбора при ОЦ, это было возможно в силу низкой (менее 5%) устойчивости уропатогенов к этому препарату. Однако в последние 20 лет отмечается четкая тенденция к росту устойчивости уропатогенной E. coli к ко-тримоксазолу. В США за последние 20 лет резистентность к этому антибиотику увеличилась с 7 до 18–20% [22]. Аналогичная закономерность выявлена в Великобритании и Канаде [24]. В России резистентность E. coli, выделенной у взрослых пациентов с ОЦ, составляет 19,4% (см. табл. 1). Такой уровень резистентности не позволяет рассматривать этот препарат в качестве терапии выбора при ОЦ. Нитрофурантоин – один из самых старых антимикробных препаратов, применяемых при ОЦ, в то же время уровень резистентности к нему остается невысоким в течение нескольких десятилетий. В странах Европы и США устойчивость уропатогенной E. coli к нитрофурантоину не превышает 1–2% [25]. По нашим данным, в России не выделено штаммов E. coli, резистентных к этому препарату (табл. 2). Несомненным преимуществом нитрофурантоина является невысокая цена, что позволяет его использовать в условиях дефицита ресурсов. Однако широкое применение нитрофурантоина для терапии ОЦ ограничивается рядом недостатков, присущих этому препарату. Нитрофурантоин в отличие от фторхинолонов или ко-тримоксазола нельзя применять для терапии ОЦ короткими курсами: минимальная длительность его назначения должна составлять 7 дней. При этом необходимо соблюдать рекомендованную кратность приема – 4 раза в сутки. Назначение препарата 2 раза сутки, как это указано в зарубежных руководствах, возможно только при применении макрокристаллического нитрофурантоина, который не зарегистрирован в Российской Федерации. Нитрофурантоин нередко вызывает нежелательные реакции (НР), выраженность которых варьирует от легкой степени до летальных исходов [26]. Особого внимания заслуживают НР со стороны респираторного тракта. Их возникновение может привести к развитию критических состояний, причем частота подобных НР достаточно высокая – 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при длительной терапии (10 курсов и более). Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже – острого). Фторхинолоны принципиально отличаются от других антимикробных препаратов по механизму действия. Их бактерицидное действие обусловлено ингибированием двух жизненно важных ферментов микробной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, что приводит к нарушению синтеза бактериальной ДНК. Респираторные фторхинолоны (левофлоксацин), помимо традиционной для класса хинолонов активности в отношении грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (Е. coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), активны и в отношении многих грамположительных аэробных бактерий, которые могут вызывать ОЦ (стафилококки, энтерококки). Таким образом, фторхинолоны эффективны как в отношении основного возбудителя ОЦ – E. coli, так и других, менее частых возбудителей (Klebsiella spp,. Proteus spp., S. saprophyticus). Кроме высокой микробиологической активности, большинство фторхинолонов обладает такими преимуществами, как оптимальная для терапии ИМП фармакокинетика – преимущественная экскреция через почки, высокие мочевые и тканевые концентрации, длительный период полувыведения (см. табл. 2). Самые высокие сывороточные концентрации создают левофлоксацин и пефлоксацин – 3,8 и 7 мг/л соответственно. Несмотря на то что, на первый взгляд, пиковые концентрации фторхинолонов в моче представляются как наиболее важный фармакокинетический критерий, с помощью которого можно оценивать преимущества отдельных препаратов, проведение подобного сравнения сопряжено со многими методологическими проблемами и практически не используется. Гораздо более информативно сравнение почечной экскреции препарата. Препаратами с более высокой почечной экскрецией являются ципрофлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и левофлоксацин (см. табл. 2). Особенности фармакокинетики нередко являются причиной пересмотра места тех или иных препаратов в терапии ИМП. Так, в 2008 г. Европейским медицинским агентством (EMEA) распространен пресс-релиз об ограничении использования норфлоксацина. EMEA рекомендует использовать этот фторхинолон только при неосложненном цистите в силу относительно низкой биодоступности, невысоких сывороточных концентраций препарата в крови и почечной экскреции, более низкой, чем у других препаратов этой группы [32]. Необходимо отметить, что некоторые новые фторхинолоны, в частности моксифлоксацин и гемифлоксацин, не обладают высокой почечной экскрецией и в связи с этим не рассматриваются как препараты для терапии ИМП, в том числе ОЦ (см. табл. 2). Интересно, что при выделении через почки некоторых фторхинолонов, кроме собственно неизменного препарата, экскретируются и активные метаболиты. Например, после приема пефлоксацина в моче обнаруживается и его активный метаболит норфлоксацин, который достигает от 44 до 200% концентрации пефлоксацина. В настоящее время в арсенале врача присутствует достаточно широкий набор антимикробных препаратов, применение которых позволяет проводить эффективную терапию ОЦ. К таким препаратам относятся ингибиторозащищенные b-лактамы (ко-амоксиклав), пероральные цефалоспорины (цефуроксим, цефиксим), фторхинолоны с высокой почечной экскрецией (левофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин), нитрофурантоин, фосфомицин. При выборе антимикробных препаратов у пациентов с ОЦ важное место занимает оценка уровня резистентности основных уропатогенов. Анализ российских данных позволяет исключить из числа препаратов выбора антибиотики, к которым отмечается высокий уровень резистентности, к таким препаратам относятся ампициллин, амоксициллин, ко-тримоксазол, нитроксолин. Для сравнения эффективности разных антимикробных препаратов необходимо прежде всего использовать результаты клинических исследований, систематические обзоры и метаанализы. Существующие клинические данные позволяют утверждать, что наиболее эффективными препаратами для терапии ОЦ остаются фторхинолоны.

About the authors

V. V Rafal'skiy

L. V Khodnevich

References

Supplementary files