Problema osteoporoza: novye terapevticheskie resheniya i dolgovremennaya klinicheskaya effektivnost'

Full Text

Кости скелета постоянно обновляются путем ремоделирования, при котором старая костная ткань удаляется и заменяется на новую. В основе постоянно протекающих процессов костной перестройки лежит активность двух типов костных клеток – остеобластов и остеокластов, отвечающих, соответственно, за синтез костного матрикса и костную резорбцию. Дисбаланс между процессами резорбции и образования костной ткани лежит в основе патогенеза остеопороза. У женщин в первые 10 лет после менопаузы отмечается ускоренное разрушение костной ткани, и за этот период они могут потерять до 30% костной массы [1]. Возможности терапии остеопороза Идеальный антиостеопорозный препарат должен быть способным повышать активность образования костной ткани и подавлять костную резорбцию, что позволит восстановить нормальный процесс перестройки костной ткани. Стронция ранелат В этом плане заслуживает особого внимания препарат стронция ранелат. Молекула стронция ранелата (Бивалос) состоит из двух атомов стабильного, нерадиоактивного стронция и органического основания – ранеловой кислоты. Химическое название препарата: дистронциевая соль 5-[би-(карбоксиметил)амино]-2-карбокси-4-циано-3-тиофен-уксусной кислоты. Относительная молекулярная масса составляет 513,49 г/моль, содержание стронция ранелата в препарате – 34,1% [2]. Большинство применяемых в настоящее время антиостеопорозных препаратов подавляет костную резорбцию (бисфосфонаты, селективные модуляторы рецепторов эстрогена и кальцитонин), что приводит к общему снижению активности костного метаболизма. Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что стронция ранелат обладает двойным механизмом действия на обмен костной ткани. Препарат увеличивает активность синтеза костной ткани и уменьшает костную резорбцию, что приводит к восстановлению баланса костного метаболизма в пользу образования новой костной ткани. Таким образом, препарат непосредственно воздействует на патофизиологические механизмы развития остеопороза [3] (см. рисунок). Прямое действие на остеобласты Стронция ранелат оказывает прямое действие на костеобразующие клетки – остеобласты. Исследования in vitro показали, что стронция ранелат усиливает репликацию клеток-предшественников остеобластов, что приводит к повышению активности синтеза костного матрикса, а также стимулирует синтез коллагена в костной ткани [4]. В исследовании in vitro применение стронция ранелата в дозе 2 ммоль в течение 48 ч приводило к повышению активности пролиферации и репликации остеобластов человека в 3,8 раза (p<0,05) по сравнению с клетками, в которые вводили только раствор-носитель [5]. Предполагается, что анаболические эффекты стронция ранелата, в том числе его стимулирующее воздействие на остеобласты, опосредуются по крайней мере частично через активацию рецептора чувствительности к кальцию (CaSR) [6]. Прямое действие на остеокласты Исследования in vitro свидетельствуют о том, что стронция ранелат напрямую влияет на остеокласты и подавляет их дифференцировку и активность, что приводит к подавлению активности костной резорбции (см. рисунок). В исследованиях in vitro наблюдалось достоверное подавление костно-резорбтивной активности и дифференцировки остеокластов животных и человека через 6 сут применения стронция (менее 24 ммоль) или стронция ранелата (1 ммоль) [7]. Кроме того, стронция ранелат предотвращает уменьшение костной массы путем подавления сигналов стимуляции остеокластогенеза, продуцируемых остеобластами, что подтверждает непрямое подавляющее действие препарата на остеокластогенез. В исследовании in vitro в остеобластах человека, которые обрабатывали стронция ранелатом в дозах 0,1–2 ммоль в течение 24–48 ч, наблюдалось значительное повышение экспрессии и секреции остеопротегерина – члена семейства рецептора факторов некроза опухоли, который является мощным ингибитором остеокластогенеза. Кроме того, снижается экспрессия лиганда рецептора-активатора ядерного фактора каппа B – RANKL, который является трансмембранным рецептором, участвующим в дифференцировке и взрослении клеток-предшественников остеокластов с превращением в активные остеокласты [8]. Влияние препарата Бивалос® на образование костной ткани Стронция ранелат улучшает микроархитектуру как трабекулярной, так и кортикальной костной ткани, не влияет на физиологические механизмы минерализации кости, размеры и структуру костного кристалла, улучшает биомеханические свойства кости, а также стимулирует образование новой, более прочной костной ткани. Кроме того, стронция ранелат приводит к достоверному увеличению минеральной плотности костной ткани (МПКТ) уже на раннем этапе лечения. Биопсия кости у пациентов, леченных Бивалосом, продемонстрировала достоверное увеличение числа трабекул (на 14%), снижение просветов между трабекулами (на 16%) и увеличение толщины кортикального слоя (на 18%). Эти изменения трабекулярной и кортикальной микроструктуры способствовали улучшению качества кости [9]. Влияние на уровни маркеров костного метаболизма В полном согласии с двойным механизмом действия терапия стронция ранелатом увеличивает сывороточные концентрации маркеров образования костной ткани и маркеров костной резорбции. В основном исследовании эффективности препарата SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) наблюдалось выраженное увеличение уровня маркера образования костной ткани – костно-специфической щелочной фосфатазы в группе стронция ранелата, по сравнению с плацебо, которое становилось достоверным через 3 мес лечения (различие между группами 8,1%, p<0,001) и сохранялось статистически значимым на всем протяжении 3-летнего периода наблюдения [10]. В то же время через 3 мес лечения в группе стронция ранелата по сравнению с плацебо наблюдалось достоверное снижение на 12,2% среднего уровня маркера костной резорбции – сывороточного уровня С-терминального телопептида коллагена I типа, которое становилось достоверным начиная с 3-го месяца исследования и сохранялось статистически значимым на всем его протяжении. Подобные изменения наблюдались также в исследовании TROPOS (Treatment of Peripheral Osteoporosis), в котором оценивали диссоциацию в изменениях маркеров резорбции и образования [11]. Таким образом, стронция ранелат – первый антиостеопорозный препарат с двойным механизмом действия, заключающимся в одновременной стимуляции образования костной ткани и подавлении костной резорбции, что приводит к восстановлению костного метаболизма в пользу образования новой костной ткани. Стронций обладает высоким сродством к костной ткани и преимущественно откладывается в недавно синтезированной костной ткани. Бивалос стимулирует образование костной ткани путем воздействия на физиологические механизмы костного метаболизма, в результате чего усиливает регенерацию (обновление) костей. Это свойство препарата имеет очень большое значение, учитывая непрерывно протекающие процессы обновления скелета на протяжении всей жизни. Эффективность препарата Бивалос® в снижении риска переломов Результаты исследований III фазы программы оценки клинической эффективности безопасности стронция ранелата продемонстрировали, что препарат эффективен в снижении риска переломов позвонков и шейки бедра у женщин с постменопаузальным остеопорозом и в целом хорошо переносится пациентками. В исследовании SOTI с участием 1649 женщин в постменопаузе с диагностированным остеопорозом стронция ранелат снижал риск новых переломов позвонков на 49% через 1 год и на 41% – через 3 года лечения. Исходя из этих данных, один случай предотвращения перелома позвонка приходится всего на 9 пациенток, получающих препарат в течение 3 лет. Риск клинического перелома позвонка также снижался на 52% через 1 год и на 38% – через 3 года лечения [10]. Результаты второго крупномасштабного клинического исследования TROPOS с участием женщин с постменопаузальным остеопорозом (переломы в анамнезе более чем у 50% пациенток) показали, что стронция ранелат снижал риск внепозвоночных переломов на 16% и риск переломов шейки бедра на 36% через 3 года лечения у женщин 74 лет и старше с низкой МПКТ (Т-индекс менее 2,4 в соответствии со значениями NHANES) [12]. В обоих исследованиях лечение стронция ранелатом хорошо переносилось пациентками в рекомендуемой дозировке по 2 г/сут внутрь. Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении стронция ранелатом были тошнота, диарея и головная боль. Учитывая эти данные по эффективности препарата в профилактике переломов позвонков и внепозвоночных переломов (включая переломы шейки бедра), стронция ранелат является препаратом выбора для лечения постменопаузального остеопороза и удобен в практическом применении. Бивалос® зарегистрирован в странах Евросоюза с показаниями к применению для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом. Клинические исследования III фазы с участием пациенток с постменопаузальным остеопорозом продемонстрировали быстро проявляющуюся и долговременную эффективность препарата в профилактике переломов позвонков и периферических переломов (включая переломы шейки бедра), а также его хорошую переносимость по сравнению с плацебо. Результаты оценки 5-летнего лечения стронция ранелатом пациенток с постменопаузальным остеопорозом показывают, что рано возникающая эффективность препарата в снижении риска переломов позвонков и внепозвоночных переломов, в том числе переломов шейки бедра, установленная в программе исследований III фазы – SOTI и TROPOS, сохраняется на всем протяжении лечения, что обеспечивает долговременную защиту женщин от переломов в сочетании со стабильной благоприятной характеристикой переносимости лечения [12, 13]. В исследовании TROPOS терапия стронция ранелатом в течение 5 лет снижала риск внепозвоночных переломов на 15%, что согласуется со снижением риска на 16%, установленным при 3-летнем анализе эффективности лечения в этом исследовании. Более того, риск перелома шейки бедра на протяжении 5 лет терапии стронция ранелатом в подгруппе пациенток с крайне высоким риском также достоверно снизился на 43%, что также положительно согласуется со снижением риска перелома шейки бедра на 36% через 3 года лечения. Стронция ранелат – первый антиостеопорозный препарат, продемонстрировавший эффективность в профилактике переломов шейки бедра на длительном этапе лечения (более 5 лет) [14]. Недавно опубликованные результаты демонстрируют сохраняющуюся на длительном этапе (более 8 лет) эффективность стронция ранелата в профилактике переломов позвонков и внепозвоночных переломов, а также его безопасность при лечении женщин с постменопаузальным остеопорозом [13]. Эффективность Запланированный объединенный анализ данных основных исследований эффективности (SOTI и TROPOS) показал, что стронция ранелат по сравнению с плацебо эффективен в снижении частоты возникновения переломов в течение 3 лет терапии независимо от возраста пациентки, тяжести остеопороза, исходного уровня МПКТ или остеопороза в семейном анамнезе. Эти данные свидетельствуют о том, что стронция ранелат – ценный препарат для лечения широкого ряда пациенток с постменопаузальным остеопорозом. Эффективность стронция ранелата в снижении риска этих переломов не зависела и от исходных уровней маркеров костного метаболизма. Другой запланированный объединенный анализ основных клинических исследований показал, что стронция ранелат по сравнению с плацебо уменьшал частоту возникновения как переломов позвонков, так и внепозвоночных переломов у пациенток преклонного возраста (80 лет и старше) уже через 1 год терапии, причем данный эффект оставался стойким на всем протяжении длительного периода лечения (5 лет). Кроме того, по данным анализа в исследовании SOTI, терапия стронция ранелатом по сравнению с плацебо достоверно снижала риск возникновения переломов позвонков у женщин с остеопорозом в раннем периоде постменопаузы, а, по данным объединенного анализа исследований SOTI и TROPOS, также снижала риск переломов позвонков у женщин с остеопенией [15]. Дополнительные благоприятные эффекты стронция ранелата В дополнение к основной эффективности стронция ранелата в виде предотвращения переломов клинические исследования продемонстрировали наличие у препарата благоприятных эффектов на костную ткань. Кроме того, у женщин с постменопаузальным остеопорозом, участвовавших в исследовании SOTI, на фоне терапии стронция ранелатом отмечалось улучшение показателя качества жизни, связанного со здоровьем, которое часто нарушено у пациенток с остеопорозом. Анализ 3-летних данных исследований SOTI и TROPOS также показал, что терапия стронция ранелатом сопровождалась замедлением прогрессирования грудного кифоза, который считается одним из факторов риска новых переломов позвонков. И наконец, клинические наблюдения указывают на то, что стронция ранелат может обладать благоприятными симптоматическими и структурно-модифицирующими эффектами при остеоартрозе [16]. В исследовании TROPOS у пациенток, получавших стронция ранелат, отмечалось снижение концентрации продуктов деградации коллагена II типа, а объединенный анализ исследований SOTI и TROPOS выявил, что применение стронция ранелата в течение 3 лет приводит к улучшению общего показателя остеоартроза и показателя истончения межпозвонкового диска, а также к уменьшению частоты возникновения болевого синдрома в спине [17]. Весьма очевидно, что благоприятные эффекты стронция ранелата при остеопорозе выходят за рамки только эффективности в виде профилактики переломов. Показано, что у женщин с постменопаузальным остеопорозом стронция ранелат улучшает качество жизни пациенток, а также замедляет прогрессирование грудного кифоза и поясничного остеоартроза. Тем не менее для подтверждения этих наблюдений необходимы дополнительные проспективные рандомизированные контролируемые исследования. Заключение Европейское общество по клинической и экономической оценке остеопороза и остеоартрита (The European Society for Clinical and Economic Evaluation of Osteoporosis and Osteoarthritis – ESCEO) признало потребность в пересмотре действующих рекомендаций ввиду значительного прогресса в области изучения остеопороза. Так, разработаны новые методы измерения МПКТ, улучшены методы оценки риска переломов и внедрены в широкую практику новые лекарственные средства, которые продемонстрировали способность значительно снижать риск переломов в уязвимых зонах скелета. В этих рекомендациях ESCEO также представлены данные по эффективности в профилактике переломов для большинства применяемых в настоящее время препаратов для лечения постменопаузального остеопороза, которая оценивалась в рандомизированных контролируемых исследованиях. В рекомендациях отмечается, что стронция ранелат обладает наиболее широким спектром эффективности в профилактике переломов, поскольку позволяет предотвратить как позвонковые, так и периферические переломы у пациенток с остеопорозом (вне зависимости от наличия перелома позвонка в анамнезе). Данные клинических исследований свидетельствуют о том, что Бивалос® эффективен в снижении риска как позвонковых, так и периферических переломов (включая переломы шейки бедра) у пациенток широкого ряда категорий как в раннем периоде постменопаузы, так и в преклонном возрасте (80 лет и старше), а также у пациенток с остеопенией и остеопорозом независимо от наличия перелома позвонка в анамнезе. Эффективность стронция ранелата в профилактике позвонковых и периферических переломов (включая переломы шейки бедра) продемонстрирована на длительном этапе лечения (более 5 лет), что никогда ранее не отмечалось при использовании других антиостеопорозных препаратов. Более того, такая эффективность в профилактике перелома была стойкой и сохранялась через 8 лет лечения. Анализ костных биопсий, взятых у пациенток, которые получали терапию стронция ранелатом длительностью до 5 лет, продемонстрировал, что даже на длительном этапе лечения препарат улучшает показатели микроархитектуры кости на кортикальном и трабекулярном уровнях, а также не нарушает нормальный процесс минерализации костной ткани. Изменение трехмерной микроархитектуры костной ткани может вносить дополнительный вклад в повышение биомеханической состоятельности костей скелета и позволяет частично объяснить снижение риска перелома при лечении стронция ранелатом. Предварительные данные также свидетельствуют о том, что увеличение МПКТ шейки бедра при лечении стронция ранелатом вносит значительный (74–76%) вклад в величину эффективности препарата в профилактике перелома. В связи с этим в европейских рекомендациях подчеркивается важность «мониторинга лечения с помощью денситометрии», и эти данные свидетельствуют о том, что МПКТ может быть ценным маркером эффективности в профилактике переломов у пациенток, получающих костеобразующие препараты, такие как стронция ранелат. Более того, эффективность стронция ранелата в снижении риска переломов, как позвонковых, так и периферических, в значительной степени не зависит от наличия факторов риска перелома, таких как возраст пациентки и тяжесть заболевания. К тому же стронция ранелат эффективно предотвращает как первичные, так и последующие переломы, уменьшает частоту болевого синдрома в спине, предотвращает уменьшение длины тела вследствие деформации позвоночника и улучшает связанное со здоровьем качество жизни, что открывает новые возможности для поддержания нормального функционирования костной ткани. Эти данные позволяют утверждать, что стронция ранелат представляет собой ценное лекарственное средство первого ряда для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом.

About the authors

V. P Smetnik

References

Supplementary files