Tri nablyudeniya uspeshnoy aktivnoy (stremyashcheysya k dostizheniyu remissii) terapii pozhilykh patsientov s razlichnymi revmaticheskimi zabolevaniyami

Full Text

Успехи последних лет в лечении многих хронических воспалительных ревматических заболеваний связаны с применением более активной, чем раньше, терапии и расширившимся спектром противоревматических препаратов. Все они перед внедрением в клинику прошли стандартные испытания, соответствующие так называемым правилам GCP (надлежащее проведение клинических исследований). Особое и важное значение в ряду доказательств прогрессивности любого нового метода терапии имеют результаты, полученные у пациентов пожилого возраста. Такие пациенты обычно не включаются в клинические исследования, так как, по понятным причинам, лечение «по протоколу» у них сопряжено с большими трудностями (как для пациента, так и врача), а нередко и вовсе невозможно. В то же время итоги применения нового метода лечения у пожилых имеют особую ценность, так как позволяют составить более полное представление об эффективности и безопасности и в случае положительных результатов расширить возможности терапии у больных в этом возрасте. Мы приводим три наблюдения успешного лечения пожилых больных различными ревматическими заболеваниями: ревматоидным артритом (РА), анкилозирующим спондилитом (АС) и гранулематозом Вегенера (ГВ). У каждого больного применяли разную лекарственную терапию, но во всех случаях ее можно признать в той или иной степени новой, а главное направленной на достижение ремиссии болезни: комбинация метотрексата, сульфасалазина и гидроксихлорохина у больного РА, инфликсимаб у больного АС и ритуксимаб у больной ГВ. Больной И., 72 года (наблюдение Е.Е. Губарь). Диагноз: ревматоидный артрит, серопозитивный, ранняя стадия, активность III степени, неэрозивный (рентгенологическая стадия I), функциональная недостаточность II степени. Болен в течение 11 мес. Сначала появились боли и ограничения движений в плечевых суставах, через 7 мес присоединился симметричный артрит лучезапястных, пястно-фаланговых, коленных и плюснефаланговых суставов, а также миалгии, общая слабость и субфебрилитет. Похудел на 5 кг. При осмотре: боль в суставах 49 мм (по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале – 100-мм ВАШ), длительность утренней скованности – до середины дня, число болезненных суставов – 32, число припухших суставов – 22, общая оценка активности заболевания больным – 50 мм (по 100-мм ВАШ), общая оценка активности заболевания по мнению врача – 48 мм (по 100-мм ВАШ), индекс активности (DAS) – 5,01 (высокая активность), функциональный индекс HAQ – 1,37 (умеренные нарушения), СОЭ 30 мм/ч. Ревматоидный фактор (латекс-тест) 1/80. СОЭ 30 мм/ч. Рентгенограммы кистей и стоп: околосуставной остеопороз. Назначены преднизолон в дозе 7,5 мг в день и мелоксикам в дозе 15 мг в день, а через 1 мес (после завершения обследования) начата терапия тремя препаратами: метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином. Сначала назначен гидроксихлорохин (0,2 г в день), через 1 нед присоединен сульфасалазин (0,5 г в день, затем постепенно суточная доза была повышена до 2 г), а на 4-й неделе добавлен метотрексат (внутрь, 7,5 мг в неделю). Уже через 3 мес комбинированной терапии отмечена заметная положительная динамика, достигнуто 50% улучшение по критериям Американской коллегии ревматологов (ACR). Начато снижение дозы преднизолона (он отменен к 6-му месяцу лечения), вскоре был отменен и мелоксикам. С 3-го по 15-й месяц 50% улучшение по критериям ACR сохранялось, оставались только 2 припухших сустава (один лучезапястный и один пястно-фаланговый). С целью достижения лучшего результата лечения к 12-му месяцу дозу метотрексата постепенно увеличили до 17,5 мг в неделю. Это привело к нарастанию клинического эффекта. К двум годам комбинированной терапии состояние больного расценивалось как ремиссия: отсутствовали боли в суставах, общая слабость и припухшие суставы, СОЭ 4 мм/ч. Сохранялись лишь небольшая утренняя скованность (не более 15 мин) и болезненность одного (лучезапястного) сустава при пальпации. Индекс DAS 1,1, функциональные нарушения отсутствовали. Ревматоидный фактор в сыворотке не выявлен. Переносимость комбинированной терапии была в целом удовлетворительной. Лишь при увеличении дозы метотрексата возникла диарея, прекратившаяся после назначения фолиевой кислоты (1 мг в день в течение 5 дней в неделю). Тройная базисная терапия этого больного продолжается к настоящему времени 5 лет. Все это время сохраняется ремиссия РА. Необходимости в применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), внутрисуставных инъекций кортикостероидов не имеется. Переносимость терапии остается хорошей. Но при попытке уменьшить дозы базисных препаратов возобновляются артралгии. На контрольных рентгенограммах кистей и стоп (через 3 года после начала лечения) наблюдается увеличение числа кист и образование одной краевой эрозии в головке V плюсневой кости. Несмотря на пожилой возраст, пациент продолжает работать. Комментарий. В современных рекомендациях по фармакотерапии РА из списка «классических» базисных средств остались лишь метотрексат, сульфасалазин, гидроксихлорохин и лефлуномид. Рекомендуются также различные комбинации этих средств. Преимущества комбинированного применения различных препаратов в наибольшей степени аргументированы для тройной терапии метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорохином [1]. Показано, в частности, что она эффективнее (и сравнима по переносимости) не только монототерапии, но и двойной терапии этими препаратами [2, 3]. Не вполне ясен вопрос о том, следует ли назначать тройную комбинацию этих препаратов в качестве первой линии терапии или только после того, как будет установлена недостаточная эффективность изолированного применения метотрексата. На этот счет существуют разные рекомендации. Нам представляется, что с психологической точки зрения больному, длительно без ожидаемого эффекта получавшему метотрексат, будет трудно настроиться на успех продолжения этой терапии, пусть и в сочетании с двумя новыми препаратами. Поэтому при наличии таких соответствующих условий, как возможность тщательного контроля лечения и финансовых возможностей пациента (ориентировочная стоимость этого вида лечения на начало 2010 г. составляет 1530 руб. в месяц), комбинированную тройную терапию предпочтительнее начинать в качестве терапии первой линии. Существенное значение имеет постепенное повышение дозы метотрексата в случае отсутствия должного эффекта после того, как все три препарата уже применялись в течение не менее 3 мес. Обычно дозу метотрексата повышают на 5 мг каждые 3–4 нед. Максимальная допустимая препарата при РА у взрослых составляет 30 мг в неделю. Нельзя забывать о целесообразности применения фолиевой кислоты (как минимум 5 мг в неделю) в качестве корректора побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и регулярном контроле глазного дна в связи с использованием гидроксихлорохина. Больной Я., 68 лет (наблюдение А.Г. Бочковой). Диагноз: идиопатический анкилозирующий спондилит (HLA-В27+): анкилоз крестцово-подвздошных суставов, спондилит (умеренные боли во всех отделах, шейно-грудной кифоз, множественные синдесмофиты, анкилоз дугоотростчатых суставов шейного отдела), периферический артрит (коленных, голеностопных суставов, I пястно-фалангового сустава правой кисти), высокая активность (индекс BASDAI 64), выраженные функциональные нарушения (индекс BASFI 94). Длительность АС 32 года. В начале болезни и в течение многих лет в последующем отмечались только боли в позвоночнике («центральная» форма АС). Постепенно нарастали ограничения движений, сформировалась «поза просителя». Постоянно принимал различные НПВП, которые неоднократно вызывали язву желудка. Около 10 лет назад присоединился артрит коленных суставов, который постепенно стал одной из главных проблем. Вначале артрит хорошо и надолго купировало внутрисуставное введение бетометазона, но со временем эффект этого метода лечения сократился до 1–2 нед. Последовательное применение сульфасалазина (2 г в день в течение 3 лет), метотрексата (10 мг в неделю в течение 1 года), а также разовое внутривенное введение высоких доз глюкокортикостероидов было неэффективным. Лечение затруднялось присоединением ряда сопутствующих заболеваний: хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, экстрасистолии. Хотя у больного имелись показания для применения антагонистов фактора некроза опухоли a – ФНО-a (высокая активность АС, несмотря на применение традиционного лечения), но наличие ХОБЛ и клинических признаков сердечной недостаточности (II функциональный класс по NYHA) указывало на повышенный риск побочных эффектов этой терапии. Поэтому было решено провести терапию инфликсимабом не системно, а внутрисуставно, чтобы попытаться хотя бы избавиться от необходимости частого внутрисуставного введения кортикостероидов. Инфликсимаб в дозе 100 мг был сначала введен в правый коленный сустав. Уже на следующий день отмечено значительное уменьшение признаков артрита этого сустава, а также (что было несколько неожиданным) существенное снижение интенсивности боли в позвоночнике и продолжительности утренней скованности, хотя выраженность артрита другого коленного сустава уменьшилась ненамного. Местная и общая переносимость препарата была удовлетворительной. Однако через 6 нед артрит правого коленного сустава рецидивировал. Проведено повторное введение инфликсимаба (100 мг), теперь уже в левый коленный сустава. Вновь получен положительный эффект, который сохранялся около 8 нед. И в этот раз наблюдалось заметное системное действие инфликсимаба, в частности почти полное исчезновение ночной боли в позвоночнике. Учитывая хорошую переносимость инфликсимаба и яркий местный и системный эффект, было решено начать обычную (инфузионную) терапию этим препаратом. Перед началом этого лечения основные показатели, характеризующие состояние больного и активность АС, были следующими: выраженная боль (40 мм по 100-мм ВАШ) и скованность (70 мм по 100-мм ВАШ) в позвоночнике, значительные ограничения в поясничном (симптом Шобера 1 см, симптом Томайера 22 см), грудном (симптом Отта 1 см) и шейном (расстояние «подбородок–грудина» 9 см, расстояние «затылок–стена» 14 см) отделах позвоночника, артрит коленных суставов; индекс BASDAI 80 ед., индекс BASFI 80 ед.; СОЭ 46 мм/ч. Инфликсимаб применяли в дозе 3,7–5 мг/кг, сначала в «нагрузочном» ритме (вторую и третью инфузии проводили соответственно через 2 и 6 нед после первой), а затем каждые 8 нед. Уже после первых инфузий инфликсимаба стойко исчезли признаки артрита коленных суставов, полностью прошли боли и скованность в позвоночнике. Нет утомляемости, пациент хорошо спит, может длительное время ходить пешком, работать на даче, женился (!). Однако существенного улучшения подвижности позвоночника не наблюдали. К настоящему времени терапия продолжается более 1,5 года. Переносимость инфликсимаба хорошая, признаков усиления сердечной недостаточности нет. Повторная проба Манту (через 6 и 12 мес лечения) отрицательная. По критериям ASAS отмечается 70% эффект лечения. Необходимости во внутрисуставном введении кортикостероидов нет. Эпизодически принимает мелоксикам (не более 30 мг в неделю) в течение последней недели перед очередной инфузией инфликсимаба. Комментарий. К настоящему времени успешный опыт применения инфликсимаба и других ингибиторов ФНО-a при АС насчитывает уже почти 10 лет. Существует несколько публикаций, в которых указывается на эквивалентную клиническую эффективность и, что особенно важно, переносимость ингибиторов ФНО-a у пожилых (65 лет и старше) и более молодых пациентов с различными ревматическими заболеваниями (РА, АС, псориатический артрит) [4, 5]. Конечно, при длительно существующем АС трудно ожидать существенного положительного влияния этих препаратов на функцию анкилозированного позвоночника, но боль, скованность и другие клинические проявления воспаления поддаются терапии ФНО-a у таких больных в той же степени, что при ранних формах заболевания. Инфликсимаб в больших дозах (более 5 мг/кг) противопоказан при наличии у больных выраженной сердечной недостаточности (III–IV функциональный класс по NYHA), а применение препарата требует повышенной осторожности при наличии ХОБЛ тяжелой и средней степени тяжести. Последняя рекомендация обусловлена тем, что в одном исследовании было установлено более частое (хотя и статистически незначимое) развитие злокачественных опухолей (преимущественно сoЂлидных) и пневмоний у пациентов с ХОБЛ, получавших инфликсимаб, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [6]. Следует также указать на потенциальную возможность внутрисуставного применения инфликсимаба, хотя результаты этого способа введения препарата у больных хроническими артритами (РА, АС) были, по данным литературы, не всегда положительными и эффект сохранялся обычно недолго. Больная Ф., 71 год (наблюдение С.Х.Седышева, В.И.Васильева и О.А. Логвиненко). Диагноз: ГВ, генерализованная форма с поражением органа слуха (тугоухость справа, мезотимпанит, мастоидит), хондрит правой ушной раковины, верхних дыхательных путей (атрофический фаринголарингит, геморрагический ринит), нервной системы (нейропатия лицевого, преддверно-улиткового нерва справа, нижних конечностей), легких (инфильтрат в верхней доле левого легкого), почек (гломерулонефрит), кожи (пурпура). Заболевание началось 6 лет назад (2003 г.), когда без видимых причин последовательно в течение 3–4 мес развились боль в правом ухе и снижение слуха, парез правого лицевого нерва, ринит с геморрагическими «корками» в носовых ходах, затрудняющий дыхание, пурпура на голенях, геморрагический хейлит, стойкая лихорадка до 39°С, общая слабость и уменьшение массы тела. При обследовании выявлены мезотимпанит правого уха, нейросенсорная тугоухость, двусторонний нистагм, инфильтрат в верхушке левого легкого (5,2і3,1і2,4 см). Анализ крови: снижение гемоглобина до 69 г/л, лейкоцитоз до 18,0і103/мкл с палочкоядерным сдвигом, тромбоцитоз до 808і103/мкл, увеличение СОЭ до 69 мм/ч. Анализ мочи: эритроцитурия (6–7 эритроцитов в поле зрения) и протеинурия (0,5 г/л). При трансторакальной пункционной биопсии легочного инфильтрата обнаружены гигантские многоядерные клетки Лангерганса, признаков атипии не выявлено. Заподозрен ГВ. Обнаружены антинейтрофильные ЦИТОплазматические антитела (цАНЦА) в сыворотке КРОВИ в титре 1/80. Системность клинических проявлений, характерное сочетание признаков поражения верхних дыхательных путей, органа слуха, легких и гломерулонефрита и наличие цАНЦА позволило установить диагноз ГВ. Начато лечение внутривенным введением дексаметазона и циклофосфамида (пульс-терапия), далее подобрана поддерживающая терапия метилпреднизолоном (4 мг в день внутрь) и циклофосфамидом (400 мг, затем 200 мг 1 раз в 2 нед внутримышечно). Удалось достигнуть клинико-лабораторной ремиссии: отмечено фиброзирование легочного инфильтрата, улучшился слух, исчезли изменения в моче, изменения кожи, слизистых оболочек, хондрит, нормализовались температура тела и лабораторные показатели крови. Ремиссия на фоне поддерживающей терапии глюкокортикостероидами и циклофосфамидом сохранялась в течение 2 лет. В начале 2006 г. возникло обострение болезни с ухудшением слуха, развитием сенсорно-моторной полинейропатии нижних конечностей (подтвержденной электронейромиографией), лихорадки, лейкоцитозом. Вновь обнаружены цАНЦА в сыворотке (1/160). Выявлена перфорация носовой перегородки. После проведения 5 процедур гранулоцитафереза, временного увеличения дозы метилпреднизолона (до 8 мг в день) и продолжения внутримышечного введения циклофосфамида (400 мг в месяц) развилась клинико-лабораторная ремиссия, продолжавшаяся около 2,5 года. На фоне приема глюкокортикостероидов появились множественные остеопоротические переломы позвонков. Назначены кальцитонин и бисфосфонаты (алендронат, затем ибандронат). Доза метилпреднизолона снижена до 4 мг в день. Очередное обострение развилось в феврале 2009 г. после временной отмены циклофосфамида в связи с развитием острой инфекции верхних дыхательных путей. Возникли артралгии в мелких суставах кистей, лихорадка, усилились снижение слуха (как на правое, так и на левое ухо) и проявления сенсорно-моторной нейропатии нижних конечностей (парестезии, затруднения ходьбы). Отмечено значительное повышение уровня антител цАНЦА (до 60 ед./мл при норме до 5,0 ед./мл) и С-реактивного белка (100 мг/л, норма до 15 МЕ/мл, высокочувствительный метод), выявлены ревматоидный и антинуклеарный факторы в сыворотке крови. В связи с тем что непрерывную терапию циклофосфамидом проводили уже в течение 6 лет, что вызывало опасения в отношении развития злокачественных опухолей, а также учитывая желательность отмены глюкокортикостероидов (выраженный остеопороз), было решено в качестве альтернативного лечения применить ритуксимаб. Ритуксимаб вводили внутривенно в дозе 500 мг (4 инфузии с интервалом в 1 нед). Переносимость препарата была хорошей, побочных реакций не отмечено. Наблюдали довольно быстрое уменьшение проявлений чувствительной полинейропатии, улучшился слух, прекратилась лихорадка, нормализовалась СОЭ. К настоящему времени (через 2 мес после начала терапии ритуксимабом) сохраняется ремиссия ГВ; нормализовались показатели цАНЦА (3,8 ед./мл) и С-реактивный белок (7 мг/л). Комментарий. Диагноз ГВ у наблюдавшейся нами больной соответствовал критериям Американской коллегии ревматологов для этого заболевания [7] и подтверждался обнаружением высокочувствительных для ГВ цАНЦА. Хотя применение циклофосфамида считается основным и высокоэффективным способом лечения ГВ, известно, что у пожилых больных этот препарат и другие цитотоксические иммунодепрессанты существенно чаще (по сравнению с пациентами более молодого возраста) вызывают различные осложнения, в первую очередь поражение центральной и периферической нервной системы, тяжелые инфекции и цитопении [8]. При длительном применении циклофосфамид достоверно повышает риск развития различных злокачественных новообразований [9]. Поэтому ведется поиск альтернативных методов лечения ГВ, главным образом среди биологических препаратов. Основное внимание в настоящее время привлечено к ритуксимабу, химерным моноклональным антителам к B-лимфоцитам CD20. В ревматологии этот препарат зарегистрирован для лечения больных РА. При ГВ ритуксимаб проходит стадию клинического изучения. Опубликовано уже значительное количество отдельных наблюдений, однозначно свидетельствующих об эффективности ритуксимаба при ГВ, в том числе у больных, резистентных к стандартному лечению [10, 11]. Достоинствами ритуксимаба являются относительно хорошая переносимость и удобство применения поддерживающей терапии (обычно не реже 1 раза в 6 мес).

About the authors

E. E Gubar'

A. G Bochkova

S. Kh Sedyshev

V. I Vasil'ev

O. A Logvinenko

N. V Bunchuk

References

Supplementary files