Selektivnye ingibitory tsiklooksigenazy v terapii osteoartroza

Full Text

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются неотъемлемой составляющей комплексной терапии остеоартроза (ОА) – основной нозологической формой дегенеративных заболеваний суставов и наиболее распространенным ревматическим заболеванием. При этом заболевании НПВП выступают в качестве наиболее значимых симптом–модифицирующих препаратов быстрого действия. Согласно рекомендациям EULAR 2003 г. по лечению больных с ОА коленного и тазобедренного суставов НПВП более эффективны, чем плацебо или парацетамол, что обусловлено прежде всего их анальгетическим действием [1]. Они являются средством первого выбора для купирования сильной боли в суставах при этом заболевании. Облигатной чертой ОА является дегенерация суставного (гиалиновый) хряща, в основе которой лежит недостаточный синтез хондроцитами протеогликанов и фрагментация протеогликановых агрегатов – основных составляющих патологических нарушений при этом заболевании [2]. Помимо гиалинового хряща, при ОА наблюдается заинтересованность и других тканей сустава. Поражение отдельных тканей сустава и их выраженность проявляются соответствующими клиническими проявлениями и определяют объем терапевтических мероприятий. Хотя ОА рассматривается в качестве основного дегенеративного заболевания суставов, имеются убедительные данные, позволяющие его рассматривать как нозологическую форму, в патогенезе которой важная, а возможно и определяющая, роль принадлежит персистирующему воспалению в тканях сустава, в первую очередь в синовиальной оболочке и субхондральной кости. Это воспаление способствует прогрессированию морфологических (структурных) изменений, в том числе гиалинового хряща с его дегенерацией и уменьшением объема [2]. Приведенные данные являются веским обоснованием применения противовоспалительной терапии при ОА. Она включает в себя не только НПВП для системного или локального применения, но и так называемые хондропротекторы. Так, например, антивоспалительный эффект глюкозамина сульфата осуществляется посредством ингибиции супероксидных радикалов, активности лизосомальных энзимов, IL-1-стимулированной генной экспрессии циклооксигеназы (ЦОГ)-2, синтеза оксида азота, провоспалительных цитокинов, ММР и протеинкиназы С [3]. НПВП являются ведущими симптом-модифицирующими препаратами быстрого действия при ОА. Они нашли широкое применение в комплексной терапии этого заболевания, и их применяют практически все пациенты. Позитивное влияние НПВП на проявления ОА определяется их антивоспалительным эффектом и отчетливым анальгетическим действием, что позволяет существенно уменьшать выраженность боли в суставах, способствовать разрешению экссудативных явлений и восстановлению объема движений, т.е. воздействовать на наиболее значимые субъективные и объективные симптомы. Разнообразная направленность биологического действия НПВП объясняет не только их антивоспалительное действие, но и большой спектр возможных нежелательных явлений (НЯ), которые развиваются на фоне их приема. Наиболее часто наблюдаются желудочно-кишечные нарушения, которые могут проявляться диспепсией, развитием эрозивного гастрита и дуоденита, образованием язв и их прободением, желудочными кровотечениями. Частота желудочно-кишечных НЯ коррелирует с возрастом больных, сопутствующими заболеваниями, характером принимаемой терапии. Смертность от НПВП-ассоциированных язв верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у лиц до 40 лет составляет 0,5%, от 70 до 75 лет – 3,5%, а после 80 лет – 5,6%. Учитывая, что ОА наиболее часто встречается у лиц именно пожилого возраста, становится очевидным значение гастроинтестинальной переносимости у этой категории пациентов. Кроме того, НПВП обладают нефрои гепатотоксичностью, способствуют задержке жидкости и развитию сердечной недостаточности, артериальной гипертонии, обладают дистрофогенным действием на миокард, воздействуют на метаболизм клеток мозга. Возможны гематологические нарушения, вплоть до тяжелых цитопений, торможение агрегации тромбоцитов, аллергические реакции и бронхообструктивный синдром («аспириновая» астма), что связано с их влиянием на продукцию лейкотриенов. В этом плане представляется чрезвычайно важным поиск НПВП, который наряду с выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием обладал бы хорошей переносимостью при длительном применении, включая и у пациентов пожилого возраста. Эторикоксиб (Аркоксиа) [5-хлоро-3-(4-метансульфонилфенил)-6-метил-[2,3\']-бипиридинил] – новый для нашей страны НПВП. Он представляет собой производное дипиридинила, содержащее (4-метилсульфонил) фенильную группу, связанную с центральным кольцом и обеспечивающую взаимодействие с ЦОГ-2 [4]. Это приводит к снижению выработки веществ, опосредующих развитие и сохранение активности этого изофермента [5]. Поэтому секреция соединений, поддерживающих нормальные физиологические процессы, в целом остается на достаточном уровне. В исследованиях цельной крови человека было показано, что эторикоксиб оказывает на ЦОГ-2 примерно в 106 раз более мощное действие, чем на ЦОГ-1, и имеет более выраженную селективность ЦОГ-2, чем другие НПВП (см. таблицу). Особенности фармакокинетики эторикоксиба в значительной мере способствуют удобству его применения. После приема внутрь этот препарат быстро всасывается в ЖКТ, при этом его биодоступность близка к 100%. Максимальная его концентрация в плазме крови достигает своего максимума уже через 1 ч после перорального приема [7]. Прием жирной пищи несколько замедляет абсорбцию. Период полувыведения эторикоксиба составляет около 22 ч, что позволяет принимать его 1 раз в день. Важно для пациентов и то, что препарат в отличие от многих других НПВП можно принимать вне зависимости от приема пищи [8]. Эторикоксиб метаболизируется в печени с участием цитохрома Р-450 (CYP) 3А, поэтому он противопоказан пациентам с тяжелым поражением печени [9], но при отсутствии печеночной недостаточности частота развития гепатотоксичности значительно ниже по сравнению с таким традиционным НПВП, как диклофенак [10]. Лишь 1% от принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировка дозы таким больным не требуется. Однако эторикоксиб, как и другие НПВП, обладает дозозависимым реноваскулярным эффектом [11] и в этом плане он противопоказан при значительном снижении клиренса креатинина (<30 мл/мин). В многочисленных рандомизированных контролированных исследованиях была показана противовоспалительная и анальгетическая активность эторикоксиба. Его эффективность доказана при ОА, ревматоидном артрите (PA), анкилозирующем спондилите, остром подагрическом артрите, болях в нижней части спины и дисменорее. По первым четырем показаниям он зарегистрирован в Российской Федерации [8]. Противовоспалительные свойства эторикоксиба продемонстрированы на модели РА – заболевании, при котором высокая воспалительная активность является одним из основных его проявлений. В исследовании 761 пациента с РА, из которых 178 получали комплексную терапию с использованием генно-инженерных препаратов (этанерсепт, адалимумаб, инфликсимаб, натализумаб, анакинра и абатасепт), авторы оценивали терапевтическое действие эторикоксиба, при этом он назначался в эффективной противовоспалительной дозе (90 мг) или в меньшей дозировке (10–60 мг) в течение 12 нед. Пациенты контрольной группы получали плацебо. Результаты показали, что независимо от использования биологических препаратов самый убедительный результат в плане улучшения состояния пациентов был достигнут на фоне непрерывного приема высокой дозы НПВП. Так, в отличие от группы плацебо в основной группе средняя динамика боли (по ВАШ) составила для получавших биологические препараты -12,9 мм, а для неполучавших -15,5 мм. В другой группе, в которой НПВП использовали в меньшей дозировке, отличие от плацебо оказалось гораздо менее выраженным (-6,7 и -5,5 мм соответственно) [12]. Более того, на фоне приема высокой дозы эторикоксиба отмечено существенное снижение числа припухших суставов, т.е. показателя, который в большей степени отражает противовоспалительное действие использованного препарата [13]. Особый интерес представляют результаты применения эторикоксиба у пациентов с ОА, учитывая высокую распространенность этого заболевания и частую неудовлетворенность пациентов проводимым лечением как с точки зрения эффективности, так и с позиций безопасности. При применении различных доз эторикоксиба в течение 6 нед у 617 пациентов с гонартрозом показано, что оптимальный эффект может быть получен при назначении его в дозе 60 мг 1 раз в день [14]. У 516 больных с ОА тазобедренных и коленных суставов назначение эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в день не отличалось по эффективности от применения диклофенака в дозе 50 мг 3 раза в день [15]. При этом одновременно достигалось сходное улучшение физической активности пациентов по шкале WOMAC (рис. 1). Для оценки сравнительной значимости этого показателя можно привести данные другого сравнительного исследования на той же группе пациентов, в котором эффективность диклофенака в меньшей дозе (50 мг 2 раза в сутки) сравнивалась с приемом мелоксикама в дозах 7,5 и 15 мг 1 раз в сутки [16]. В двух рандомизированных двойных слепых исследованиях, включавших в общей сложности 997 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов, сопоставлялись результаты лечения при использовании эторикоксиба в дозе 60 мг/сут и напроксена по 500 мг 2 раза в день в течение 138 нед [17]. При примерно сопоставимой эффективности напроксен чаще вызывал НЯ со стороны ЖКТ. Важно, что эторикоксиб обеспечивал существенное повышение качества жизни больных c ОА, не только купируя боль, но и улучшая эмоциональное состояние и социальную активность [18]. По данным исследования MEDAL, в которой оценка эффективности лечения являлась вторичной конечной точкой, принял участие 34 701 пациент, из них 24 915 пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов, у остальных пациентов был РА. В этой программе эторикоксиб в дозе 60 или 90 мг/сут сравнивали с диклофенаком в дозе 150 мг/сут. По результатам программы эторикоксиб и диклофенак были одинаково эффективны в лечении ОА и РА [19]. Таким образом, к настоящему времени в клинических исследованиях эторикоксиб был апробирован в многочисленных рандомизированных контролированных исследованиях в общей сложности более чем у 15 000 пациентов с ОА. Положительные результаты его применения в такой обширной популяции больных, несомненно, можно считать заслуживающими доверия, и их следует рассматривать с позиции доказательной медицины. Исследования безопасности эторикоксиба При ОА важным аспектом лечения пациента является безопасность лекарственного препарата, тем более что это заболевание встречается преимущественно у лиц пожилого возраста, у которых имеют место и другие хронические заболевания. Кроме того, у этой категории пациентов наблюдается замедление экскреции лекарств почками, что в свою очередь приводит к нарастанию частоты развития НЯ. Следует также учитывать необходимость особенно длительного лечения, какое зачастую необходимо при ОА. Все это требует назначения препарата с небольшим спектром возможных НЯ для минимизации риска их возникновения. НЯ, обусловленные применением НПВП, хорошо известны. Прежде всего это осложнения со стороны ЖКТ (диспепсия, язвенные поражения, кровотечения и др.) и сердечно-сосудистой системы (задержка жидкости, отеки, повышение артериального давления, тромботические события). Все эти НЯ являются так называемыми классзависимыми эффектами, т.е. в той или иной степени присущи всем представителям НПВП и обусловлены их механизмом действия. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 в силу своего незначительного действия на конституциональную ЦОГ-1 или даже его отсутствия характеризуются улучшенным профилем ЖКТ-переносимости и обладают сравнимым профилем сердечно-сосудистой безопасности. Безопасность эторикоксиба тщательно изучали в многочисленных и масштабных клинических исследованиях. В ряде исследований было показано, что эторикоксиб отличается хорошей переносимостью, существенно повышает качество жизни больных и может с успехом использоваться для длительной терапии ревматических заболеваний. При этом он вызывал значительно меньше НЯ со стороны ЖКТ, чем неселективные НПВП. В 12-недельном исследовании сравнивали переносимость эторикоксиба в дозе 60 мг/сут и напроксена в суточной дозе 1000 мг (500 мг 2 раза в день) у 501 больного с ОА [20]. Результаты показали, что эторикоксиб реже вызывал такие НЯ, как боли в животе и диспепсию, а тяжелые осложнения (перфорации, язвы, кровотечения) возникали только у больных, получавших напроксен. При проведении лечения в течение более длительного времени (138 нед) такие осложнения возникали у 5,9% пациентов, принимавших напроксен, и всего у 0,8% пациентов, получавших эторикоксиб [16]. В другом достаточно крупном исследовании с участием 7111 больных ОА (средний возраст 64 года), получавших препараты в среднем около 9 мес, оценивали безопасность применения эторикоксиба в дозе 90 мг/сут и диклофенака в суточной дозе 150 мг (50 мг 3 раза в день). Общая частота прекращения терапии из-за НЯ, обусловленных ЖКТ-токсичностью, для эторикоксиба была достоверно меньше, чем для диклофенака (соответственно 9,4 и 19,2 случая на 100 пациентолет, относительный риск 0,50; p<0,001). В краткосрочном сравнительном 8-дневном исследовании у 189 больных с подагрой эторикоксиб в дозе 120 мг/сут вызывал значительно меньше нежелательных явлений со стороны ЖКТ, чем индометацин в дозе 50 мг 3 раза в день [21]. В 12-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с эндоскопическим контролем сравнивали результаты применения эторикоксиба в дозе 120 мг/сут и ибупрофена 2400 мг/сут у 680 больных (рис. 2) [22]. Частота возникновения язвенных дефектов у больных, получавших этерококсиб, была достоверно ниже, чем при использовании ибупрофена (8,1 и 17% соответственно; p<0,001). В этой работе также было показано, что назначение эторикоксиба позволяет снизить частоту НЯ со стороны ЖКТ на 50% по сравнению с применением других неселективных НПВП. В обзоре, выполненном D.Ramey и соавт., были проанализированы материалы 10 клинических исследований, в которых применяли эторикоксиб в дозе от 60 до 120 мг/сут наряду с другими часто применяющимися НПВП (ибупрофен 2400 мг/сут, диклофенак 150 мг/сут и напроксен 1000 мг/сут). Лечению был подвергнут 5441 пациент с ОА, РА и анкилозирующим спондилитом [23]. Перфорации, язвы и кровотечения на фоне лечения эторикоксиба возникали гораздо реже, чем при использовании неселективных НПВП. Общая частота таких осложнений составила 1,24 и 2,48% соответственно; p<0,001. D.Watson и соавт. представили обобщенные данные по применению эторикоксиба и неселективных НПВП у 4782 больных с РА, ОА, хроническими болями в нижней части спины и анкилозирующим спондилитом [24]. Лечение эторикоксибом в дозе от 60 до 120 мг/сут гораздо реже прекращалось из-за развития диспепсии (р=0,007) и реже приводило к необходимости назначения гастропротективных медикаментов, чем применение диклофенака и напроксена. Основным широкомасштабным исследованием, специально спланированным для изучения кардиоваскулярной безопасности эторикоксиба, стала программа MEDAL [10]. Первичной конечной точкой этой программы была оценка относительного риска тромботических сердечно-сосудистых нарушений при назначении эторикоксиба в сравнении с диклофенаком в ходе длительной терапии больных ОА и РА. В работе также оценивали безопасность препарата в отношении ЖКТ. В этой многолетней программе участвовали пациенты из 1380 исследовательских центров и 46 стран, в том числе России, и в общей сложности в программу был включен 34 751 больной (24 915 с ОА и 9786 с РА), получавших эторикоксиб в дозе 60 или 90 мг/сут или диклофенак по 100–150 мг/сут (50 мг 2 раза в день или 75 мг 2 раза в день). Пациенты получали лечение в среднем в течение 18 мес, а у части пациентов продолжительность лечения составила 3,5 года. Важной особенностью данной программы было участие в ней «реальных» пациентов, т.е. пациентов, у которых помимо основных заболеваний (ОА и РА) имелись сопутствующие заболевания, характерные для данной популяции пациентов соответствующего возраста (артериальная гипертензия, сахарный диабет и др.). Для профилактики кардиоваскулярной патологии больным с установленным сердечно-сосудистым заболеванием был рекомендован прием низких доз аспирина. Пациентам с высоким риском НЯ со стороны ЖКТ (возраст более 65 лет, желудочно-кишечные кровотечения или язвы в анамнезе, сопутствующая терапия глюкокортикоидами, антикоагулянтами или дезагрегантами) назначали ингибиторы протонной помпы и мизопростол. В этой программе не было выявлено каких-либо признаков «кардиотоксичности» препарата, о которых можно было бы полагать применительно к селективному ингибитору ЦОГ-2. Общая частота тромботических кардиоваскулярных событий для эторикоксиба и диклофенака практически не различалась и составила соответственно 1,24 и 1,30 на 100 пациентолет, но частота отмены терапии из-за НЯ, связанных с гипертензией, была больше при лечении эторикоксибом в дозах 60 и 90 мг, чем при лечении диклофенаком в дозе 150 мг. Частота НЯ, связанных с застойной сердечной недостаточностью при лечении эторикоксибом в дозе 90 мг, была больше, чем при лечении диклофенаком в дозе 150 мг, как и частота отмены препарата из-за отеков, однако при длительном лечении препаратом в дозе 60 мг/сут, рекомендуемой для лечения ОА, достоверных различий не наблюдали. В целом частота осложнений, связанных с ЖКТ-токсичностью, была сходной (0,30 для эторикоксиба и 0,32 для диклофенака), но частота серьезных НЯ со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, кровотечения, обструкции, язвы) при использовании эторикоксиба была достоверно меньше, чем при назначении диклофенака (0,67 и 0,97 соответственно на 100 пациентолет, относительный риск 0,69). У клиницистов часто возникает вопрос: не оказывает ли длительное применение того или иного НПВП при ОА хондронегативного действия? Такой же вопрос возникает и в отношении нового препарата эторикоксиба. НПВП характеризуются различными механизмами воздействия на гиалиновый хрящ, и в преобладающем большинстве они угнетают его метаболизм [25]. Так, cалицилаты, ибупрофен и напроксен ингибируют синтез основных компонентов матрикса хряща, включая синтез протеогликанов, гликозаминогликанов и гиалуроната, а также увеличивают их высвобождение. Индометацин ингибирует гликозилтрансферазу, которая участвует в синтезе полисахаридных цепей протеогликанов, а также нарушает скорость инкорпорирования в них сульфатов. Напроксен достоверно уменьшает содержание протеогликанов и влияет на активность металлопротеиназ в суставном хряще, как это свойственно и нимесулиду. Негативное влияние НПВП на хрящ осуществляется также за счет нарушения окислительного фосфорилирования в митохондриях, активации цАМФ-зависимой киназы А, нарушения белок-белковых взаимодействий на уровне клеточной мембраны. Преобладающее большинство НПВП ингибирует NO-индуцированный апоптоз, причем независимо от ингибиции СОХ-2 и продукции РGE2. Хондронегативное действие препаратов этой группы может быть связано и с увеличением механической нагрузки на хрящ вследствие уменьшения боли и увеличения активности пациентов. В клиническом исследовании изучали действие селективного ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба в сравнении с диклофенаком на хрящевую ткань коленного сустава, при этом оценивали ширину суставной щели с помощью рентгенологического исследования [26]. Пациенты с гонартрозом в течение 1 года получали рофекоксиб в дозе 12,5 или 25 мг 1 раз в день или диклофенак в дозе 50 мг 3 раза в день. На фоне лечения отмечено незначительное уменьшение толщины внутрисуставного хряща, при этом значимых различий между тремя группами пациентов не выявлено. Авторами был сделан вывод, что рофекоксиб не оказывает повреждающего действия на суставной хрящ. Эторикоксиб, который так же как рофекоксиб, является селективным ингибитором ЦОГ-2, изучался в рандомизированных клинических исследованиях более чем у 20 000 пациентов. На основании этих исследований, а также реальной клинической практики в инструкцию по применению этого препарата были внесены все НЯ со стороны костно-мышечной системы, когда-либо наблюдавшиеся у пациентов. Крайне редко (у 0,1–1% пациентов) встречались мышечные судороги, артралгии и/или миалгии [8]. Не получено каких-либо данных о негативном влиянии эторикоксиба на суставной хрящ. Приведенные данные позволяют дать высокую оценку эторикоксибу в терапии ОА, что основывается на результатах многочисленных тщательно контролированных клинических исследований, проведенных у очень большого числа пациентов. Доказаны высокая эффективность и хорошая переносимость препарата при длительном лечении пациентов с ОА и другими ревматическими заболеваниями. Важными для больного особенностями препарата являются удобство применения (1 раз в сутки) и возможность его сочетания с низкими дозами аспирина, что часто необходимо у пациентов пожилого возраста. Его аналгезирующий и антивоспалительный эффекты сравнимы с эффектами высоких доз диклофенака – препарата, являющегося «золотым стандартом» НПВП. Имеющиеся данные убедительно доказывают, что эторикоксиб является альтернативой в лечении такой социально значимой патологии, как ОА, и что он существенно расширяет возможности врача в отношении индивидуального подбора эффективной противовоспалительной терапии. Он показан и пациентам с риском возникновения желудочно-кишечных и кардиоваскулярных нежелательных явлений.

About the authors

V. V Badokin

References

Supplementary files