Mesto gefitiniba (Iressa™) v lechenii nemelkokletochnogo raka legkogo: kliniko-ekonomicheskoe obosnovanie

Full Text

Введение Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) – наиболее распространенная форма рака легкого, составляет до 80% от совокупного количества злокачественных опухолей легкого. Изучение причин, способствующих возникновению злокачественных опухолей (в том числе и рака легкого – РЛ), – одно из наиболее актуальных направлений в эпидемиологии неинфекционных заболеваний. Внимание ученых к этой проблеме неслучайно. Заболеваемость населения РЛ за последние 50 лет резко возросла во многих странах мира. В настоящее время РЛ является наиболее распространенной формой опухоли у мужчин и остается одной из важнейших медицинских и социально-экономических проблем. Ежегодно в мире регистрируется до 1,4 млн новых случаев РЛ, из них до 60% приходится на развитые страны. Мужчины болеют РЛ значительно чаще, чем женщины. РЛ очень редко диагностируется у людей до 40-летнего возраста. Абсолютное число умерших от РЛ увеличилось за 20-летний период на 40%. Стандартизованный показатель заболеваемости по России составляет в среднем у мужчин 68 человек и у женщин 8,2 на 100 тыс. жителей. Так, в Российской Федерации в 2005 г. РЛ заболели 47 889 мужчин и 9746 женщин (всего 57 635 человек), умерли 44 355 мужчин и 8340 женщин (всего 52 695 человек), т.е. однолетняя выживаемость составила 8,6%. В структуре умерших от всех злокачественных новообразований доля РЛ составляла 30,8% у мужчин и 6,6% у женщин. Очень малое различие в среднем возрасте заболевших (64,7 года) и умерших (65,1 год), т.е. 4 мес, является следствием неблагополучного прогноза при этой форме опухоли, характеризующейся высокой летальностью. Значительные достижения были сделаны в контроле ранних стадий немелкоклеточного НМРЛ при введении в лечение адъювантной терапии. Тем не менее 40–50% больных на текущий момент имеют распространенные стадии заболевания (IIIB/IV стадия), прогноз которых остается неблагоприятным [11]. Как было продемонстрировано, применение химиотерапии обеспечило умеренную выживаемость и благоприятное влияние на качество жизни больных с распространенным заболеванием, которые имели хороший общий статус онкологического больного. Лечение препаратами, содержащими платину, в комбинации с цитотоксическими препаратами III поколения (например, таксан, винорельбин или гемцитабин) остается стандартной терапией первой линии у больных с метастатическим заболеванием. Частота ответов при этих режимах терапии составляет 30–40%, а медиана выживаемости – 8–10 мес [2]. Терапия второй линии доцетакселом (75 мг/м2) сопровождалась умеренным увеличением общей продолжительности жизни по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией [16], а при применении пеметрекседа была обнаружена сходная эффективность при меньшей токсичности по сравнению с доцетакселом [8]. Что касается терапии третьей линии, то нет ни одного стандартного режима химиотерапии, который бы являлся эффективным в отношении увеличения выживаемости [10]. Таким образом, возможности проведения химиотерапии при распространенном НМРЛ ограничены [10]: – частотой ответа и эффективностью лечения, которые прогрессивно уменьшаются с каждым последующим режимом химиотерапии (рис. 1); – показателем однолетней выживаемости у лиц, получивших 2 режима химиотерапии и более, который не превышает 5,5%; – токсическим воздействием первой линии терапии, которое снижает защитные резервы организма и ограничивает врача в выборе эффективного лекарственного препарата для дальнейшего лечения; – тем, что каждый следующий режим химиотерапии увеличивает частоту развития побочных эффектов, в особенности у пожилых пациентов и у больных с низким соматическим статусом. Хотя цитотоксическая химиотерапия и оказала некоторое влияние на лечение распространенного НМРЛ, по-видимому, ее терапевтическая эффективность достигла своего плато. В последние годы фокус поиска противоопухолевой терапии сместился от цитотоксических средств к препаратам, направленным на определенные биологические пути метаболизма. Такие препараты имеют определенный потенциал в реализации большей эффективности и/или меньшей токсичности, чем препараты стандартной химиотерапии. Гиперэкспрессия и нарушенные функции EGF-рецептора (EGFR) и его лигандов при разных злокачественных новообразованиях человека, включая и НМРЛ, стали обоснованием для направленного воздействия на данный метаболический путь передачи сигналов с использованием упомянутых выше современных подходов к терапии. EGFR как терапевтическая мишень в лечении НМРЛ EGFR является представителем семейства трансмембранного рецептора тирозинкиназы, который включает в себя EGFR/erbB1, HER2/erbB2, HER3/erbB3 и HER4/erbB4 [3]. Все представители семейства имеют сходную структуру и состоят их внеклеточного домена, который связывается с лигандом, трансмембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы [12]. Сигнал с EGFr передается при связывании с факторами роста, такими как эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста и амфирегулин. Это приводит к димеризации рецептора и автофосфорилированию внутриклеточного домена тирозинкиназы [4, 14]. Активируются сигнальные пути, включая MAPK и PI-3K/Akt. Активация Ras-Raf-MEK-MAPK сопровождается пролиферацией клеток, ангиогенезом и увеличением распространения метастазов. В свою очередь, активация PI3-K/Art оказывает влияние на продолжительность жизни клетки, метаболизм и пролиферацию [1, 6, 9]. Гиперэкспрессия EGFR наблюдается в 40–80% случаях первичного НМРЛ [7, 15, 17]. Исследования показывают, что гиперэкспрессия EGFR коррелирует с высокой частотой метастазирования, низкой дифференцировкой опухоли и высокой скоростью ее пролиферации [13], в силу чего она является терапевтической мишенью в лечении НМРЛ (рис. 2). Гефитиниб (Иресса‘) – соединение анилинохиназолина, которое конкурирует с аденозинтрифосфатом в участке связывания внутриклеточного домена тирозинкиназы EGFR, что приводит к ингибированию аутофосфорилирования и препятствует проведению сигнала [18] (рис. 3). Гефитиниб является первым низкомолекулярным ингибитором EGFR тирозинкиназы, который вышел на рынок и был первым одобрен в качестве таргетной терапии для использования у больных с распространенным НМРЛ, которые уже получали предварительную терапию. В отличие от цитотоксических средств Иресса‘: • имеет направленный механизм действия; • проявляет цитостатический эффект только в отношении пораженных клеток; • избирательно воздействует на сигнальный путь рецептора; • обладает минимальной токсичностью. Гефитиниб по сравнению с химиотерапией второй линии Исследование INTEREST (оценка ответа и продолжительности жизни при применении препарата Иресса‘ и Таксотера (доцетаксела) у больных с НМРЛ) представляло собой многоцентровое международное исследование, в котором были рандомизированы 1466 больных с распространенным НМРЛ, получивших предварительное лечение [3]. Больные получали или гефитиниб в дозе 250 мг/сут перорально или доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно каждые 3 нед. В исследовании INTEREST достигнута первичная конечная точка доказательства по крайней мере равной эффективности гефитиниба с доцетакселом по общей продолжительности жизни, продолжительности жизни без прогрессирования и частоты ответов. Однако в группе терапии гефитинибом проявления токсичности (III или IV степени), включая фебрильную нейтропению и другие, развивались значительно реже по сравнению с частотой развития у больных, которые получали химиотерапию (фебрильная нейтропения – в 1,2 и 10,1%; другие тяжелые проявления токсичности III или IV степени – в 37,3 и 55,9% для группы с применением гефитиниба по сравнению с доцетакселом). Модификация дозы (прерывание/отсрочка терапии или снижение дозы) потребовалась в 8% случаев при применении гефитиниба и в 24% у доцетаксела. Значительно больше больных отмечали клинически существенные улучшения качества жизни в группе гефитиниба, чем в группе доцетаксела. В ходе исследования INTEREST 46% больных, получивших лечение гефитинибом, перешли на химиотерапию, 47% больных в группе доцетаксела перешли на другую химиотерапию и 37% больных – на ингибиторы EGFR тирозинкиназы (15% на гефитиниб, 22% на эрлотиниб). Качество жизни оценивали с помощью общей шкалы опросника FACT-L Total и индекса исхода исследования (TOI). Клинически значимое улучшение качества жизни наблюдалось в группе пациентов, получавших гефитиниб [FACT-L: 25,1% больных с устойчивым клинически значимым улучшением и 14,3% (p=0,0001) при сравнении гефитиниба и доцетаксела, соответственно]. Улучшения, полученные в показателе индекса исходов исследования (сумма физических, функциональных и связанных с РЛ баллов в опроснике) также были статистически достоверными: 17,3 и 10,3% (p=0,0026). Хотя по сумме баллов в дополнительной шкале РЛ (LCS) наблюдается тенденция в пользу гефитиниба (20,4 и 16,8% для гефитиниба и доцетаксела соответственно, p=0,1329), статистически значимого отличия не получено. Результаты, полученные в исследовании INTEREST, позволяют предположить, что гефитиниб может представлять собой обоснованную альтернативу системной химиотерапии второй линии у больных с распространенным НМРЛ. В связи с увеличением числа доступных видов терапий и затрат на терапию для лечения больных со злокачественными новообразованиями влияние новых видов лечения на бюджет здравоохранения подвергается тщательной оценке. Несмотря на то что решения о принятии новых видов терапии не основываются преимущественно на экономических факторах, важно понять, как результаты новых видов терапии связаны с ценой и распределением ресурсов. Затраты, качество жизни и клиническая польза – все это необходимо учитывать. Хотя в исследовании INTEREST было подтверждено, что монотерапия гефитинибом не уступает доцетакселу в терапии второй линии у больных распространенным НМРЛ, пока нет российских опубликованных анализов рентабельности терапии гефитинибом распространенного НМРЛ. Все это послужило предпосылкой для проведения клинико-экономического анализа применения Ирессы‘ во второй линии терапии распространенного НМРЛ. Мы выдвинули гипотезу о том, что прямые медицинские затраты, связанные с введением доцетаксела, а также лечение токсических осложнений химиотерапии, затраты, связанные с госпитализациями, непрямые затраты (транспортные расходы пациентов), а также такие косвенные издержки, как пероральное применение в дополнение к лучшему контролю над жалобами и качеству жизни, могут перекрыть высокую стоимость препарата Иресса‘ и потенциально являются более выгодными для бюджета здравоохранения и больных в частности. Методология клинико-экономического анализа Использована общепринятая методика клинико-экономического анализа, отраженная в отраслевых стандартах «Клинико-экономического исследования» (Общее положение ОСТ 91500.14.0001–2002) [20]. При проведении клинико-экономической оценки использовали анализ «затраты–полезность (утилитарность)» – вариант анализа «затраты–эффективность», при котором результаты вмешательства оцениваются в единицах «полезности» с точки зрения потребителя медицинской помощи (качества жизни); при этом использовался интегральный показатель QALY (добавленные годы качественной жизни). Для проведения фармакоэкономического анализа разработана модель течения заболевания на основе данных исследования INTEREST, в модели оценены эффективность и затраты на терапию гефитинибом в сравнении с химиотерапией доцетакселом для лечения больных распространенным НМРЛ [3]. Фармакоэкономический анализ проведен с позиции интересов системы здравоохранения. Перспектива анализа – Российская Федерация. Временной горизонт исследования составил 3 года – срок, достаточный для того, чтобы покрыть время жизни большинства пациентов с различиями в результатах исходов, выраженных в стоимости добавленного года качественной жизни (QALY). На основании данных исследования INTEREST разработана Марковская модель исходов РЛ (рис. 4) и определены основные исходы в группах сравнения. Доцетаксел в исследовании назначался циклами каждый 21-й день (всего 12 циклов) по 75 мг/м2, гефитиниб – эквивалентно 21-му дню (всего 52 цикла) по 250 мг/сут. Была рассчитана стоимость основной и дополнительной лекарственной терапии в группах сравнения; стоимость стационарной и амбулаторной медицинской помощи; лабораторных методов исследования; QALY. Затраты и результаты были дисконтированы на 3,5% в год. Результаты Стоимость препаратов При расчете стоимости лекарственной терапии (табл. 1) в качестве референтного источника цен был взят Государственный реестр цен на лекарственные средства, относящиеся к перечню ЖНВЛС №25 от 04.05.2009 г. [19], при отсутствии препарата в перечне были рассчитаны средневзвешенные оптовые цены по данным ФАРМ-индекс на 6 мая 2009 г. [23]. Стоимость медицинских услуг и других прямых затрат В модель включены стоимости амбулаторных визитов [21], дневного стационара [21], стоимости койкодней при госпитализации [21], лабораторных методов исследования [22], транспортных расходов больного [24], а также вероятность использования в группах сравниваемой терапии (табл. 2). При введении больному доцетаксела необходимо учитывать сопутствующую терапию, а также расходы на дневной стационар, транспортные услуги и прочее (табл. 3). Серьезные побочные явления Из всех побочных эффектов наиболее значимые для фармакоэкономического анализа – нейтропения и фебрильная нейтропения. Частота и стоимость лечения представлены в табл. 4. Результаты, полученные при расчете 3-летнего курса лечения, приведены в табл. 5. При расчете интегрального показателя QALY (добавленные годы качественной жизни) показано, что гефитиниб имеет клинические и экономические преимущества (доминирует) (табл. 6). Обсуждение полученных результатов В настоящем исследовании с помощью методов математического моделирования впервые в российских экономических условиях проведено клинико-экономическое исследование применения гефитиниба у больных НМРЛ. Рассчитана суммарная стоимость, включающая стоимость лабораторных анализов, дневного стационара, госпитализации, побочных эффектов лечения и др. Стоимость препаратов и стоимость лечения РЛ оценивали, исходя из опубликованных данных [19, 21–24]. Фармакоэкономические показатели рассчитывали в виде стоимости добавленного года качественной жизни (QALY). При анализе стоимости лечения РЛ установлено, что первоначальные затраты на применение гефитиниба выше, чем доцетаксела, вследствие изначально более высокой закупочной цены гефитиниба. При 3-летнем лечении НМРЛ суммарные затраты при применении гефитиниба были значительно ниже, чем при применении доцетаксела, вследствие более низкого риска развития неблагоприятных лекарственных реакций (нейтропении), затрат на госпитализацию, дневной стационар, амбулаторные визиты к врачу и транспортные расходы. Таким образом, в группе больных, получавших гефитиниб (Иресса‘) по сравнению с группой доцетаксела (Таксотер) суммарные затраты были меньше – 326 980 р. против 502 850 р. соответственно. Разница составила 176 161 р. Выводы Результаты данного анализа позволяют сделать вывод о том, что в России использование гефитиниба (Ирессы‘) вместо доцетаксела для лечения больных НМРЛ предпочтительнее и является фармакоэкономически более выгодным по сравнению с химиотерапией второй линии.

About the authors

Yu. B Belousov

M. M Konstantinova

D. Yu Belousov

References

Supplementary files