Rezul'taty issledovaniya preparata Khondroksid pri osteoartroze kolennykh sustavov

Full Text

Остеоартроз (ОА) – это хроническое прогрессирующее заболевание суставов, при котором в патологический процесс вовлекается суставной хрящ, субхондральная кость и периартикулярные ткани (связки, капсула, синовиальная оболочка, мышцы). Около 80% всех пациентов с заболеваниями суставов составляют именно больные ОА [1]. При ОА чаще поражаются нагрузочные суставы (коленные, тазобедренные), мелкие суставы кистей (дистальные и проксимальные межфаланговые, первый пястно-запястный сустав) и суставы позвоночника. Поражение коленных и тазобедренных суставов при ОА является наиболее важным, так как значительно снижает качество жизни и вызывает инвалидизацию больных. В отчете ВОЗ о социальных последствиях ОА коленных суставов указывается, что он выходит на 4-е место среди причин нетрудоспособности у женщин и на 8-е – у мужчин [2]. ОА представляет собой многофакторное заболевание, обусловленное взаимодействием различных факторов, среди которых можно выделить общие конституциональные (возраст, пол, избыточная масса тела, дефекты развития, наследственная предрасположенность) и факторы внешней среды (травма, чрезмерные спортивные и профессиональные нагрузки). Хотя патогенез ОА изучен не до конца, установлено, что одним из основных звеньев патологического процесса является деструкция суставного хряща. Хрящ состоит из матрикса и погруженных в него хондроцитов. Двумя наиболее важными компонентами хрящевого матрикса являются протеогликаны (макромолекулы, в которых стержневой белок связан с одной или несколькими цепями гликозаминогликанов – ГАГ) и макромолекулы коллагена различных (главным образом II) типов. ГАГ разделяют на 2 группы: несульфатированные (гиалуроновая кислота – ГУК) и сульфатированные (хондроитина сульфат – ХС и кератин сульфат). ГАГ и коллагеновые волокна совместно обеспечивают уникальные адаптационные свойства хряща. Хондроциты играют главную роль в физиологическом обмене хряща и деградации матрикса при ОА, продуцируя не только протеогликаны и коллаген, но и энзимы (такие как металлопротеиназы), которые катализируют деградацию коллагена и протеогликанов. В норме эти процессы находятся в сбалансированном состоянии. Предполагается, что один из патогенетических механизмов ОА заключается в нарушении баланса между катаболическими и анаболическими процессами, в результате чего снижается синтез хондроцитами ГАГ, коллагена II и повышается синтез коллагена I, III и Х типов. Активация хондроцитов приводит, с одной стороны, к ухудшению синтеза полноценных компонентов матрикса хряща, а с другой – к повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-a), циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2), оксида азота [3]. Помимо того, в развитии и прогрессировании ОА важную роль играют воспаление синовиальной оболочки (синовит) и изменения, происходящие в субхондральной кости, в частности увеличение экспрессии провоспалительных медиаторов [4, 5]. Сущность патологических процессов, происходящих при ОА, заключается не только в структурных и метаболических нарушениях в суставном хряще и субхондральной кости, но и в изменении характера синовиальной жидкости, которая продуцируется клетками синовиальной оболочки. Обладая антигенными свойствами, продукты деградации хряща при попадании в синовиальную жидкость, провоцируют синовит. Воспаление синовии ведет к нарушению обменных процессов в синовиоцитах, в результате чего страдает образование ГУК и синовиальной жидкости. Значимую роль играют медиаторы воспаления, которые продуцируются в синовиальных клетках и способствуют повышению проницаемости сосудов и усиленной трансфузии плазмы в синовиальную жидкость, что приводит к уменьшению концентрации ГУК и снижению вязкоэластических и амортизирующих свойств синовиальной жидкости, снижая, таким образом, ее защитные свойства [6]. У пациентов с ОА отмечается снижение в синовиальной жидкости концентрации ГУК в 2–3 раза по сравнению с нормальным уровнем. Эти изменения приводят к увеличению статической и динамической нагрузки на суставные поверхности. Таким образом, сустав становится более восприимчивым к травматизации, что ведет к увеличению скорости дегенеративных изменений и клинически проявляется болями и ограничением движений в суставе. Рентгенологически ОА характеризуется сужением суставной щели, субхондральным склерозом и образованием остеофитов. Боль – это основной клинический симптом ОА, имеющий различные механизмы, включая изменения в синовиальной оболочке (синовит), кости (остеит, периостит), развитие патологического мышечного спазма и т.д. Основная цель лечения ОА заключается в уменьшении боли, улучшении функциональной способности суставов, ограничении прогрессирования заболевания и, в конечном счете, улучшении качества жизни больных. Вместе с тем лечение ОА до сих пор остается сложной проблемой, поскольку рассчитано на длительный срок и, помимо фармакологических средств, включает целый комплекс немедикаментозных мероприятий, выполнение которых возможно только при грамотном обучении больных. В 1995 г. были опубликованы первые рекомендации по лечению ОА, они изменялись и дополнялись по мере накопления новых данных. Список медикаментозных препаратов ограничивался в основном симптоматическими препаратами, которые уменьшали боль и воспаление в суставах. В 2003 г. EULAR (Европейская антиревматическая лига) опубликовала рекомендации по лечению ОА коленных суставов, включив в них препараты замедленного действия (SYSADOA – symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis), обладающие симптоматическим и возможным структурно-модифицирующим действием [7]. В феврале 2008 г. опубликованы рекомендации по лечению ОА коленных и тазобедренных суставов, созданные американскими и европейскими учеными [8], в которых изменения коснулись назначения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а именно, рекомендовано применение селективных и неселективных НПВП в минимальных дозах и коротким курсом [9, 10]. У пациентов старших возрастных групп в связи с наличием сердечно-сосудистых заболеваний назначение НПВП регламентируется. Разделы, касающиеся других лекарственных препаратов, принципиально не изменились по сравнению с рекомендациями EULAR 2003 г. (табл. 1), но впервые было отмечено наличие возможного структурно-модифицирующего действия у препаратов замедленного действия. Эта группа препаратов, относящаяся к SYSADOA, привлекает к себе внимание и их высокой безопасностью [11]. ХС – главный компонент экстрацеллюлярного матрикса большинства биологических тканей, включая кожу, кость, хрящ, связки, сухожилия. По химической структуре ХС – сульфатированный ГАГ, состоящий из длинных неразветвленных полисахаридных цепей с повторяющимися остатками N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4 и 6-м положениях: хондроитин-4-сульфат и хондроитин-6-сульфат. Имея различную молекулярную массу, разновидности ХС отличаются по чистоте и биодоступности. Полисахаридные цепи, образуя ковалентные связи с белками, образуют протеогликаны, которые совместно с макромолекулами коллагена (главным образом II типа) обеспечивают уникальные свойства экстрацеллюлярного матрикса: растяжимость ткани и ее устойчивость к компрессии. Поскольку молекула ХС сильно заряжена и обладает полианионными свойствами, ХС участвует в поддержании гидратирования хряща, транспорте аминокислот и липидов в аваскулярных участках хряща, что играет важную роль в обеспечении вязкоэластичных и механических свойств ткани [12]. В исследовании, проведенном A.Baici и соавт., in vitro была показана противовоспалительная активность ХС и его влияние на метаболизм хряща. Выявлено, что ХС увеличивает содержание РНК в хондроцитах и ингибирует активность лейкоцитарной эластазы, что коррелирует с повышением синтеза протеогликанов и коллагена. ХС и его фракции уменьшают фагоцитоз и высвобождение лизоцима, ингибируют хемотаксис клеток [13]. ХС также уменьшает апоптоз хондроцитов и ядерную транслокацию транскрипторного фактора NF-kB, индуцированную интерлейкином-1b, ингибирует интерлейкин-1-стимулированный синтез простагландинов и коллагеназы, активность агреканазы [14–16]. Эффективность ХС доказана многими клиническими исследованиями. Результаты метаанализов продемонстрировали его эффективность по сравнению с плацебо в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов. Так, данные метаанализа рандомизируемых контролируемых исследований (РКИ) за период с 1966 по 1999 г. показали влияние ХС (по сравнению с плацебо) на снижение боли, уменьшение функционального индекса Лекена, уменьшение потребности в НПВП [17]. Метаанализ 7 исследований, проведенных B.Leeb и соавт., показал достоверное уменьшение боли и индекса Лекена по сравнению с плацебо у больных с ОА коленных суставов, леченных ХС в дозе 800–1600 мг в сутки в течение 6 мес [18]. Данные метаанализа 7 РКИ применения ХС при ОА тазобедренных и коленных суставов также подтверждают симптом-модифицирующие свойства ХС [19]. Эффективность и безопасность применения ХС подтверждена многоцентровым 6-месячным исследованием в России (более 500 больных с ОА коленных и тазобедренных суставов). На фоне лечения ХС отмечено достоверное снижение боли, индекса Лекена и потребности в НПВП [12]. Изучение структурно-модифицирующих свойств ХС при ОА коленных суставов было проведено В.Michel и соавт. В качестве главного критерия оценки действия ХС исследовали динамику изменения ширины суставной щели. Было показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных [20]. И хотя D.Uebelhart и соавт. на основании 6 РКИ, в которых оценивали структурные изменения суставов, не удалось привести четких доказательств наличия у ХС структурно-модифицирующих свойств, результаты его применения при ОА коленных суставов и суставов кистей дают много фактов в поддержку этой гипотезы [21]. Так, данные метаанализа 6 РКИ (1502 пациента с ОА), опубликованные Young Ho Lee и соавт. в 2009 г., подтвердили способность ХС замедлять рентгенологическое прогрессирование ОА в течение 2–3 лет лечения этим препаратом (табл. 2) [17–19, 21, 22]. Получены доказательства эффективности ХС при ОА суставов кистей. Применение его в течение 3 лет при ОА суставов кистей вызывало протективное действие в отношении появления «новых» эрозий [23]. Необходимо отметить, что ХС имеет высокую степень безопасности. Так, по оценке EULAR, ХС является самым безопасным лекарственным средством для лечения ОА, он имеет значение токсичности, равное 6 по 100-балльной шкале [24]. Клинические исследования не выявили возможности передозировки препарата при длительном его применении или значимых осложнений [25]. Учитывая, что больные с ОА используют достаточно широкий спектр лекарственных средств для лечения сопутствующей патологии, важным аспектом безопасности является отсутствие значимого лекарственного взаимодействия ХС с известными лекарственными препаратами. Мы провели открытое рандомизированное сравнительное исследование эффективности и безопасности ХС (препарат Хондроксид, ОАО «Нижфарм») по сравнению с препаратом ибупрофен (И) у 50 пациентов с ОА коленных суставов при непрерывном (в течение 6 мес) приеме. В исследование были включены пациенты обоих полов в возрасте 45–75 лет, удовлетворяющие диагностическим критериям ОА Американской коллегии ревматологов, имеющие II–III рентгенологические стадии по Kelgren–Lawrence, с выраженной болью в коленных суставах (интенсивность боли при ходьбе 40 мм и более по визуальной аналоговой шкале – ВАШ) и регулярно принимавшие НПВП в течение 30 дней за последние 3 мес до исследования. Критериями исключения были наличие у больных невыраженного болевого синдрома (боль при ходьбе – менее 40 мм по ВАШ), вторичного ОА, применение других хондропротекторов. Пациенты были рандомизированно разделены на 2 группы: 1-я группа (25 человек) принимала ХС в дозе 0,5 г (2 таблетки) 2 раза в сутки и ибупрофен в дозе 1200–400 мг/сут (по потребности); 2-я группа (25 человек) – ибупрофен в дозе 1200–400 мг/сут (по потребности). Оценку эффективности лечения проводили по общепринятым на сегодняшний день критериям оценки препаратов для лечения ОА: индекс WOMAC, оценка эффективности лечения врачом и пациентом, индекс тяжести ОА (M.Leqnesnу и соавт., 1987), скорость ходьбы (15 м). Больные, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, давности болезни, индексу массы тела (ИМТ) кг/м2 и боли по ВАШ (табл. 3). Из 50 больных полный 6-месячный курс лечения завершили 48 (96%) пациентов. Две пациентки выбыли из группы, получавшей ибупрофен: 1 – в связи с возникновением болей в эпигастрии на 3-й неделе приема ибупрофена в дозе 12 000 мг/сут, 1 – через 1 нед от начала терапии из-за аллергической реакции (крапивница). Через 1 мес лечения достоверное уменьшение боли наблюдали у пациентов, получающих ХС, эффект сохранялся до конца исследования. У больных, получающих ибупрофен, боль уменьшалась медленнее, и достоверное различие было достигнуто только через 2 мес лечения (табл. 4). Статистически значимое снижение скованности было отмечено через 2 мес терапии в обеих группах и сохранялось до конца лечения. Более быстрое улучшение показателей функционального состояния суставов и суммарного индекса WOMAC мы отметили у больных в группе ХС через 3 мес терапии. Во 2-й группе тоже отмечено улучшение функционального состояния суставов, однако этот показатель не достигал статистической значимости на протяжении всего курса лечения, а суммарный индекс WOMAC достоверно снизился только к концу лечения, через 6 мес терапии. Достоверное снижение индекса Лекена отмечено в обеих группах через 3 и 6 мес лечения (р=0,005 и р=0,000 соответственно). Скорость ходьбы в обеих группах на протяжении всего курса терапии не изменилась. Оценки эффективности лечения, проводимые пациентом и врачом, практически не отличались друг от друга. В конце исследования все больные, получавшие ХС, отметили улучшение, причем 30% из них расценили свое состояние как значительное улучшение, в контрольной группе улучшение наблюдали только у 70% пациентов. На фоне терапии ХС дозу НПВП снизили 23 (92%) пациента, из них полностью отменили НПВП 7 (28%) больных, а в контрольной группе снизили дозу ибупрофена только 4 (17%) пациента. Переносимость терапии в целом была хорошая. Нежелательные явления были зарегистрированы у 9 человек. Необходимо отметить хорошую переносимость ХС, поскольку только у 1 пациентки на 3–4-й день приема препарата развилась невыраженная аллергическая реакция, которая купировалась клемастином. В группе больных, получавших ибупрофен, нежелательные явления отмечены у 8 пациентов: у 1 больной – аллергическая реакция (крапивница), у 1 больной препарат был отменен в связи с развитием эрозивного гастрита (на 6-й день была сделана эзофагогастродуоденоскопия). Еще 6 больных из этой группы на 2–4-й день лечения отметили появление болей в эпигастральной области. Нежелательные явления у них не были выраженными, купировались после назначения омепразола, больные продолжили участие в исследовании. Таким образом, в результате проведенного исследования было показано, что Хондроксид уменьшает боль и скованность в пораженных суставах, улучшает их функциональное состояние, позволяет снизить дозу, а иногда и полностью отменить принимаемые больными НПВП, обладает хорошей переносимостью и высокой безопасностью.

About the authors

E. P Sharapova

L. I Alekseeva

References

Supplementary files