Osnovnye simptomomodifitsiruyushchie preparaty zamedlennogo deystviya v terapii osteoartroza

Full Text

Остеоартроз (ОА) является основной нозологической формой дегенеративных заболеваний суставов. Он встречается более чем у 70% больных в возрасте 65 лет, и еще чаще выявляется рентгенологическая симптоматика этого заболевания [1]. ОА вовлекает в орбиту своего патологического процесса в первую очередь нагрузочные (коленные и тазобедренные) суставы и этим значительно ухудшает качество жизни больных и приводит к инвалидизации прежде всего лиц пожилого возраста. Он представляет серьезную социально-экономическую проблему, являясь одной из основных причин стойкой потери трудоспособности. По данным EULAR (2003 г.), риск нетрудоспособности вследствие ОА коленных суставов равен риску, связанному с заболеваниями сердца, и находится на 4-м месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на 8-м – у мужчин [2]. Отдаленный прогноз ОА у конкретных больных трудно предсказать, включая течение отдельных клинических симптомов, прогрессирование рентгенологических (структурных) изменений и нарушение качества жизни. ОА рассматривается как многофакторное заболевание, в развитии которого принимают участие различные факторы (механические, гормональные, генетические). Вклад этих факторов в развитие, отдельные проявления и исход этого заболевания у конкретных больных чрезвычайно вариабелен. Хорошо известно, что при гонартрозе, коксартрозе и артрозе мелких суставов кистей принимают участие различные факторы риска. Это дало возможность некоторым авторам рассматривать ОА как гетерогенную группу заболеваний суставов различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и общим исходом [1]. В основе ОА лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами в тканях сустава и прежде всего в гиалиновом хряще – основном и первичном плацдарме патологических изменений. Заболевание характеризуется хроническим медленно прогрессирующим течением и приводит к уменьшению объема гиалинового хряща, вплоть до полной его потери. Патогенез первичного ОА во многом расшифрован (в частности, молекулярные механизмы его развития). Решающее значение придается хронической перегрузке суставов, включая их микро- и макротравматизацию. Это приводит к нарушению активности хондробластов и хондроцитов, а затем к недостаточному синтезу протеогликанов хондроцитами, а также количественному и качественному нарушению образования гликозаминогликанов и протеогликановых агрегатов. С другой стороны, наблюдаются изменения в субхондральной кости, развивается ее склероз, что еще более увеличивает нагрузку на пораженный сустав. Важное значение имеет активация матричных протеиназ (коллагеназы, фосфолипазы А2), гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α), дефицит противовоспалительных цитокинов, например трансформирующего фактора роста-β и ингибитора плазминогена-1, которые ингибируют анаболические процессы в пораженном хряще. Определенная роль в патогенетическом каскаде ОА принадлежит супероксидным радикалам, уменьшению синтеза синовиоцитами гиалуроновой кислоты, а также гиперпродукции простагландина Е2, что наряду с другими факторами способствует воспалению в тканях сустава, стимулирует активность остеобластов и индуцирует фибропластическую дегенерацию хряща. Патологические изменения при ОА отражают как повреждение тканей сустава, так и реакцию на это повреждение. Хотя наиболее выраженные изменения происходят в суставном хряще, в патологический процесс вовлекаются все ткани сустава и периартикулярные мягкие ткани. Помимо дегенерации и уменьшения объема гиалинового хряща наблюдаются воспаление синовиальной оболочки, а также костное ремоделирование с субхондральным склерозом, формированием остеофитов и субхондральных кист, фиброз суставной капсулы, дегенерация менисков, периартикулярная мышечная атрофия. Наряду с этим в патологический процесс вовлекаются связки, энтезы, чувствительные нервы [3]. Заинтересованность всех структур, составляющих сустав, который можно рассматривать как самостоятельный орган, приводит к различным механизмам возникновения боли, одного из ведущих симптомов этого заболевания. Так, поражение субхондральной кости способствует развитию боли путем возникновения внутрикостной гипертензии и микропереломов, сформировавшиеся остеофиты приводят к травматизации чувствительных нервов, а поражение периартикулярных мышц сопровождается их спазмом. Однако ведущее значение в происхождении боли принадлежит воспалению, которое имеет первостепенное значение в развитии и прогрессировании ОА [4]. Воспалительный процесс локализуется не только в синовиальной оболочке, но и в хряще, кости и периартикулярных мягких тканях, включая суставную капсулу, связки и сухожилия, что сопровождается, соответственно, развитием синовита, хондрита, остита и периартрита. Многоплановый характер поражения при ОА стал более доказательным с введением в клиническую практику новых технологий, в частности магнитно-резонансной томографии (МРТ). МРТ помогает определить фенотип ОА, уточнить взаимоотношения между болью и структурными изменениями при этой болезни, визуализировать топику поражения и идентифицировать мишени для терапии [5]. Этот метод позволяет выявить морфологические изменения в различных тканях сустава при наличии минимальных рентгенологических изменений или даже при их отсутствии. Пока мало известно о клинической значимости МРТ-симптоматики, но все же ясно, что изменения костного мозга ассоциируются с высокой скоростью рентгенологического прогрессирования ОА, а боль коррелирует с синовитом и отеком костного мозга (вероятно, внутрикостной гипертензией). Лечение этого заболевания является комплексным и включает нефармакологические, фармакологические и клинические методы. К методам фармакотерапии относятся неопиоидные и опиоидные анальгетики (парацетамол, трамадол), системные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), локальная терапия (капсаицин, НПВП, димексид), так называемые хондропротекторы (симптомомодифицирующие препараты замедленного действия), внутрисуставные инъекции (глюкокортикоиды, препараты гиалуроновой кислоты), экспериментальная терапия (модуляторы биологического ответа, препараты, воздействующие на метаболизм костной ткани). Из симптомомодифицирующих препаратов замедленного действия первостепенное значение принадлежит естественным компонентам хрящевого межклеточного вещества – глюкозамину и хондроитину сульфату, которые являются наиболее изученными среди препаратов этой группы и более доказательными [2, 6]. Их относят к специфическим противоартрозным средствам и они характеризуются более медленным развитием симптомомодифицирующего действия, выраженным последействием, когда после прекращения лечения эффект сохраняется в течение 4–8 нед и более, и, самое главное, они обладают потенциальными структурно-модифицирующими (хондропротективными) свойствами [7]. Следовательно, глюкозамин и хондроитина сульфат не только активно воздействуют на основные клинические проявления этого заболевания (подавляют боль и нормализуют функцию пораженных суставов), но и замедляют темпы прогрессирования ОА, нормализуют или стабилизируют структурные изменения в гиалиновом хряще, предупреждают изменения в непораженном суставе. Биологические эффекты препаратов с хондропротективной активностью • Стимулируют синтез макромолекул хондроцитами (гликозаминогликанов, протеогликанов, коллагена, протеинов, РНК, ДНК) • Увеличивают синтез хондроцитами гиалуроновой кислоты • Снижают активность лизосомальных ферментов и этим самым ингибируют деградацию хряща • Уменьшают интенсивность болей в суставах • Приводят к обратному развитию воспаления в тканях сустава и прежде всего в синовиальной оболочке • Увеличивают резистентность хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов • Увеличивают резистентность хондроцитов к негативному воздействию НПВП • Создают предпосылки для формирования устойчивого хряща Наиболее солидную доказательную базу имеет глюкозамин [8]. Он является моносахаридом и естественным компонентом гликозаминогликанов суставного матрикса и синовиальной жидкости. Глюкозамин обладает специфическим влиянием на остеоартритический хрящ и стимулирует синтез хондроцитами полноценного экстрацеллюлярного матрикса и прежде всего наиболее важной его составляющей – протеогликанов и гиалуроновой кислоты. Он достоверно снижает активность катаболических энзимов в хряще, включая матриксные металлопротеиназы [1]. Механизм действия глюкозамина • Стимулирует синтез хондроцитами полноценных гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты • Подавляет активность энзимов (коллагеназы, фосфолипазы А2 и др.), вызывающих деструкцию хряща • Препятствует образованию супероксидных радикалов и подавляет активность лизосомальных энзимов • Ингибирует интерлейкин-1 • Подавляет синтез оксида азота • Инициирует процесс фиксации серы в синтезе хондроитинсерной кислоты • Препятствует повреждающему воздействию кортикостероидов на хондроциты и нарушению синтеза гликозаминогликанов, индуцированного НПВП • Сульфат, содержащийся в молекуле этого соединения, способствует синтезу гликозаминогликанов, а сульфидные эфиры боковых цепей в составе протеогликанов поддерживают эластичность хряща и способствуют удержанию воды матриксом хряща Глюкозамин синтезируется из хитина морского происхождения и содержит несколько солей [8]. В лечебной практике применяются две его соли – сульфат и гидрохлорид. Глюкозамина сульфат («Rottapharm», Италия) является чистой субстанций с молекулярной массой 456,46 и представляет собой сульфатированный дериват естественного аминомоносахарида глюкозамина. Он является нормальным компонентом глюкозаминогликанов и протеогликанов, а также субстрат для синтеза цепей гликозаминогликанов, аггрекана и других компонентов хряща. При приеме внутрь или парентеральном введении он накапливается в суставном хряще. Его характеризует быстрое всасывание из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность после первого прохождения через печень составляет 26%. При внутримышечном введении концентрация глюкозамина сульфата обычно в 5 раз выше, чем при его приеме per os. В систематическом Кокрановском обзоре, в котором проанализированы наиболее значимые исследования по изучению эффективности и переносимости глюкозамина, дана высокая оценка его симптоматического действия [9]. Эффективность глюкозамина достоверно превышает плацебо в плане уменьшения интенсивности болей в суставах, улучшения индекса Лекена, а также процента больных, ответивших на проводимую терапию. В то же время не получено достоверных результатов при сравнительной оценке эффективности глюкозамина и плацебо по таким параметрам, как уменьшение боли по шкале индекса WOMAC, скованности, а также улучшение функции пораженных коленных суставов [6]. Говоря о глюкозамине, нельзя обойти два солидных исследования, в которых был зарегистрирован структурно-модифицирующий эффект этого препарата [10, 11]. В первом из этих исследований были рандомизированы 212 больных на 2 группы, которые регулярно в течение 3 лет принимали глюкозамина сульфат или плацебо. Ширина суставной щели увеличилась к концу исследования на 0,12 мм в основной группе, принимающих глюкозамина сульфат, а в группе плацебо уменьшилась на 0,24 мм. Эти данные свидетельствуют не только о симптомомодифицирующей, но и о структурно-модифицирующей эффективности этого препарата, т.е. о его способности активно воздействовать на темпы прогрессирования ОА. Однако далеко не у всех больных при многолетнем лечении глюкозамином удалось достигнуть снижение темпов рентгенологического прогрессирования. Так, после 3-летнего непрерывного приема этого препарата наблюдали быстрое прогрессирование заболевания у 15% больных, при этом сужение суставной щели превышало 0,5 мм [10]. Факторы риска такого агрессивного течения ОА пока не идентифицированы. Следует также отметить, что терапевтическая активность глюкозамина показана только у больных с гонартрозом, но не с коксартрозом. Позже структурно-модифицирующий эффект глюкозамина был получен K.Pavelka и соавт. [11]. Косвенно эти данные подтверждаются результатами длительного (в среднем 8-летнего) наблюдения за больными, которые лечились глюкозамином в первые 3 года наблюдения. В последующие 5 лет эндопротезированию коленного сустава были подвергнуты 10,2% больных основной группы и 14,5% – контрольной [12]. Глюкозамина сульфат обладает хорошим профилем переносимости и высокой безопасностью. Во всех протоколах исследований и метаанализах не было статистических или клинически значимых различий количества и выраженности нежелательных явлений по сравнению с плацебо. В то же время в сравнительных исследованиях было показано превалирование нежелательных явлений при приеме НПВП, чем глюкозамина [8]. Метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний показал, что наиболее часто встречаются гастроэнтерологические побочные эффекты, которые, как правило, носят слабовыраженный характер. Отмену лечения из-за непереносимости препарата встречали в единичных случаях. Кардиоваскулярные явления отмечены у больных пожилого возраста, но они также встречались не чаще, чем у лиц, получающих плацебо. Глюкозамина сульфат не увеличивал резистентность к инсулину. Другой структурный аналог хряща – хондроитина сульфат, также относится к симптоматическим препаратам замедленного действия. Он является сульфатированным мукополисахаридом и входит в состав протеогликановых комплексов, которые синтезируются хондроцитами. Для полноценной функции хрящевой ткани необходимо иметь 2 условия: 1) достаточное количество хондроцитов и 2) они должны быть активны в метаболическом плане и синтезировать достаточное количество внеклеточного матрикса. В состав матрикса и входит хондроитина сульфат. Благодаря наличию карбоксильной и сульфатной групп гликозаминогликаны (в частности, хондроитина сульфат) обладают выраженной гидрофобностью, а это в свою очередь способствует нормальному функционированию хряща и сохранению им эластических свойств. При приеме внутрь он в высоких концентрациях определяется в синовиальной жидкости. Его биологическая активность во многом близка гликозамину. Уровень доказательности эффективности хондроитина сульфата в отношении модификации симптомов ОА является таким же высоким, как и у глюкозамина сульфата (IA), что нашло свое отображение в рекомендациях EULAR 2003 г. [2]. B.Leed и соавт. провели метаанализ 7 контролированных клинических исследований, в которых приняли участие 703 больных с поражением крупных суставов (коленных и тазобедренных), при этом 372 больных лечились хондроитина сульфатом и 331 человек принимал плацебо [13]. Длительность терапии колебалась от 3 до 12 мес, а доза препарата – от 800 до 2000 мг/сут. Эффективность хондроитина сульфата оказалась достоверно выше по сравнению с плацебо по таким показателям, как боль по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), индекс Лекена и глобальная оценка результатов лечения больным. В этом обзоре анализировали и переносимость препарата, которая оказалась хорошей и была такой же, как и у плацебо. Нежелательные явления включали боли в животе (у 18 из 349 больных), диарею (у 7), запоры (у 2), кожные симптомы (у 4), отеки век (у 1), отеки нижних конечностей (у 1), алопецию (у 1) и экстрасистолию (у 1). D.Uebelhart и соавт. оценивали эффективность и переносимость двух курсов терапии оральным хондроитина сульфатом продолжительностью по 3 мес на протяжении 1 года в рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролированном исследовании у 120 больных с симптоматическим ОА коленного сустава [14]. Первичную эффективность рассматривали по оценке альгофункционального индекса Лекена, а вторичную – по динамике ВАШ, скорости прохождения определенного расстояния, глобальной оценке эффективности терапии, потребности в парацетамоле. Ширину суставной щели оценивали в медиальном отделе тибиофеморального сустава. В анализ intent-to-treat были включены 110 из 120 больных. К концу наблюдения альгофункциональный индекс уменьшился в основной группе на 36%, в контрольной – на 23%. Дальнейший анализ показал, что хондроитина сульфат обладал не только достоверным симптомомодифицирующим, но и структурно-модифицирующим действием. К концу года отмечено дальнейшее уменьшение суставной щели у больных, которые принимали плацебо, чего не было зафиксировано на фоне терапии хондроитином. Хондропротективное действие хондроитина сульфата находит свое выражение и в так называемом последействии препарата, т.е. продолжающемся снижении симптоматики ОА после прекращения лечения этим препаратом [1]. Автор подчеркивает, что структурно-модифицирующий эффект этого препарата доказан как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях, причем положительным свойством хондроитина является его низкая токсичность даже при длительном применении. К комбинированным препаратам с хондропротективной активностью относятся Артра, Кондронова и Терафлекс. Терафлекс («Bayer», Германия) включает в себя 500 мг глюкозамина гидрохлорида и 400 мг натрия хондроитина сульфата. Его назначают по 1 капсуле 3 раза в день на протяжении первых 3 нед, а затем по 1 капсуле 2 раза в день. Минимальный курс приема составляет 3 месяца. Длительность приема, как правило, – 6 мес. Терапевтическая активность Терафлекса доказана в нескольких клинических исследованиях [15–17]. В открытом исследовании, проведенном в Институте ревматологии РАМН Л.И.Беневоленской и соавт., изучали эффективность, переносимость и безопасность Терафлекса у 50 больных с гон- и коксартрозом [15]. Все больные имели клинически выраженный ОА с болевым синдромом, утренней ригидностью и функциональной недостаточностью опорно-двигательного аппарата, а также потребностью в приеме НПВП. Длительность наблюдения составила 6 мес, причем в первые 4 мес больные принимали по 2 капсулы Терафлекса вместе с 1200 мг ибупрофена. При получении положительного эффекта можно было снижать суточную потребность в ибупрофене вплоть до полной его отмены. К концу 4 мес непрерывной терапии Терафлекс привел к достоверному снижению суммарного индекса WOMAC, при этом наблюдали существенную положительную динамику интенсивности боли в суставах, утренней скованности и функциональной недостаточности пораженных суставов. У 26 из 50 больных удалось снизить суточную потребность в ибупрофене. По оценке больных, улучшение к концу 2-го месяца терапии наблюдали в 77,8% случаев, к концу 4-го – в 74,4%, а по оценке врача – в 88,6 и 83,7% соответственно. Интересно, что в последующие 2 мес после прекращения лечения продолжала сохраняться терапевтическая эффективность Терафлекса. В этом исследовании была продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Нежелательные явления наблюдали лишь у 6 больных, они были связаны в основном с приемом ибупрофена. Терафлекс в единичных случаях вызывал появление болей в верхней половине живота и задержку стула. В другом 6-месячном открытом рандомизированном многоцентровом испытании также проводили оценку эффективности Терафлекса у больных с клинически выраженным ОА коленного сустава и деформирующим спондилезом [17]. У всех больных боль при ходьбе по шкале ВАШ была выше 40 мм, а рентгенологическая стадия соответствовала I–III стадии по Kellgren и Lawrence. Больные 1-й (основной) группы принимали Терафлекс с диклофенаком, 2-й (контрольной) – только диклофенак. К концу 3 мес в основной группе достоверно уменьшилась интенсивность боли в суставе и оставалась на этом уровне до конца 6 мес лечения. Во 2-й группе также наблюдали положительную динамику этого показателя, хотя и в меньшей степени по сравнению с основной группой. Аналогичная направленность отмечена и функционального индекса WOMAC. К концу 6 мес лечения в 1-й группе, по оценке врача, зарегистрировано значительное улучшение у 23,3% больных и улучшение у 60%, а в контрольной – у 16,7 и 40% соответственно. В то же время неэффективность проводимой терапии зарегистрирована у 23% больных, принимающих диклофенак, и только у 3,3% в группе больных, которые наряду с диклофенаком принимали Терафлекс. Как и в предыдущем исследовании, наблюдали хорошую переносимость Терафлекса. Всего в основной группе выявлено 5 нежелательных явлений и в контрольной – 8. На фоне приема Терафлекса наблюдали изжогу, боли в верхней половине живота, метеоризм, которые были слабо выраженными и не требовали отмены лечения этим препаратом. В 1 случае наблюдали аллергическую реакцию, сопровождающуюся кожной сыпью. Большой интерес представляет многоцентровое двойное слепое исследование Glucosamin/chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT), проведенное в США под эгидой Национального института здоровья [18]. В этом исследовании приняли участие 1583 больных с симптоматическим ОА коленного сустава. Все больные были распределены на 5 групп. В отдельных группах больные принимали или 1500 мг глюкозамина гидрохлорид, или 1200 мг хондроитина сульфат, или комбинацию глюкозамина и хондроитина, или 200 мг целекоксиба или плацебо. Длительность терапии составила 24 нед. Первичной точкой являлось снижение интенсивности боли по шкале WOMAC в коленных суставах на 20% и более к 24-й неделе. При всей неоднозначности дизайна этого исследования и большого процента больных, у которых показано существенное снижение интенсивности боли на плацебо, были получены интересные данные. Больных с изначально выраженными или тяжелыми болями в коленных суставах оказалось больше всего в группе комбинированной терапии глюкозамином и хондроитином и статистически значимо более чем в группе плацебо (79 и 54,3% соответственно, р=0,002). Неблагоприятные явления отмечены редко, были умеренно выраженными и встречались примерно одинаково часто в отдельных группах. Целесообразность проведения комбинированной терапии и ее структурно-модифицирующее действие подтверждают экспериментальные данные по исследованию эффективности одновременного применения хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида. Комбинированная терапия на модели ОА у кроликов способствовала нарастанию продукции глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6%, а по на фоне монотерапии структурными аналогами хряща – только на 32% [19]. При комбинированной терапии поражение хряща было также менее тяжелым по сравнению с применением гликозамина или хондроитина. Следует иметь в виду, что структурные аналоги хряща имеют не только общие, но и отличительные механизмы своего влияния на боль и воспаление. В то же время они являются синергистами и при совместном применении дополняют и усиливают действие друг друга. Таким образом, Терафлекс обладает отчетливым симптомомодифицирующим действием у больных ОА, которое проявляется снижением интенсивности боли и улучшением функции пораженных суставов. Он также позволяет снизить суточную потребность в НПВП. Что же касается доказательства его структурно-модифицирующих свойств, то для этого необходимо проведение длительного лечения этим препаратом (на протяжении ряда месяцев или даже лет) с тщательным анализом ширины суставной щели, по данным рентгенологического и МРТ-исследований, а также определением объема суставного хряща до и после проведения такой терапии. В настоящее время вопрос о непосредственно хондропротективном действии структурных аналогов хряща решается неоднозначно. Все больше исследователей придерживаются точки зрения, что так называемые хондропротективные препараты не столько стимулируют синтез матрикса хряща, т.е. протеогликаны, гликозаминогликаны и гиалуроновую кислоту хондроцитами, сколько обладают антивоспалительным действием, которое реализуется при длительном их назначении. Позитивное решение данной проблемы во многом связано с отсутствием высокоинформативных методов, которые позволяют адекватно судить о сохранности хрящевой ткани и удовлетворяют требованиям, предъявляемым к критериям прогрессирования ОА. В этом плане представляется актуальным разграничить клинические критерии ОА и факторы, не связанные с этим заболеванием, выявить особенности прогрессирования ОА тазобедренного сустава, отличные от ОА коленного сустава. Не менее актуальным представляется проведение при этом заболевании дальнейших углубленных исследований по уточнению взаимоотношений клинических, рентгенологических, артросонографических и МРТ-данных.

About the authors

V. V Badokin

References

Supplementary files