Arterial'naya gipertenziya i ozhirenie: otvety na naibolee chasto zadavaemye voprosy

Full Text

– Какую роль играет избыточная масса тела в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)? Провоцирует ли избыток массы тела развитие артериальной гипертензии? – Ожирение является независимым фактором риска ССЗ и смертности. Жировая ткань является совершенно самостоятельным эндокринным органом. Зрелые жировые клетки продуцируют такие вещества, как лептин, эстрогены, инсулиноподобный фактор роста (ИФР) и медиатор воспаления интерлейкин 6 (ИЛ-6). Помимо того, адипоциты способны самостоятельно синтезировать ангиотензиноген. Несмотря на то что ангиотензиноген не является активным веществом, его избыток приводит к усиленному синтезу продуктов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – АТ I и АТ II [1]. При избыточном весе жировая ткань находится в состоянии макрофагальной инфильтрации, что способствует синтезу провоспалительных цитокинов и выработке продуктов перекисного окисления. Это в свою очередь индуцирует активацию РААС и симпатоадреналовой системы (САС). Таким образом, жировая ткань является источником гиперактивации РААС [2]. Интерес может представлять тот факт, что концентрация таких веществ, как АТ II, С-реактивный белок, ингибитор-1 активатора плазминогена и фибриноген, как правило, зависит от индекса массы тела (ИМТ). Вырабатываемый жировой тканью ИЛ-6 является модулятором синтеза С-реактивного белка в печени, таким образом контролируя выработку одного из наиболее ярких маркеров хронического воспаления [1]. Что касается распространенности АГ, то у пациентов с избытком веса АГ встречается значительно чаще, чем при нормальной массе тела. Даже при таком пограничном состоянии, как избыток массы тела (ИМТ>25, но <30 кг/м2), АГ встречается в 2 раза чаще, чем у людей с нормальным ИМТ [3]. При ожирении (ИМТ>30 кг/м2) частота АГ в 6 раз выше, чем в популяции лиц с нормальной массой тела [4]. На каждые 10 кг избыточной массы тела приходится 3 мм рт. ст. повышения систолического (САД) и 2,3 мм рт. ст. повышения диастолического (ДАД) артериального давления. При оценке риска основных сердечно-сосудистых событий каждые 10 кг избыточной массы тела увеличивают риск инсульта на 24% [1]. – Какие механизмы являются основными в повышении АД у пациентов с АГ и избыточным весом, какую терапию лучше использовать? – Основными механизмами повышения АД у пациентов с избытком веса являются активация САС и РААС [2]. Помимо непосредственной выработки ангиотензиногена, жировые клетки содержат все компоненты РААС, необходимые для реализации локального образования АТ II. В жировой ткани имеются рецепторы для (про)ренина, локально участвующие в синтезе АТ I. В адипоцитах увеличено содержание ренина и повышен уровень матричной РНК ренина. В адипоцитах повышена активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В адипоцитах увеличено количество рецепторов к АТ II типа 1, через которые реализуются негативные эффекты на органы и ткани (вазоконстрикция, гипертрофия, фиброз, воспаление и перекисное окисление липидов). В связи с изложенными факторами в жировой ткани локально отмечается значительное увеличение содержания АТ II [5–8]. Наряду с повышенной активностью РААС в формировании и поддержании повышенного АД участвует гиперволемический компонент [9, 10]. Объем циркулирующей крови, как правило, повышен при увеличенном ИМТ. При этом возрастают показатели сердечного выброса преимущественно за счет увеличения ударного объема, что частично обусловлено повышенной потребностью жировой ткани в кислороде и питательных веществах, т.е. избыток веса приводит к дополнительной нагрузке на сердце и предрасполагает к формированию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [9, 10]. Таким образом, в формировании и поддержании АГ у пациентов с избыточным весом играют роль гиперактивация РААС, САС и повышение объема циркулирующей крови. В связи с этим таким пациентам целесообразно проводить терапию, позволяющую эффективно блокировать РААС и одновременно назначать диуретики для устранения объемзависимого компонента. – Почему у пациентов с ожирением, как правило, расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) очень высокая? – При расчете СКФ ее значения зачастую выше привычных значений в связи с увеличением объема циркулирующей крови [2, 9, 10]. – Действует ли Расилез (алискирен) непосредственно в тканях органов-мишеней? – Расилез способен блокировать ренин, препятствуя образованию АТ I из ангиотензиногена как в циркулирующей крови, так и непосредственно на рецепторах в тканях. Расилез встраивается в активный центр молекулы не только ренина, но и проренина [11]. Несмотря на то что проренин не обладает АТ-образующей активностью и его активный центр закрыт просегментом, существуют 2 пути его активации. Первый – протеолитический – посредством ферментативного отщепления просегмента специфическими ферментами в циркулирующей крови. Второй – конформационный. Конформационный путь реализуется непосредственно на рецепторах в тканях и осуществляется путем изменения положения просегмента на рецепторе. Специфический участок рецептора соединяется с просегментом, освобождая активный центр. Таким образом, после активации проренина одним из 2 упомянутых путей проренин фактически приобретает свойства ренина и способен превращать ангиотензиноген в АТ I. Активированный на рецепторе в тканях проренин обладает повышенной АТ I-образующей активностью. Скорость образования АТ I в тканях в 4 раза превосходит таковую в циркулирующем русле. Рецепторы к проренину имеются в головном мозге, сердце и почках, т.е. располагаются в основных органах-мишенях, обусловливая их дополнительное повреждение. Расилез способен заблокировать активный центр как ренина, так и активированного проренина, обеспечив потенциально большую защиту органов-мишеней [12–16]. – Каково патофизиологическое обоснование назначения Расилеза у пациентов с АГ и избыточным весом? – Учитывая тот факт, что у таких пациентов РААС находится в состоянии гиперактивации, необходимо обеспечить как можно более эффективную и физиологичную блокаду РААС. Самым интересным является то, что жировая ткань способна сама синтезировать стимуляторы собственного роста. Количество адипоцитов в организме человека закладывается при рождении, и с течением жизни их количество не изменяется. Увеличение объема жировой ткани происходит за счет дифференцировки незрелых жировых клеток (преадипоцитов) в зрелые адипоциты и их роста. Вырабатываемый зрелыми адипоцитами ангиотензиноген проходит полный каскад превращений за счет локальных компонентов РААС с образованием АТ II. АТ II является фактором дифференцировки преадипоцитов, способствуя их росту и стимулируя их метаболическую активность. Таким образом, формируется своеобразный порочный круг: чем интенсивнее локальное образование АТ II, тем интенсивнее нарастает масса жировой ткани, усугубляя ожирение. Назначая Расилез, мы блокируем РААС в начальной точке активации и прерываем весь каскад РААС на этапе превращения ангиотензиногена в АТ I как в циркулирующей крови, так и в тканях [5–7]. – Есть ли данные об эффективности Расилеза в сравнении с ингибиторами АПФ (ИАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) у пациентов с избыточным весом? – При анализе эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением (гидрохлоротиазид – ГХТЗ, амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг, ирбесартан/ГХТЗ 300/25 мг и алискирен/ГХТЗ 300/25 мг) данные М.Prescott и соавт. показали, что с увеличением ИМТ антигипертензивная эффективность терапии, основанной на БРА, антагонистах кальция (АК) и диуретике, снижается. В группе пациентов с ожирением 3-й степени (ИМТ ≥40 мг/м2) гипотензивный эффект был менее выражен, чем в общей группе пациентов с ожирением 1–2-й степени (ИМТ 30–39,9 кг/м2). Напротив, сочетание алискирена с ГХТЗ не только не утратило эффективность у пациентов с 3 степенью ожирения, но и в большей степени увеличило антигипертензивный эффект именно у группы с наибольшим ИМТ (≥40 кг/м2) по сравнению с группой пациентов с менее выраженным ожирением [17]. Также эффективность алискирена была доказана в ряде сравнительных исследований с ИАПФ. Например, по данным Y.Uresin и соавт., при сравнении двух режимов монотерапии алискиреном 300 мг/сут и рамиприлом 10 мг/сут у пациентов с АГ 2-й степени и сахарным диабетом (СД), алискирен обеспечивал достоверно большее снижение АД. Средний ИМТ в исследовании был более 30 кг/м2. Таким образом, в исследовании, в котором около половины пациентов страдали ожирением, алискирен в монотерапии оказался способным снизить АД на 19,7 мм рт. ст. по сравнению с 14,9 мм рт. ст. на фоне проводимой терапии рамиприлом (p<0,05) [18]. – Существует ли взаимосвязь увеличения массы тела и дополнительного поражения органов-мишеней? – При избыточном весе существует опасность дополнительного повреждения органов-мишеней. Со стороны сердца избыток жировой ткани провоцирует развитие ГЛЖ за счет объемной перегрузки сердца и непосредственного повреждения сердечной мышцы компонентами РААС (АТ II и альдостерон). Со стороны почек гиперактивация РААС, поддерживаемая метаболически активной жировой тканью, приводит к повреждению почек, что на ранних этапах проявляется наличием микроальбуминурии (МАУ). Было установлено, что у пациентов с АГ и избытком массы тела (ИМТ >25, но <30 кг/м2) частота выявления МАУ составляет 58%. При ИМТ >30 кг/м2 частота выявления МАУ увеличивается до 62% [1, 19–22]. В многонациональном наблюдательном исследовании, включившем 20 828 пациентов с АГ, находящихся на амбулаторном лечении, была доказана зависимость частоты выявления МАУ от ИМТ и окружности талии (ОТ). В рамках данного исследования было показано, что у больных АГ при ИМТ>30 кг/м2 частота МАУ составляет 67%, т.е. на 13% выше, чем у больных АГ с нормальным ИМТ (54%). Аналогичная зависмость была выявлена при сравнении групп пациентов с ОТ>88 и 102 см для женщин и мужчин соответственно с группами пациентов, имеющих нормальные показатели ОТ [22]. – Насколько доказана эффективность применения препарата Расилез в комбинации с основными классами антигипертензивных препаратов? – Расилез изучали в комбинации со всеми основными классами антигипертензивных препаратов (ИАПФ, БРА, АК, β-адреноблокаторы – β-АБ, диуретики). Во всех исследованиях добавление Расилеза обеспечивало дополнительную антигипертензивную эффективность. Антигипертензивная эффективность возрастала до 1,5 раз, при этом комбинации демонстрировали благоприятный профиль безопасности. Расилез можно считать универсальным препаратом для комбинированной антигипертензивной терапии в сочетании с любыми антигипертензивными препаратами основных классов [18, 23–26]. – Является ли нефропротективный эффект алискирена дозозависимым? – По данным F.Persson и H.Parving, Расилез обладает способностью оказывать дозозависимый антипротеинурический эффект. Так, при изучении доз препарата от 150 до 600 мг выявлено снижение скорости экскреции альбумина с мочой на 36, 48 и 54% от базового значения 350 мг/сут для доз алискирена 150, 300 и 600 мг соответственно (p<0,001 против плацебо). Таким образом, несмотря на дозозависимый антипротеинурический эффект, оптимальной нефропротективной дозой и одновременно оптимальной антигипертензивной дозой алискирена можно считать дозу 300 мг в сутки [27]. В исследовании N.Fisher и соавт. также было показано дозозависимое увеличение пикового почечного плазмотока на фоне терапии алискиреном в дозах от 75 до 600 мг после однократного приема препарата. Пиковое изменение определяли почасовым измерением почечного плазмотока в течение 6 ч после приема дозы. Исходный уровень почечного плазмотока – 575 мл/мин/1,73 м2; при этом улучшение пикового почечного плазмотока составило +93, +124, +169, +197 для доз 75, 150, 300 и 600 мг соответственно (p<0,05 по сравнению с исходным уровнем) [28]. – Можно ли применять алискирен при гломерулонефрите? – Согласно инструкции по применению Расилеза в графе противопоказаний имеется упоминание о нефротическом синдроме. В разделе «Гломерулярные болезни» МКБ-10 указано, что гломерулонефрит может протекать как с нефротическим синдромом, так и с нефритическим. Нефротический синдром характеризуется выраженной протеинурией, гипоальбуминемией и гипертриглицеридемией, нефритический синдром – гипертензией, гематурией и менее выраженной протеинурией. Возможны смешанные варианты. Необходимо проконсультироваться с нефрологом для уточнения варианта гломерулонефрита. – Как Расилез влияет на почечную гемодинамику? Есть ли данные исследований с ИАПФ и БРА в сопоставимых популяциях пациентов? Как влияет Расилез на СКФ? – Имеются данные трех сопоставимых по дизайну и исходным характеристикам пациентов исследований. При изучении влияния различных типов блокады РААС на показатели пикового почечного плазмотока было выявлено, что при однократном приеме Расилез в дозе 300 мг обладает способностью увеличивать данный показатель в среднем на 169 мл/мин/1,73 м2. При однократном приеме ИАПФ (каптоприл 25 мг) или БРА (кандесартан 16 мг) пиковый почечный плазмоток увеличивался лишь на 99,4 и 142 мл/мин/1,73 м2 соответственно [28–30]. После однократного приема Расилеза 300 мг изучали также такой показатель, как СКФ. Было показано, что среднее увеличение СКФ от исходной составило 1,4±5 мл/мин/1,73 м2, причем увеличение СКФ четко коррелировало со степенью повышения пикового почечного плазмотока (рис. 1) [31]. – Насколько стойкий антипротеинурический эффект способен обеспечить Расилез? – В прямом сравнительном исследовании P.Das и соавт. (2009 г.) изучалась способность различных режимов антигипертензивной терапии снижать МАУ (показатель соотношения альбумин/креатинин) и удерживать антипротеинурический эффект на протяжении 4 нед после отмены препарата. В исследование включали пациентов с АГ, СД и нефропатией с рандомизацией в 3 группы терапии: Расилезом, телмисартаном или другими антигипертензивными препаратами, исключая ИАПФ и БРА. Через 4 нед после начала терапии МАУ значительно уменьшилась в двух первых группах и практически не изменилась в группе терапии без блокаторов РААС. В конце 4-й недели вся терапия была отменена с продолжением наблюдения за показателями МАУ. В конце 8-й недели исследования (4 нед после отмены терапии) в группе Расилеза сохранялся стойкий антипротеинурический эффект, в то время как при отмене телмисартана показатели МАУ возвратились к исходным значениям (рис. 2). На основании данного исследования можно сделать вывод о способности Расилеза обеспечивать длительную и надежную органопротекцию [32]. – Существуют ли прямые сравнительные исследования Расилеза с ИАПФ и БРА по снижению МАУ? – Да, существуют. В прямом сравнительном исследовании F.Persson и соавт. у пациентов с АГ, СД и МАУ сравнивали влияние на показатель скорости экскреции альбумина с мочой в группах терапии плацебо, Расилезом, ирбесартаном и комбинацией двух активных препаратов. При этом особенно интересно, что для получения наиболее точных данных ученые использовали перекрестный дизайн в заслепленном исследовании, т.е. каждая группа пациентов в течение исследования получала все 4 режима терапии. В итоге все режимы активной терапии были достоверно лучше плацебо. Расилез в монотерапии обеспечивал снижение МАУ на 48% (сопоставимо с группой ирбесартана). Комбинация Расилез/ирбесартан дала возможность безопасно добиться снижения МАУ на 71% [33]. В исследовании K.Andersen (2008 г.) прямое сравнение Расилеза и рамиприла у пациентов с АГ и МАУ в течение 6 мес показало численное преимущество Расилеза по снижению МАУ. Расилез в дозе 150 мг в сутки обеспечил снижение соотношения альбумин/креатинин на 22%, в то время как в группе, получающей рамиприл 5 мг, средние показатели МАУ не изменились [34]. – Насколько эффективно и безопасно добавлять Расилез для достижения дополнительной нефропротекции к другим блокаторам РААС? – Это очень интересный вопрос. Мы можем добиваться большего, но всегда должны задумываться – какой ценой. Важно отметить, что Расилез изучали в комбинации с доказанным нефропротектором лозартаном в 6-месячном исследовании у пациентов с АГ, СД и нефропатией. В данном исследовании все пациенты получали лозартан 100 мг и антигипертензивную терапию препаратами из групп АК, диуретиков, β-АБ, α-блокаторов, препаратов центрального действия для достижения целевого АД. В добавление к лозартану при рандомизации 1:1 1-я группа пациентов получала Расилез в дозе 150 мг в течение 3 мес с последующим увеличением дозы до 300 мг. Вторая группа (группа контроля) получала плацебо в добавление к лозартану. Назначение прочих блокаторов РААС, кроме лозартана и Расилеза, было запрещено. При оценке соотношения альбумин/креатинин через 6 мес терапии разница между двумя группами составила 20% (рис. 3). При этом разница АД между группами не достигла статистической достоверности. В группе лозартан + алискирен АД было ниже на 2/1 мм рт. ст. (p=0,07 для САД, p=0,08 для ДАД), чем в группе лозартан + плацебо. В связи с этим можно сделать 2 вывода: во-первых, добавление Расилеза к БРА обеспечивает дополнительную нефропротекцию, но не приводит к чрезмерному снижению АД, во-вторых, столь малая разница АД между двумя группами не способна обеспечить значимого снижения альбуминурии, что позволяет считать дополнительное снижение МАУ АД – независимым нефропротективным свойством Расилеза. Общее количество нежелательных явлений было сопоставимо в обеих группах. Так как популяция больных с СД особенно склонна к нарушениям электролитного баланса, в том числе уровня калия, важным является тот факт, что частота гиперкалиемии в группе лозартан + Расилез (5,0%) была также сопоставима с таковой в группе лозартан + плацебо (5,7%) [35]. – Каким способом удобнее оценивать наличие МАУ? – В качестве скринингового метода подходят тест-полоски на МАУ. Данный метод является полуколичественным и очень просто выполним. Для исследования используется утренняя моча, которая перемешивается перед измерением. Анализ производят не позднее 4 ч после сбора материала. Тест-полоску опускают в исследуемую мочу на 1–2 с, а результат оценивается уже через 60 с. В зависимости от концентрации альбумина в моче цветовая зона индикатора на тест-полоске окрашивается в соответствующий цвет. Цвет тест-полоски сопоставляется с эталонной цветовой шкалой, которая помещена на тубусе. Проведя подобный тест, можно получить ответ на вопрос: имеется ли у пациента поражение почек? Также тест-полоска поможет определить степень поражения, а именно разграничить МАУ и макроальбуминурию. В норме выделение белка с мочой возможно, однако его количество очень мало, и цвет индикаторной зоны не изменяется. Данный метод является достаточно чувствительным и позволяет определить наличие альбумина в моче от 30 мг/л (0,03 г/л) и более. Процедуру с легкостью проводит сам пациент. – Можно ли с помощью тест-полосок отследить динамику МАУ при терапии препаратами, обладающими нефропротективным свойством? – Отследить динамику МАУ по тест-полоскам довольно трудно. Диапазон МАУ от 30 до 300 мг/л. При этом на тубусе для данного диапазона имеется 4 цветовых оттенка эталонной шкалы для значений 50, 80, 150 и 300 мг/л, т.е. метод тест-полосок является полуколичественным и, следовательно, ориентировочным. Гораздо более надежно отслеживать динамику МАУ количественным методом (определение содержания белка в суточной моче). – Сколько исследований по алискирену проведено в мире и исследуется ли препарат активно в настоящий момент? – В настоящее время проходит целая серия исследований по препарату Расилез, объединенных в программу ASPIRE HIGHER, призванную разносторонне изучить влияние на сердечно-сосудистую смертность, осложнения и оценить органопротективные эффекты Расилеза. Программа, рассчитанная более чем на 35000 пациентов, изучает применение Расилеза при АГ, АГ с хронической сердечной недостаточностью, СД, нефропатией, у пожилых пациентов и пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Программа включает 4 исследования с жесткими конечными точками, первые из которых мы рассчитываем получить уже в ближайшие 2 года. Препарат Расилез в настоящее время активно изучают ученые всего мира. На www.clinicaltrials.gov зарегистрировано 112 клинических исследований. Из них 65 исследований с участием 36 178 пациентов на настоящий момент уже закончено, 30 исследований находятся на стадии включения пациентов.

About the authors

I. E Chazova

References

Supplementary files