Fiksirovannaya kombinatsiya perindoprila arginina s amlodipinom kak novyy shag v sovershenstvovanii antigipertenzivnoy terapii

Abstract

Совершенствование антигипертензивной терапии предполагает не только разработку новых лекарственных средств, но и создание новых комбинаций препаратов. Под «новыми» комбинациями понимаются сочетания так называемых новых антигипертензивных средств, а именно блокаторов кальциевых каналов (БКК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Новые препараты обладают способностью не только воздействовать на ведущие механизмы патогенеза артериальной гипертензии (АГ), но и, в отличие от «старых» – β-адреноблокаторов (БАБ) и диуретиков, лишены неблагоприятных метаболических эффектов. Особый интерес представляет комбинация ИАПФ и БКК, поскольку именно она на настоящий момент имеет самую убедительную доказательную базу как в отношении гемодинамических эффектов, так и в отношении влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений.

Full Text

Совершенствование антигипертензивной терапии предполагает не только разработку новых лекарственных средств, но и создание новых комбинаций препаратов. Под «новыми» комбинациями понимаются сочетания так называемых новых антигипертензивных средств, а именно блокаторов кальциевых каналов (БКК), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА). Новые препараты обладают способностью не только воздействовать на ведущие механизмы патогенеза артериальной гипертензии (АГ), но и, в отличие от «старых» – β-адреноблокаторов (БАБ) и диуретиков, лишены неблагоприятных метаболических эффектов. Особый интерес представляет комбинация ИАПФ и БКК, поскольку именно она на настоящий момент имеет самую убедительную доказательную базу как в отношении гемодинамических эффектов, так и в отношении влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Доказательная база Впервые преимущество комбинации БКК с ИАПФ (амлодипин с периндоприлом) над сочетанием БАБ с диуретиком (атенолол с бендрофлуметиазидом) показано в исследовании ASCOT, которое, так же как и организованное на 4 года раньше исследование ALLHAT, предназначалось для решения вопроса о целесообразности применения для лечения АГ новых антигипертензивных средств. В октябре 2004 г. Наблюдательный комитет по безопасности рекомендовал досрочно прекратить часть исследования ASCOT по изучению эффективности гипотензивной терапии у больных АГ с высоким сердечно-сосудистым риском (ASCOT-BPLA), поскольку продолжение лечения атенололом и тиазидом очевидно увеличивало вероятность развития неблагоприятных исходов по сравнению с лечением амлодипином и периндоприлом. Так, частота случаев смерти от всех причин при терапии БКК и ИАПФ была ниже на 11%, нефатального инфаркта миокарда (только с клиническими проявлениями) и всех случаев смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) – на 13%, всех случаев смерти по сердечно-сосудистым причинам – на 24%, фатальных и нефатальных инсультов – на 23%, нефатальных инфарктов миокарда, фатальных исходов ИБС, фатальной и нефатальной сердечной недостаточности, стабильной и нестабильной стенокардии («общая коронарная точка») – на 13%, всех сердечно-сосудистых событий и процедур реваскуляризации – на 16% (рис. 1, 2) [1]. Координационный комитет принял эти рекомендации, и закрытие исследования началось в декабре 2004 г., при этом средний период наблюдения составил 5,4 года. Несмотря на то, что исследование ASCOT-BPLA предполагало сравнение режимов терапии, основанных на БКК (амлодипин) и БАБ (атенолол), фактически оказалось, что одновременно сравнивались стратегии лечения двух комбинаций – БКК/ИАПФ и БАБ/диуретик, поскольку к концу исследования выяснилось, что в 77,8% больных получали комбинированную антигипертензивную терапию. При этом в группе БКК/ИАПФ в 50% человеколет использовалась комбинация амлодипина с периндоприлом, а в группе БАБ/тиазид – в 55% человеколет – комбинация атенолола с бендро-флуметиазидом. Следует отметить, что в исследовании ALLHAT, закончившемся двумя годами ранее (в 2002 г.), к трем основным антигипертензивным препаратам – амлодипину, лизиноприлу и хлорталидону, на 2 и 3-м этапах в процессе лечения пациентов с АГ с высоким сердечно-сосудистым риском при необходимости также добавляли другие лекарственные средства: на 2-м этапе – резерпин или клонидин или атенолол и на 3-м этапе – гидралазин [2]. Очевидно, что дизайн данного исследования не позволял сравнить эффективность современных вариантов комбинированной терапии АГ. В марте 2008 г. на конгрессе Американской коллегии кардиологов были представлены результаты исследования ACCOMPLISH, в котором впервые изначально решали задачу сравнения двух режимов изначально комбинированной терапии АГ при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском – ИАПФ+БКК против ИАПФ+диуретик. Если комбинация ИАПФ+БКК (беназеприл + амлодипин) может быть отнесена к категории «новой», то комбинация ИАПФ+диуретик (беназеприл + гидрохлоротиазид) в связи с тем, что в ней присутствует «старый» препарат (диуретик) и данное сочетание двух классов препаратов уже давно стало в своем роде классическим, может расцениваться как «старая». Было показано, что «новая» комбинация на 20% эффективнее, чем «старая», снижает относительный риск сердечно-сосудистой смертности и осложнений [3]. Престанс Препарат Престанс («Лаборатории Сервье», Франция) является представителем именно новой генерации гипотензивных препаратов, поскольку включает в себя ИАПФ периндоприл аргинин и БКК амлодипин. Помимо программы ASCOT-BPLA высокая гемодинамическая эффективность этой комбинации была продемонстрирована в 8-недельном открытом многоцентровом исследовании STRONG с участием 1250 пациентов [4]. Исходно популяция состояла из пациентов с АГ от умеренной до тяжелой степени (среднее значение артериального давления – АД – 167/101 мм рт. ст.), у 12% была тяжелая АГ: систолическое АД (САД)>180 мм рт. ст.). АД снизилось в течение 8 нед до 125/78 мм рт. ст. (р<0,0001) и к концу исследования достоверно уменьшилось в среднем на 42/23 мм рт. ст. Целевое значение АД (<140/90 мм рт. ст.) было достигнуто у 66% пациентов. Уменьшение АД в подгруппе с тяжелой АГ было еще более значительным (-63/-29 мм рт. ст.) и высокодостоверным (р<0,0001; рис. 3). Выбор Престариума А и амлодипина в комбинации Престанс был отнюдь не случаен. БКК амлодипин имеет достаточно большую доказательную базу в плане снижения сердечно-сосудистых осложнений. Это было показано наряду с уже упомянутыми исследованиями ALLHAT, ASCOT и ACCOMLISH в исследовании VALUE, в котором амлодипин не уступил БРА валсартану (к обоим препаратам при необходимости добавляли гидрохлоротиазид от 12,5 до 25 мг) в плане снижения сердечно-сосудистой смертности и кардиоваскулярных осложнений у больных АГ с высоким риском [5]. Снижение сердечно-сосудистого риска Клиническая эффективность периндоприла по снижению риска сердечно-сосудистых осложнений была убедительно продемонстрирована в крупнейшем исследовании EUROPA с участием 12 218 пациентов со стабильной формой ИБС. В данное исследование были включены пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, принимавшие для того времени оптимальное профилактическое лечение (аспирин, статины и β-блокаторы). Показано, что дополнительное назначение периндоприла снижает риск сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда и остановки сердца на 20%, р=0,0003 [6]. Кроме того, периндоприл снижал частоту фатальных и нефатальных инфарктов на 24% (р<0,001) и сердечной недостаточности – на 39% (p=0,002). Следует подчеркнуть, что указанные преимущества наблюдали во всех группах пациентов как при наличии, так и при отсутствии АГ или сахарного диабета. Помимо приведенных аргументов доказательной медицины существует еще целый ряд важных обстоятельств, которые послужили причиной для включения в новый комбинированный препарат именно Престариума А и амлодипина. Эти обстоятельства, тоже являющиеся аргументами доказательной медицины, касаются особенностей и механизмов действия данной антигипертензивной комбинации, а именно: эффективное снижение центрального АД (давления в аорте), уменьшение вариабельности САД и адекватный контроль АД в ночное время. Несмотря на то, что в исследовании ASCOT-BPLA терапия, основанная на препаратах БКК/ИАПФ, существенно превзошла по клиническим эффектам вариант терапии на основе БАБ/диуретик, различия в степени снижения АД в плечевой артерии оказались не столь существенны – 2,7/1,9 мм рт. ст. в пользу стратегии БКК/ИАПФ. Эта степень различия может объяснить примерно только 4–8% снижения коронарного риска и 8–14% снижения риска инсультов [1]. В данном же исследовании уменьшение коронарного риска произошло на 13%, а фатальных и нефатальных инсультов – на 23%. Ответом на этот вопрос являются результаты субисследования CAFÉ (Conduit Artery Functional Endpoint) в рамках программы ASCOT-BPLA (рис.4). В данное субисследование были включены 2073 пациента из 5 центров через год после начала ASCOT-BPLA. Все больные к моменту включения в субисследование достигли целевого уровня АД. По своим характеристикам они полностью соответствовали популяции ASCOT. Центральное давление в аорте определяли расчетным путем с помощью метода аппланационной тонометрии посредством регистрации характеристик пульсовой волны лучевой артерии. По итогам исследования выяснилось, что САД на плечевой артерии не различалось в группе больных, получавших «старый» и «новый» вариант терапии, однако диастолическое АД (ДАД) на плечевой артерии было высокодостоверно ниже у больных, получавших амлодипин. Вследствие этого пульсовое давление у этих пациентов оказалось несколько выше, но уже недостоверно. В то же время, несмотря на отсутствие различий в уровне САД на плечевой артерии, САД и пульсовое АД в аорте было высокодостоверно ниже у больных, получавших амлодипин и периндоприл. Комбинированная конечная точка в исследовании CAFÉ включала все сердечно-сосудистые события и процедуры реваскуляризации, а также развитие почечной недостаточности. На фоне терапии амлодипином с периндоприлом было обнаружено ее достоверное, на 16% большее снижение в сравнении с атенололом и бендрофлуметиазидом. Регрессионный анализ Кокса показал, что эта разница была обусловлена влиянием четырех переменных – центрального и периферического пульсового давления, индекса аугментации и величины прямой пульсовой волны. При этом наибольший вклад в формирование различия внес показатель центрального пульсового давления. Данный параметр в последние годы привлекает все большее внимание исследователей как маркер величины сердечно-сосудистого риска [7]. Так, в исследовании STRONG (n=2403; 4,8 года наблюдения) продемонстрировано, что пульсовое АД в аорте является лучшим предиктором развития сердечно-сосудистых осложнений, чем САД в плечевой артерии [8]. Если относительный риск (ОР) развития сердечно-сосудистых осложнений для повышенного САД в плечевой артерии составляет 1,08, то для центрального пульсового АД – 1,15 (р<0,001). Предположительный ответ на вопрос: почему стратегия периндоприл/амлодипин была более эффективна в снижении центрального пульсового АД, чем стратегия атенолол/гидрохлоротиазид, – можно получить при анализе данных таблицы, в которой представлена относительная значимость факторов, влияющих на величину АД в аорте и артериях конечностей. Видно, что различия касаются таких позиций, как частота сердечных сокращений и время возвращения отраженной пульсовой волны, растяжимость крупных артерий, а также общее периферическое сосудистое сопротивление, имеющих большее значение для центрального АД. Наиболее вероятно, что комбинация БКК/ИАПФ в силу доказанного свойства обоих классов препаратов снижать отношение толщина стенки/просвет сосуда обладает лучшей способностью уменьшать выраженность такого фактора, как общее периферическое сосудистое сопротивление [9], а также вторично амплитуду отраженной пульсовой волны. Величина последней существенно зависит от общего периферического сосудистого сопротивления. Это косвенно подтверждается тем, что скорость распространения пульсовой волны как главная характеристика собственно жесткости сосудистой стенки была одинаковой при обоих режимах терапии. Однако аугментационный индекс, отражающий процент прироста САД за счет волны отражения, был достоверно больше на 6,5% (p<0,0001) на фоне терапии БАБ/диуретик по сравнению с БКК/ИАПФ. В субисследовании PERTINENT в рамках исследования EUROPA получены также данные, что периндоприл улучшает эндотелиальную функцию путем восстановления баланса брадикинин/ангиотензин II и снижения активности фактора некроза опухолей-α TNF-α [10]. Одним из важнейших свойств антигипертензиных препаратов является способность равномерно снижать АД в течение суток, предотвращая таким образом эпизоды относительно резкого повышения давления крови, увеличивающие вероятность развития инсультов и коронарных осложнений. В рамках программы ASCOT-BPLA было проведено исследование риска развития острых нарушений мозгового кровообращения в зависимости от степени вариабельности АД, которую оценивали по величине стандартного отклонения SD на различных визитах у больных, ранее перенесших транзиторные ишемические атаки. Оказалось, что вариабельность САД независимо от уровня среднего АД была сильным предиктором вероятности развития инсультов и коронарных осложнений – ОР=3,25 (p<0,0001). Одновременно было показано, что если стратегия терапии БКК/ИАПФ способствовала уменьшению вариабельности САД (как офисного, так и при суточном 24-часовом мониторировании), то стратегия лечения БАБ/диуретик, напротив, сопровождалась ее повышением [11]. Весьма вероятно, что большая клиническая эффективность терапевтического режима амлодипин/периндоприл в значительной мере была обусловлена свойствами этих препаратов положительно влиять на стабильность уровня САД. В другом субисследовании программы ASCOT-BPLA было показано, что антигипертензивная терапия, основанная на стратегии терапии БКК/ИАПФ, в сравнении со стратегией лечения БАБ/диуретик оказывает различное влияние на степень снижения АД в дневное и ночное время. Оказалось, что дневное САД и ДАД было выше у пациентов, получавших режим терапии амлодипин/периндоприл, тогда как ночное САД (но не ДАД) было выше у больных, находившихся на лечении атенололом/тиазидом. При этом ОР развития сердечно-сосудистых осложнений после приведения его по исходным значениям вариабельности и офисных величин САД, а также режимам терапии составил 1,17 (1,00–1,36) для дневного САД и 1,25 (1,08–1,47) для ночного САД. Вследствие этого ОР развития кардиоваскулярных осложнений в зависимости от двух режимов терапии (БКК/ИАПФ против БАБ/диуретик) оказался равным 0,81 (0,62–1,16) после приведения по уровню офисного ночного САД (рис. 5) [12]. Другими словами, хотя в дневное время комбинация атенолол/тиазид в большей степени способствует снижению как САД, так и ДАД, свойство режима терапии амлодипин/периндоприл более выраженным образом уменьшать САД в ночное время (при равной степени снижения ДАД) является значимым фактором снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. В этом же исследовании было показано, что, по данным 24-часового амбулаторного мониторинга АД, уровень САД снизился на обоих режимах терапии в равной степени, тогда как уровень ДАД в большей степени снизился при использовании стратегии лечения БАБ/диуретик. Отсюда можно сделать вполне допустимое предположение, что при использовании режима терапии атенолол/тиазид пульсовое АД было выше, которое, как известно, является независимым фактором сердечно-сосудистого риска (рис. 6). Аргумент выбора Наконец, важным аргументом выбора в качестве ИАПФ именно периндоприла аргинина в составе новой антигипертензивной комбинации БКК+ИАПФ является то, что препараты внутри одного класса нельзя считать одинаковыми и они не являются взаимозаменяемыми. В частности, это доказано для ИАПФ в исследованиях PEACE и IMAGINE, в которых трандолаприл и квинаприл не улучшали прогноз больных с ИБС. Более того, комбинация БКК/ИАПФ, но состоящая из других препаратов, а именно верапамила и трандолаприла, по сравнению с комбинацией атенолол/гидрохлоротиазид в течение 2 лет лечения в рамках исследования INVEST преимуществ не показала [13]. Заключение Таким образом, новый комбинированный препарат для лечения АГ Престанс («Лаборатории Сервье», Франция) обладает выраженным гипотензивным действием, а каждый из препаратов, его составляющих, – амлодипин и периндоприл аргинин, так же как и их сочетание, имеет большую доказательную базу клинической эффективности. Все эти эффекты, помимо известных свойств метаболической нейтральности, присущих «новым» антигипертензивным средствам, в значительной степени обусловлены способностью лучше, чем «старые» препараты БАБ и диуретики, а также их комбинация, снижать центральное АД (давление в аорте), уменьшать вариабельность САД и контролировать АД в ночное время.