Primenenie zofenoprila pri arterial'noy gipertenzii

Full Text

В настоящее время в арсенале врачей терапевтов и кардиологов имеется достаточно широкий спектр гипотензивных препаратов, и среди них ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) по праву занимают лидирующее место в силу выраженного гипотензивного эффекта, широкого диапазона терапевтических доз, а также дополнительных свойств, таких как возможность предотвращения декомпенсации сердечной недостаточности, органопротективное действие и др. Решение, какому препарату из группы ИАПФ отдать предпочтение в каждом конкретном случае, врач обычно принимает исходя из собственного опыта применения того или иного препарата, часто интуитивно. ИАПФ Эти лекарственные средства подразделяются на 3 группы в соответствии с химической структурой части молекулы, связывающейся с АПФ, и включают: – ИАПФ, содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, зофеноприл); – ИАПФ, содержащие карбоксильную группу или карбоксалкилдипептиды (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, цилазаприл, беназеприл, квинаприл, трандолаприл, спираприл); – ИАПФ, содержащие фосфорильную группу (фозиноприл). Зофеноприл Среди ИАПФ достойное место занимает лекарственный препарат длительного действия зофеноприл, обладающий особенными кардио- и вазопротективными свойствами. Главной особенностью зофеноприла, отличающей его от других представителей класса ИАПФ, является двойной путь выведения: около 70% препарата выводится с мочой, 20% – с желчью и 10% – с фекалиями. Это соотношение может меняться у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью [1–6]. Препарат обладает высокой липофильностью и тканевой активностью. В молекуле зофеноприла имеется дополнительная функциональная SH-группа, которая и определяет эти свойства. С тканевой активностью связывают показанные в экспериментальных условиях антиишемическое, противовоспалительное и антиатерогенное свойства. Кроме того, в экспериментальных условиях показаны его способность инактивировать свободные радикалы, предотвращать эндотелиальную дисфункцию и восстанавливать чувствительность к нитратам [1, 7–11]. Фармакокинетические, фармакодинамические свойства и метаболизм Зофеноприл – это пролекарство, которое быстро всасывается и почти полностью конвертируется в свой активный метаболит зофеноприлат путем деэтерификации. Образование зофеноприлата происходит не только в плазме крови, но и в различных тканях, где пролекарство полностью и быстро расщепляется. Эта особенность отличает зофеноприл от других соединений класса ИАПФ (рамиприл, фозиноприл, эналаприл), которые приобретают активность только в плазме крови и почках. In vivo ингибиторную активность зофеноприла и других ИАПФ изучали на различных животных моделях (крысы, собаки и обезьяны) путем оценки прессорного ответа на ангиотензин-I после перорального приема. Зофеноприл вызывал дозозависимое и высокоспецифичное ингибирование этого ответа и в 6–10 раз превосходил по эффективности каптоприл [2]. Активность зофеноприла в отношении АПФ на тканевом уровне также оценивали ex vivo на модели с использованием спонтанно гипертензивных крыс (SHR), при этом, несмотря на отсутствие отличий в степени блокирования сывороточного АПФ, некоторые значимые различия были обнаружены в способности различных соединений блокировать АПФ на тканевом уровне [3]. В другом исследовании [4], проводимом на крысах, изучали способность зофеноприла ингибировать АПФ на тканевом уровне в дозе 10 мг/кг количественной ауторадиографии in vitro с использованием в качестве радиолиганда (125I)351 А тирозильного деривата зофеноприла. Ингибирование АПФ оценивали в определенных участках сердца и крупных сосудов (аорта, легочная артерия, аортальный клапан и клапан легочной артерии, предсердия и левый желудочек) через 4 и 24 ч после начала лечения. Так же как и в более ранних исследованиях, зофеноприл вызывал значимое (70–90%) ингибирование АПФ во всех отделах сердца через 4 ч, продолжавшееся и после 24 ч. При исследовании на здоровых людях максимальное ингибирование АПФ в плазме крови наблюдали приблизительно через 1–1,5ч, которое продолжалось в среднем до 9,5 ч после однократного перорального приема зофеноприла [5]. У здоровых добровольцев зофеноприл, принятый однократно перорально в дозе 10 мг, в значительной степени и быстро гидролизировался со средним коэффициентом абсорбции 93%. Среднее время его удержания составило 3,3 ч, среднее время абсорбции – 1,4 ч и время максимальной концентрации (tmax) – 0,4 ч. После перорального приема зофеноприлата (активный метаболит зофеноприла) почечный клиренс составил 3,1 мл/мин/кг, непочечный клиренс – 8,3 мл/мин/кг, объем распределения в устойчивом состоянии (VdSS) – 1,3 л/кг, время полужизни (t1/2) – 5,5 ч и среднее время удержания – 1,9 ч. Абсолютная биодоступность зофеноприлата составляла 78% на основании расчета времени под кривой концентрация–время для показателей крови и 65% при расчете на основании показателей мочевой экскреции [6]. Использование зофеноприла при лечении артериальной гипертензии Гипотензивный эффект зофеноприла оценивали на различных экспериментальных животных моделях гипертензии. У крыс препарат оказывал длительный и дозозависимый антигипертензивный эффект (>17 ч), который при применении в эквимолярных дозах был выше, чем у каптоприла. После повторных введений зофеноприла отмечалось снижение систолического артериального давления (САД) приблизительно на 50 мм рт. ст., которое продолжалось в течение более чем 12 ч, причем через 1 ч и 12 ч после введения препарата были зарегистрированы одинаковые значения САД [2, 12]. Для оценки эффективности и безопасности применения зофеноприла при мягкой и умеренной артериальной гипертензии (АГ) проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, в котором после 2-недельной фазы плацебо пациентов рандомизировали для приема плацебо (n=43), зофеноприла в дозе 7,5 мг (n=43), 15 мг (n=39), 30 мг (n=44) или 60 мг (n=42) 1 раз в день. В исследовании включали больных от 18 до 65 лет (мужчины и женщины) с АГ и диастолическим артериальным давлением (ДАД) в положении сидя 95 мм рт. ст. и выше и 110 мм рт. ст. и ниже (n=211). Нормализация АД была достигнута у 54,3 и 69,4% пациентов, получавших зофеноприл в дозе 30 и 60 мг соответственно, по сравнению с 5,6% пациентов, леченных плацебо. Зофеноприл показал более заметный дозозависимый эффект на среднее САД в положении сидя и в меньшей степени на ДАД в более старшей возрастной группе (50 лет и старше). Что касается побочных эффектов, то не было сообщений о кашле или изменении лабораторных показателей [13]. Сравнение гипотензивных свойств было проведено между зофеноприлом и тиазидными диуретиками у 38 пациентов с мягкой и умеренной АГ в течение 12 нед. Оба препарата снижали офисное АД в равной степени с минимальными побочными эффектами, наблюдавшимися при увеличении дозы. Оба препарата снижали среднее исходное амбулаторно измеренное АД. Побочные эффекты были мягкими и транзиторными для обоих препаратов, также не было отмечено значимых отклонений лабораторных показателей [12]. В другом исследовании, проведенном у пациентов с мягкой и умеренной АГ, оценивали эффект зофеноприла в дозе 30 мг/сут и гидрохлоротиазида в дозе 25 мг/сут на уровень липидов в плазме крови, липопротеинов и аполипопротеинов у 37 больных с ДАД 95–110 мм рт. ст., которые были рандомизированы для двойного слепого лечения. У больных, которые не достигли уровня ДАД 90 мм рт. ст. в положении сидя после 4 нед лечения, первоначальную дозу удваивали. Значимое снижение АД (р<0,001) отмечено в обеих группах. Концентрация липопротеинов низкой и высокой плотности, триглицеридов и общего холестерина не изменялась как при приеме зофеноприла, так и при приеме гидрохлоротиазида, что подтверждает нейтральное метаболическое действие зофеноприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ [14]. C.Napoli и соавт. [15] оценили влияние зофеноприла по сравнению с эналаприлом на атеросклероз сонных артерий (по толщине комплекса интима–медиа и диаметру просвета сосудов) у больных с мягкой АГ. В проспективное рандомизированное исследование включили 48 больных с впервые диагностированной мягкой АГ, не имеющих дополнительных факторов риска атеросклероза. Больные получали эналаприл 20 мг/сут (n=24) или зофеноприл 30 мг/сут (n=24), запланированная продолжительность исследования была 5 лет. Толщину комплекса интима–медиа сонных артерий и диаметр просвета сосудов определяли на исходном уровне, через 1, 3 и 5 лет. В начале лечения толщина комплекса интима–медиа правой и левой общих сонных артерий была сходной в обеих группах. По прошествии 5 лет было выявлено значимое ее уменьшение в группе зофеноприла по сравнению с эналаприлом (р<0,05). В своей работе Т. Б. Андрущишина и соавт. [16] оценили эффективность и безопасность зофеноприла путем изучения его влияния на суточный профиль АД и состояние углеводного и липидного обмена у больных АГ в сочетании с ожирением. В исследовании приняли участие 30 пациентов: 13 женщин и 17 мужчин (средний возраст 55,3±2,4 года) с АГ 1–2-й степени в сочетании с ожирением 1–2-й степени без сахарного диабета. У всех пациентов присутствовали признаки абдоминального ожирения: соотношение окружности талии и окружности бедер (ОТ/ОБ) составило в среднем 0,97±0,07; масса тела – в среднем 101,8±7,9 кг, индекс массы тела (ИМТ) – 34,5±2,6 кг/м2. У 26 (86,7%) пациентов имела место дислипидемия. У 22 (73%) больных выявлено нарушение толерантности к глюкозе. Суточный профиль АД был изменен у 19 (63%) больных. После предшествующей отмены ИАПФ (в течение 2 нед) больным назначали зофеноприл в дозе 15–60 мг/сут (средняя доза 37,5 мг/сут). Длительность лечения составила 12 нед. На фоне терапии зофеноприлом отмечено снижение уровня среднесуточного САД с 150,47±1,62 до 135,62±1,53 мм рт. ст. и среднесуточного ДАД с 97,24±1,02 до 87,21±1,42 мм рт. ст. (р<0,05), гипертонической нагрузки (индекс времени САД снизился с 48,46±1,27 до 43,27±3,23%, индекс времени ДАД – с 36,93±2,82 до 31,48±3,14%; р<0,05). Число больных с достаточным ночным снижением АД увеличилось с 26 до 40%. Не отмечено изменений суточной вариабельности АД. Не выявлено влияния на углеводный обмен – уровень глюкозы натощак составил 5,93±0,96 до начала исследования и 5,86±0,87 ммоль/л через 12 нед (р>0,05). Кроме того, выявлено снижение уровня общего холестерина с 5,62±0,88 до 5,09±0,91 ммоль/л, уровня триглицеридов с 2,52±0,34 до 2,17±0,26 ммоль/л (р<0,05). Масса тела и антропометрические показатели значимо не менялись на фоне терапии. Ни один больной не выбыл из исследования из-за развития побочных эффектов. E.Malacco и соавт. [17] сравнивали эффективность и безопасность применения зофеноприла (30 или 60 мг/сут) по сравнению с лизиноприлом (10 или 20 мг/сут). Больные в возрасте 65 лет и старше (n=181) с мягкой и умеренной АГ (ДАД≥90 и ≤110 мм рт. ст. в положении сидя) были включены в исследование. Они были рандомизированы для получения зофеноприла 30 мг или лизиноприла 10 мг. АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) измеряли на исходном уровне и после 4 и 12 нед лечения, суточное мониторирование АД и оценку лабораторных параметров проводили также на исходном уровне и через 12 нед. После 4 нед лечения дозы удваивали, если сохранялось ДАД≥90 мм рт. ст. Первичной конечной точкой было достижение ДАД <90 мм рт. ст. или снижение ДАД 10 мм рт. ст. после 12 нед лечения. Доля больных с нормализованным ДАД (<90 мм рт. ст.) и удачно ответивших на лечение (снижение ДАД 10 мм рт. ст.) значимо различалась между двумя группами (нормализованное АД: зофеноприл 81,3% и лизиноприл 76,7%; ответившие на лечение: зофеноприл 74,7% и лизиноприл 77,8%). В конце периода лечения уровень ДАД у больных значимо не отличался в группах (зофеноприл 82,2±6,6 мм рт. ст. и лизиноприл 82,0±7,8 мм рт. ст.). Побочные эффекты имели 8% больных в группе зофеноприла и 9% в группе лизиноприла. Небольшой процент (4%) побочных реакций был связан с лечением в группе зофеноприла. Таким образом, у пожилых больных АГ лечение зофеноприлом было эффектинее, хорошо переносилось, и эти показатели были сравнимы с лизиноприлом. Еще в одно исследование были включены 375 пациентов с мягкой или умеренной АГ – ДАД между 95 и 110 мм рт. ст., не имевших других признаков сердечно-сосудистых заболеваний. Больные в течение 12 нед получали зофеноприл 30 мг/сут с последующей титрацией до 60 мг/сут или лозартан 50 мг/сут с титрацией до 100 мг/сут. В результате 12-недельного лечения степень снижения САД и ДАД у пациентов в группах сравнения была одинаковой. Однако раннее снижение ДАД, а также снижение ДАД в течение первого месяца было достоверно более выражено в группе получавших зофеноприл по сравнению с группой пациентов, леченных лозартаном (р=0,01 и р=0,003 соответственно). Через 3 мес лечения и увеличения дозы при титровании клиническое снижение АД было аналогичным в обеих группах. Большее число пациентов из группы лозартана использовало более высокую дозу (42,1%) по сравнению с зофеноприлом (33,1%). Количество и тяжесть побочных эффектов, связанных с проводимым лечением, были в большинстве случаев незначительными и аналогичными в обеих группах [18]. Побочные эффекты Для оценки безопасности применения зофеноприла были проведены достаточно обширные токсикологические исследования. Средняя летальная доза зофеноприла у мышей или крыс составила более 8 г/кг, у собак она была выше 1,6 г/кг. Побочные эффекты, выявленные при проведении токсикологических исследований с длительным применением зофеноприла, включали в себя изменения параметров эритроцитов, увеличение уровня в сыворотке мочевины, уменьшение массы сердца, гиперплазию экстрагломерулярных клеток. Также отмечена фетотоксичность при исследовании на кроликах. Не было обнаружено мутагенной или кластогенной активности, а также канцерогенного действия [1]. Согласно данным, полученным при клинических исследованиях с применением зофеноприла, сообщавшиеся побочные эффекты были класс-специфичными, мягкими и транзиторными и лишь в редких случаях были достаточно тяжелыми для того, чтобы потребовалась отмена препарата. Они включали гипотензию у пациентов, имевших гипонатриемию или принимавших диуретики; повышение сывороточного уровня креатинина и мочевины, острую почечную недостаточность у больных с двусторонним стенозом почечных артерий, гиперкалиемию, кашель и ангионевротический отек [12]. В исследовании SMILE (изучение целесообразности применения зофеноприла у больных с острым инфарктом миокарда) частота гипотензии была выше в группе зофеноприла, чем в группе плацебо (17,1% против 8,9%; p<0,001), но только в нескольких случаях это стало причиной отмены препарата (3,9% против 2,7% соответственно). Серьезные побочные эффекты наблюдали несколько реже при лечении зофеноприлом, чем при лечении плацебо (15,7% против 17,3% соответственно). Среди других серьезных побочных эффектов была зарегистрирована тяжелая почечная недостаточность у 1 пациента и сильный кашель у 3 пациентов в группе зофеноприла. Не было отмечено ни одного случая ангионевротического отека и никаких существенных изменений гематологических или биохимических показателей в обеих группах [19]. Главной целью рандомизированного двойного слепого исследования SMILE-2 было сравнение частоты связанной с препаратом тяжелой гипотензии (САД<90 мм рт. ст.) у пациентов, которым давали зофеноприл (30–60 мг/сут) или лизиноприл (5–10 мг/сут) в остром периоде инфаркта миокарда. Результаты SMILE-2 показали, что общая частота тяжелой гипотензии даже при остром инфаркте миокарда была немного меньше при лечении зофеноприлом (10,9%) по сравнению с лизиноприлом (11,7%; p=0,38). Частота связанной с применением препарата тяжелой гипотензии (первичная конечная точка) была не намного, но значимо ниже в группе зофеноприла (6,7% против 9,8%; p=0,048) [20]. Интересные данные получены B.Westendorp и соавт. [21], в работе которых было изучено изменение концентрации лизиноприла и зофеноприла в плазме крови у крыс с инфарктом миокарда, одновременно получавших гидрохлоротиазид. Было выявлено, что концентрация лизиноприла в плазме крови значительно возрастала при применении гидрохлоротиазида, концентрация же в тканях оставалась неизменной. Это явление полностью объяснялось снижением почечной функции, что доказывалось возрастанием уровня креатинина в плазме крови (лизиноприл + гидрохлоротиазид 82±5 μM против лизиноприл 61±5 μM, p<0,001). Уровни зофеноприлата в почках и неинфарктном желудочке, наоборот, были значительно повышены при применении гидрохлоротиазида, в то время как плазменные концентрации оставались неизмененными. Хотя гидрохлоротиазид и демонстрировал тенденцию к увеличению уровню креатинина и у крыс, леченных зофеноприлом, это увеличение было менее выраженным (зофеноприл + гидрохлоротиазид 61±3 μM против зофеноприла 54±2 μM, p=0,15). Следовательно, при совместном применении гидрохлоротиазид увеличивает концентрации ИАПФ, главным образом влияя на их почечный клиренс. Но следует заметить, что уровень гидрофильного ИАПФ лизиноприла возрастает в плазме крови, в то время как липофильный ИАПФ зофеноприл аккумулируется в тканях, что, вероятно, может иметь значение для общего профиля безопасности препарата. Заключение Таким образом, зофеноприл представляет собой эффективный ИАПФ, содержащий сульфгидрильную группу, характеризующийся высокой липофильностью, селективным кардиальным ингибированием АПФ. Проведенные in vitro и in vivo эксперименты подтверждают, что зофеноприл имеет антиоксидантные свойства в клинически доступных тканевых концентрациях. Зофеноприл увеличивает продукцию оксида азота в эндотелиальных клетках и ингибирует экспрессию молекул адгезии путем уменьшения свободных радикалов. Эти особые характеристики отражаются в кардиопротективной активности препарата, которая, как было показано, выше, чем у других, не содержащих сульфгидрильную группу ИАПФ. В проведенных к настоящему времени клинических исследованиях, в том числе в Российской Федерации, с применением зофеноприла показана его эффективность и безопасность при применении у больных с мягкой и умеренной АГ.

About the authors

E. N Dankovtseva

D. A Zateyshchikov

References

Supplementary files