Novye aspekty khondroprotektsii pri ostrom i khronicheskom sustavnom sindrome

Abstract

В повседневной практике понятие хондропротекции ассоциируется у врачей с остеоартрозом (ОА). С институтской скамьи мы усвоили, что суть этого заболевания – в деградации хряща. И использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) имеет лишь паллиативный характер, тогда как базисной терапией оказываются либо донаторы хондроитина и глюкозамина, либо препараты, содержащие растительные или животные соединения, вызывающие регенерацию хряща. Однако в той или иной степени защита хряща от разрушения требуется при лечении любого хронического суставного заболевания.

Full Text

В памяти всплывают лица больных, которые направлялись нами на ортопедическую коррекцию. Среди них и инвалиды с деструктивным коксартрозом, и претенденты на протезирование коленного сустава после инфекционного артрита, и те страдальцы, у которых мелкие суставы стоп разрушены тофусами. Так или иначе, нарушение целостности хряща при любой форме суставного поражения оказывается решающим фактором прогноза для большинства ревматологических пациентов. Какой бы природы ни был артрит (ревматоидный, подагрический, псориатический или другой), в конечном итоге именно разрушение хряща окажется базовым морфологическим субстратом для стойкой потери функции сустава. В повседневной практике понятие хондропротекции ассоциируется у врачей с остеоартрозом (ОА). С институтской скамьи мы усвоили, что суть этого заболевания – в деградации хряща. И использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) имеет лишь паллиативный характер, тогда как базисной терапией оказываются либо донаторы хондроитина и глюкозамина, либо препараты, содержащие растительные или животные соединения, вызывающие регенерацию хряща. Однако в той или иной степени защита хряща от разрушения требуется при лечении любого хронического суставного заболевания. Вне всякого сомнения, ОА является наиболее изученной моделью дистрофической патологии [1]. Но мы хотели бы остановиться на основных звеньях его патогенеза главным образом для того, чтобы затем сравнить механизмы повреждения хряща с таковыми при любом другом воспалительном заболевании сустава. Разумеется, в основе нарушения метаболизма хряща при ОА лежат нарушения обмена протеогликанов – основного вещества хряща – уменьшение и качественные их изменения, нарушающие стабильность структуры коллагеновой сети. В норме в суставном хряще уравновешены процессы его синтеза (анаболизм) и деградации (катаболизм). При формировании ОА обычно наблюдается недостаточное образование или усиленный катаболизм компонентов хрящевой ткани. Характерным признаком деструкции всех слоев хряща при ОА является потеря матриксом гликозамингликанов (хондроитина сульфат, кератана сульфат, гиалуроновой кислоты). Кроме того, отмечается уменьшение молекул протеогликанов, которые теряют способность удерживать воду и приобретают тенденцию к выходу из матрикса хряща. Избыточная вода поглощается коллагеном, который набухает и разволокняется, что ведет к снижению резистентности хряща. В дальнейшем происходят дезорганизация и разрыв коллагеновых волокон. При повреждении хондроцитов наблюдается выработка ими несвойственных нормальной хрящевой ткани коллагена и протеогликанов (короткий коллаген, не образующий фибрилл, и низкомолекулярные мелкие протеогликаны), неспособных формировать агрегаты с гиалуроновой кислотой, что приводит к потере биохимических свойств матрикса хряща [2]. Это то, что нам известно уже несколько десятилетий. Но в последние годы все большее значение в патогенезе ОА придается воспалению, причина которого остается неясной: роль макромолекул-детритов хряща и кальцийсодержащих кристаллов является спорной. Механизмом, посредством которого воспаление может участвовать в деградации хряща, является выработка провоспалительных цитокинов (интерлейкинов – ИЛ – ИЛ-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-α и др.), которые в свою очередь высвобождают ферменты, повреждающие коллаген (коллагеназу, эластазу, пептидазу) и протеогликаны (стромелизин, катепсин), а также выработка простагландинов и активаторов плазминогена [3]. Пристальное внимание привлечено к особому семейству внеклеточных цинкзависимых эндопептидаз – матриксным металлопротеиназам (ММП), играющим важную роль в ремоделировании тканей, ангиогенезе, пролиферации, миграции и дифференциации клеток, апоптозе, сдерживании роста опухолей. Основные отличия ММП от других эндопептидаз – их зависимость от ионов металлов и способность вызывать протеолитическую деградацию внеклеточного матрикса с последующей эрозией хряща. Их активность может регулироваться путем прямой активации, модулирования выработки проэнзимов или изменения уровней эндогенных ингибиторов [4, 5]. Фактически у пациентов с ОА сывороточные уровни ММП аномально высокие. То же самое можно сказать и об олигомерном матриксном протеине хряща (ОМПХ) – компоненте внеклеточного матрикса, первоначально присутствующем в хряще и поступающем в кровь лишь в процессе его деградации. Увеличение уровня ОМПХ в сыворотке крови может не только служить индикатором рентгенографически подтвержденного прогрессирования ОА, но и коррелировать со степенью его тяжести и количеством вовлеченных коленных и тазобедренных суставов. Так как на начальной стадии пациенты и врачи часто не замечают развития заболевания, сывороточный уровень ОМПХ может быть ценным показателем для раннего установления ОА [6]. Некоторые продукты воспаления, такие как брадикинин и гистамин, способны сами стимулировать первичные афферентные нервные волокна, в то время как простагландины, лейкотриены и ИЛ-1β и ИЛ-6 могут повышать чувствительность этих волокон к разным экзогенным раздражителям. Освобождающиеся протеогликаны, продукты распада хондроцитов и коллагена, являясь антигенами, могут индуцировать образование аутоантител с формированием локального воспалительного процесса [7]. Однажды начавшееся высвобождение биологически активных веществ способствует поддержанию воспаления в тканях сустава при ОА. В результате происходит последующее повреждение синовиальной оболочки сустава с развитием реактивного синовита, морфологически характеризующегося умеренно выраженными пролиферативными и экссудативными реакциями (гиперплазией синовиальной оболочки и ее мононуклеарной инфильтрацией), наиболее выраженными в местах прикрепления синовии к хрящу с последующим исходом в склероз и липоматоз. Кстати, уровни ОМПХ хорошо коррелируют с наличием синовита при ОА [8] и могут служить индикатором его прогрессирования [9]. Как оказалось, большую роль в патогенезе ревматоидных заболеваний играют реактивные формы кислорода (РФК), которые формируются в хондроцитах, например во время перекисного окисления липидов (ПОЛ), воспаления или везикулярного дыхания [10–13]. Вторичные воспалительные механизмы, которые развиваются во время остеоартрита, совместно с РФК, вырабатываемыми при воспалительной реакции, могут в ходе артритического заболевания провоцировать усиление прогрессирования клеточного поражения, которое способствует разрушению хряща, развитию боли, отека и выпота в сустав [14, 15]. Глутатион-S-трансферазы (GST) принадлежат к семейству детоксикационных изоферментов, которые способствуют соединению глутатиона с рядом гидрофобных соединений [16], обеспечивая тем самым защиту клеток от токсических и неопластических эффектов РФК и электрофильных метаболитов канцерогенов. Поэтому статус GST (чем выше, тем лучше), в том числе и при ОА, является полезным прогностическим фактором для определения антиоксидантных эффектов разных лекарственных средств, включая антиоксидантные противовоспалительные препараты. Повреждение костной ткани, лишенной амортизации из-за деструкции хрящевой ткани, носит вторичный характер. В ней появляются зоны динамической перегрузки, которые вызывают перераспределительные нарушения микроциркуляции [17]. Это способствует возникновению субхондрального остеосклероза, кистовидной перестройки, изменению кривизны суставных поверхностей, микропереломам, утолщению костных трабекул и образованию краевых костно-хрящевых разрастаний – остеофитов. Экссудативно-пролиферативные реакции как в субхондральной кости, так и в синовиальной оболочке протекают на фоне нарушений региональной гемодинамики и микроциркуляции с развитием тканевой гипоксии. В последующем прогрессирование болезни принимает, по сути, необратимый характер. Совершенно иным представляется, например, подагрический артрит, ставший классической моделью воспалительной реакции не только в ревматологии, но и в медицине в целом. Его клиническая картина настолько показательна потому, что все пять «учебниковых» признаков воспаления выражены чрезвычайно. Горячий на ощупь сустав опухает и не просто краснеет, а багровеет. Боль же столь интенсивна, что не только движения в суставе, но и малейшие прикосновения к нему мучительны для пациента [18]. Главным механизмом острого подагрического артрита служит реакция «сторожевой полисистемы» плазмы и полиморфно-ядерных лейкоцитов, в первую очередь нейтрофилов [19], на полианионные кристаллы уратов, которые запускают альтернативный и классический пути активации комплемента, фактор Хагемана, а через них всю контактную систему полипептидных медиаторов, включая кинины, свертывание, фибринолиз. Взаимодействие кристаллов уратов, особенно покрытых IgG и IgM, с полиморфно-ядерными лейкоцитами и другими фагоцитами приводит к высвобождению и активации ряда воспалительных медиаторов, в первую очередь нейтрофильного лейкотриена В4. Нами была изучена бактерицидная и поглотительная функция нейтрофилов при подагре [20]. При подагрическом артрите макрофаги, фагоцитируя ураты и клеточные обломки, выделяют цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, кахексин, а также простагландины [21]. Это усиливает воспаление и приводит к выделению синовиоцитами коллагеназ, поддерживающих альтерацию. Самоограничение и обратное развитие симптомов болезни зависят от выработки противовоспалительных механизмов главным образом макрофагального и синовиоцитарного происхождения [22]. Таким образом, буквально в течение нескольких часов в отдельном, как правило, I плюсне-фаланговом суставе разворачивается весь спектр провоспалительных медиаторных реакций, чтобы привести к яркому проявлению всех признаков пентады Цельса–Галена. Однако вышеописанные медиаторные «баталии» не приводят к стойкому повреждению хряща. Лишь через несколько лет рецидивирующего или, что не менее важно, бессимптомного течения заболевание вступает в стадию, когда боль оказывается уже не такой сильной, однако все заметнее становится деформация тех или иных суставов, в них нарастает скованность и в конце концов развивается полная инвалидизация пациента [23]. Именно разрушением хряща и субхондральной кости, наряду с органными и кожными поражениями, проявляет себя тофусная (хроническая) подагра. И, как оказалось, на этом этапе вступают в силу универсальные механизмы деградации хряща, описанные выше в отношении ОА [24]. Тофусная подагра характеризуется возникновением плотных гранелем, состоящих из моно- и полинуклеарных макрофагов, окружающих депозиты из кристаллов мочевой кислоты. Рост этих гранулем связан с разрушением внеклеточного матрикса. При этом в нарождающихся тофусах увеличивается число макрофагов, которые, как оказалось, играют снова основную роль, только на этот раз уже в деградации матрикса. Иммуногистохимические исследования показали, что именно они оказываются источниками ТНФ-α и металлопротеиназ двух типов, обладающих высокой протеолитической активностью в отношении структурных компонентов хряща [25]. Рассматривая патогенез ОА, мы кратко коснулись участия РФК. Между тем, более четверти века назад стали появляться работы о том, что при той же подагре в крови пациентов увеличивается концентрация продуктов ПОЛ [26]. Нейтрофилы, фагоцитируя острые игольчатые кристаллы, погибают, что способствует высвобождению не только особого рода кристаллозависимого хемотаксического фактора и огромного количества лизосомальных гидролаз, но и активных кислородных радикалов [27]. Нами было достоверно определено, что при хронической подагре увеличивается синтез РФК фагоцитами, тогда как уровень миелопероксидазы снижался у 70,8% обследованных, что свидетельствует о снижении антиоксидантной защиты и кислородзависимой бактерицидности нейтрофилов [28]. Это подтверждается данными М.К.Адейшвили-Сыромятниковой, показавшей, что в сыворотке крови и эритроцитах пациентов с подагрой уровень продуктов ПОЛ (в частности, диеновых конъюгат и малонового диальдегида) возрастает на 51–120% на фоне существенного снижения таких компонентов антиоксидантной системы, как церулоплазмин (на 23%) и каталаза (в 1,4 раза) [29]. Таким образом, несмотря на разные пусковые моменты, при разных суставных заболеваниях ключевым фактором хронизации и необратимости процесса оказывается деградация хряща (а вслед за ним и субхондральной кости), которая развивается в целом по единым законам. Причем она не является отдельным от самого воспаления процессом, а провоцируется им и поддерживается. Поэтому, занимаясь «тушением пламени» самого воспаления, практический врач должен каждый раз отдавать себе отчет в том, что тем самым способствует достижению максимально возможной хондропротекции. Именно в этом ракурсе следует подходить к выбору НПВП. Каково влияние НПВП на метаболизм гиалинового хряща? Некоторые НПВП оказывают негативное влияние на синтез матрикса хряща и тем самым способствуют прогрессированию ОА, другие – обладают хондронейтральным действием и третьи – хондропротективным. Так, индометацин угнетает синтез протеогликанов, коллагена II типа и гиалуроновой кислоты хондроцитами, а также способствует преждевременной гибели хондроцитов [30]. E.Huskisson и соавт. в рандомизированном контролируемом исследовании оценивали ширину суставной щели у 812 больных с ОА коленных суставов [31]. На фоне приема индометацина сужение щели наблюдалось у 47% больных и только у 22% – при применении плацебо. Индометацин у больных с ОА приводит к более быстрому и значительному нарушению функции тазобедренного сустава и последующему его протезированию по сравнению с больными, которые лечились только простыми анальгетиками. Одним из НПВП с наилучшими профилями эффективности и безопасности является нимесулид [32]. Его отличные противовоспалительные характеристики хорошо известны. Однако в последние годы все больше внимания уделяется его хондропротективным свойствам, поскольку in vitro нимесулид снижает синтез ММП [33, 34]. По-видимому, этот НПВП может подавлять катаболизм хрящевой ткани за счет механизмов, не связанных с простагландинами. Как показали W.Kullich и соавт., нимесулид может влиять на первичные проявления метаболизма внеклеточного матрикса (путем снижения ММП-8) и вторичные проявления, которые приводят к деградации N-телопептида коллагена типа II за счет уменьшения уровня ММП-3. Нимесулид также ингибировал активность коллагеназ в синовиальной жидкости пациентов с ОА. Снижение уровней металлопротеиназ сопровождалось уменьшением уровня ОМПХ в сыворотке крови. Это свидетельствует о том, что процесс ферментного ингибирования сопровождается уменьшением распада хряща. Также по этой причине обнаружена слабая корреляция между уровнями ММП и клиническими симптомами [35]. Очевидно, что снижение сывороточных уровней ОМПХ у пациентов, получавших нимесулид, отражает изменения в обмене матрикса. Кроме того, в более поздней работе W.Kullich и соавт. показали, что уровень GST на фоне применения 200 мг/сут нимесулида в течение 3 нед существенно повысился (р<0,05) [36]. Эта работа подтвердила выявленное in vitro антиоксидантное действие нимесулида, проявлявшееся в прямой ОН2• и О2• акцепторной активности, и его активного метаболита (4-ОН нимесулида), показавшего еще более высокую акцепторную активность по сравнению с нимесулидом в отношении других реактивных повреждающих радикалов, таких как R•, RO• и ROO• [37, 38]. Другие исследования показали, что нимесулид может ограничивать выработку супероксид радикалов (О2•), что приводит к уменьшению количества их окислительных производных пероксида водорода (Н2О2) и хлорноватистой кислоты (HOCl) [12, 39]. Результаты работы, проведенной Zheng и соавт., показывают, что нимесулид и 4-ОН нимесулид оказывают не только акцепторное действие на РФК, но могут также ингибировать свободные радикалы, сформированные хондроцитами во время артритического процесса [40]. Таким образом, основываясь на приведенных выше данных, противовоспалительная терапия нимесулидом может уменьшать плазменный уровень свободных радикалов у пациентов с ОА, что приводит к положительному влиянию на эндогенные энзимы, обладающие антиоксидантным эффектом, такие как GST. В данном обзоре мы хотели привлечь внимание клиницистов к тому, что при выборе НПВП для лечения любого (не только при ОА!) хронического суставного заболевания необходимо учитывать влияние препарата на хрящевую ткань. Хондропротективные свойства были выявлены у мелоксикама [41, 42], лорноксикама [43, 44], целекоксиба [45], ацеклофенака [46, 47] и некоторых других НПВП. Но самая мощная доказательная база в настоящее время, без сомнения, имеется только у нимесулида, антиоксидантные свойства которого актуальны, в том числе и при лечении суставной патологии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [48, 49]. Представленные данные еще раз демонстрируют высокий терапевтический потенциал нимесулида в качестве патогенетического средства лечения суставных заболеваний.