Primenenie kombinatsii β2-agonista i M-kholinolitika dlya lecheniya bronkhial'noy astmy

Abstract

Применение ипратропиума дополнительно к БАКД в стабильном состоянии остается предметом исследований. В одной из работ, завершенной в 2008 г. в США и посвященной изучению эффективности применения комбинаций БАКД и короткодействующих М-холинолитиков, является сравнительное исследование использования фиксированной комбинации альбутерола (сальбутамола) и ипратропиума и альбутерола отдельно при среднетяжелой персистирующей астме. Задачей данного исследования было установить, имеется ли дополнительный бронходилатирующий эффект при использовании антихолинергических препаратов дополнительно к БАКД.

Full Text

В настоящее время общепризнано, что бронхиальная астма (БА) – воспалительное заболевание, которое поражает пациентов любого возраста и вносит существенный вклад в структуры заболеваемости во всем мире [1]. Согласно современным представлениям БА – это «хроническое воспалительное заболевание воздухоносных путей с участием многих клеток воспаления. Хроническое воспаление ассоциировано с гиперреактивностью воздухоносных путей, которая ведет к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, чувства стеснения в грудной клетке и кашля, особенно по ночам или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но вариабельной бронхообструкцией, которая часто обратима либо спонтанно, либо под влиянием терапии» [2]. Согласно современным данным более 300 млн человек во всем мире страдают БА, причем в последние десятилетия зарегистрирован рост заболеваемости БА как среди детей, так и среди взрослых пациентов [3]. Если указанные тенденции сохранятся, то к 2025 г. количество больных БА увеличится еще на 100 млн человек [4]. В России распространенность БА, по оценкам экспертов, составляет около 7% (данные по Санкт-Петербургу на 2002 г.) [5]. Активное внедрение современных рекомендаций позволило проводить более качественное лечение пациентов с БА, обеспечивая преемственность терапии. По данным ряда авторов, несмотря на успехи в лечении этой патологии, более 88% пациентов со среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА имеют не полностью контролируемое течение заболевания, несмотря на наличие противовоспалительной терапии [6]. Как известно, в настоящее время большее внимание уделяется оценке не тяжести течения как таковой, а именно степени контроля заболевания, так как изменение терапии производится на основании именно этого параметра. Однако если в практической деятельности увеличение дозировок препаратов происходит легко, то их снижение достаточно часто для врачей становится проблемой. Нежелание уменьшать поддерживающую терапию основано на стабильном состоянии («раз состояние стабильное, ничего менять не нужно»). Это неверно. Недопустимо «приклеивать» пациенту ярлык степени тяжести состояния и постоянно назначать терапию в зависимости от этой классификации, не учитывая реальное состояние пациента, степень контроля заболевания. Назначать терапию, руководствуясь степенью тяжести БА, можно при инициальном назначении лечения, в дальнейшем же при коррекции лечения необходимо ориентироваться на степень контроля. Основные параметры контроля БА представлены в табл. 1. Таким образом, согласно современным представлениям ведение пациента должно быть динамичным: если БА частично контролируемая или неконтролируемая, то объем терапии необходимо увеличивать, а если контролируемая, то стараться снижать объем терапии, подбирая минимальную комбинацию, обеспечивающую стабильное состояние, таким образом уменьшая побочные эффекты терапии. Также ошибочной является тактика назначения препаратов, предназначающихся для лечения более тяжелых состояний [например, необоснованное повышение дозировок ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) или назначение β2-агонистов длительного действия (БАДД) при интермиттирующей БА, при которой нет необходимости в базисной терапии и достаточно назначения короткодействующих бронхолитиков по потребности]. Терапия не должна быть чрезмерной. Так, во время метаанализа проводилось сравнение эффективности и безопасности комбинации ИГКС+БАДД и ИГКС в качестве монотерапии у пациентов, до этого не принимавших ГКС. Проанализированы рандомизированные исследования (до середины 2008 г.), сравнивающие вышеописанные назначения у пациентов, не получающих ИГКС до начала исследования (как минимум в течение 28 дней). При сравнении подгрупп, в которых одни пациенты принимали ИГКС+БАДД, а другие – ИГКС в более высокой дозировке без БАДД, было отмечено, что добавление БАДД приводило к увеличению количества пациентов, которым в дальнейшем требовались курсы системных ГКС (относительный риск – ОР – 1,24; 95% доверительный интервал – ДИ – 1–1,53). Также группа комбинированной терапии отличалась большим количеством пациентов, отказавшихся от участия в исследовании (ОР 1,31; 95% ДИ 1,07–1,59). Таким образом, пациентам, не принимавшим ранее ИГКС, целесообразнее назначать ИГКС в качестве монотерапии, а также короткодействующий бронхолитик-«спасатель» по потребности, чем комбинацию ИГКС+БАДД, пусть даже и с несколько меньшей дозой ИГКС [7]. При этом если пациенты с субоптимальным контролем БА уже получали ИГКС до начала исследования, то в этом случае несколько лучшие результаты продемонстрированы при добавлении БАДД к ИГКС, чем при увеличении дозы ИГКС [8]. Следовательно, назначение препаратов должно соответствовать тяжести и степени контроля БА и нежелательна как недостаточная терапия, ведущая к потере контроля, так и избыточная, приводящая к увеличению побочных эффектов, снижению комплаенса и к потере контроля заболевания. Назначение препаратов в зависимости от степени контроля указано в табл. 2. Все препараты для лечения БА можно разделить на две группы – препараты для базисной терапии и препараты-«спасатели» для купирования симптомов заболевания. К препаратам для базисной терапии, которые принимаются на долговременной основе и служат для поддержания адекватного контроля БА за счет своего противовоспалительного действия, относят: • ИГКС и системные ГКС; • антагонисты лейкотриеновых рецепторов; • БАДД в комбинации с ИГКС; • теофиллины с замедленным высвобождением; • кромоны; • анти-IgE. Назначают препараты базисной терапии в зависимости от ступени лечения БА. Препараты-«спасатели» используют по потребности для достижения быстрой бронходилатации и купирования симптомов БА. В эту группу входят: • короткодействующие ингаляционные β2-агонисты (БАКД) – сальбутамол, фенотерол; • ингаляционные антихолинергические препараты (ипратропиум); • короткодействующий теофиллин; • короткодействующие пероральные β2-агонисты. Несколько особняком стоит формотерол: он сочетает пролонгированное действие и наличие быстрого бронходилатационного эффекта. Однако необходимо помнить, что использование БАДД без одновременного применения ИГКС при БА недопустимо ни в каком случае из-за доказанного увеличения количества серьезных побочных эффектов [9]. Важным вопросом, который встает перед практическим врачом, является выбор препарата-«спасателя» для быстрой бронходилатации, который применяется при любой ступени лечения пациентов в режиме по потребности. Наибольшую эффективность в данном случае имеют БАКД. При этом важно: не будет ли более эффективно использование комбинации нескольких короткодействующих препаратов? В ситуациях обострения ответ на этот вопрос есть: в GINA 2009 г. указано, что комбинация небулизационных БАКД с ипратропиумом предоставляет бЧльшую бронходилатацию, чем отдельно каждый из препаратов (уровень доказательности B), снижает частоту госпитализаций (уровень доказательности A) и улучшает функциональные показатели (уровень доказательности B) [9]. При этом необходимо учитывать, что применение еще одних бронхолитиков – метилксантинов – связано с высоким риском побочных эффектов (в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы) из-за малого терапевтического диапазона и большого количества факторов, влияющих на метаболизм этих препаратов (следовательно, и на сывороточный уровень теофиллина, предсказать который часто не представляется возможным). Применение ипратропиума дополнительно к БАКД в стабильном состоянии остается предметом исследований. В одной из работ, завершенной в 2008 г. в США и посвященной изучению эффективности применения комбинаций БАКД и короткодействующих М-холинолитиков, является сравнительное исследование использования фиксированной комбинации альбутерола (сальбутамола) и ипратропиума и альбутерола отдельно при среднетяжелой персистирующей астме. Задачей данного исследования было установить, имеется ли дополнительный бронходилатирующий эффект при использовании антихолинергических препаратов дополнительно к БАКД. В данное исследование были включены 113 пациентов со среднетяжелой БА, средний возраст которых составил 51±13 лет, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) – 49±12% от должного. БАКД были отменены за 8 ч до исследования, ИГКС и БАДД не использовались в течение 24 ч. Авторы зафиксировали больший прирост ОФВ1 в группе комбинированной терапии по сравнению с группой альбутерола, а также бЧльшую продолжительность бронходилатирующего эффекта (245 и 106 мин соответственно) [10]. Также необходимо учитывать выраженность побочных эффектов при применении любых бронхолитиков. Действительно, нельзя не согласиться с утверждением, что «…хотя максимальная бронходилатация может быть достигнута и монопрепаратом, комбинирование двух классов препаратов позволяет использовать более низкие дозы с той же эффективностью и меньшими побочными эффектами» [11]. Почему комбинация БАКД и антихолинергического препарата представляется целесообразной? Это обусловлено разными механизмами их действия, которые дополняют друг друга. Так, положительное влияние на бронхиальную проходимость БАКД (фенотерол, сальбутамол) обусловлено расслаблением гладкой мускулатуры, улучшением мукоцилиарного клиренса, уменьшением сосудистой проницаемости. Короткодействующие М-холинолитические препараты (ипратропиум) снижают бронхоконстрикцию, блокируя вагусные влияния, уменьшают рефлекторный бронхоспазм и гиперпродукцию бронхиального секрета. Учитывая приведенные данные, важный вопрос, на который необходимо ответить, состоит в том, у каких именно подгрупп пациентов антихолинергические препараты при БА будут наиболее эффективны? В 2010 г. опубликована статья, в которой сравнивали эффективность применения ипратропиума и сальбутамола у курильщиков и некурящих пациентов с астмой. Сальбутамол назначался 96 пациентам с БА (48 курильщиков и 48 некурящих) до достижения максимальной бронходилатации, после чего дополнительно использовался ипратропиум. На следующий день последовательность назначения препаратов менялась - сначала назначался ипратропиум, затем – сальбутамол. Если ипратропиум назначался после сальбутамола, то дополнительный прирост ОФВ1 при применении антихолинергического препарата составлял 9,22±2,08% от должного, что было достоверно выше (p<0,001), чем у некурящих пациентов (0,13±2,14%). Если же ипратропиум назначался первым препаратом, то улучшение ОФВ1 при его применении было достоверно выше (p<0,001) – 41,95±4,57% у курящих пациентов, чем у некурящих (20,06±7,06%). Авторы сделали вывод, что у курящих пациентов более выражен холинергический тон, вследствие чего применение антихолинергических препаратов в дополнение к β2-агонистам приводит к лучшему контролю БА [12]. Несмотря на то что БАКД и М-холинолитикам в лечении БА посвящено много работ, многие вопросы остаются без ответа. Например, влияет ли время приема на эффективность ипратропиума? Интересные данные опубликованы в международном журнале спортивной медицины. Авторы в ходе плацебо-контролируемого исследования поставили задачей выяснить: влияет ли на эффективность применения ипратропиума время суток, когда он используется? Этот эффект оценивали у 21 пациента с тяжелой и среднетяжелой персистирующей БА, у которых физическая нагрузка вызывала развитие бронхоспазма. Бронхопровокационные тесты с физической нагрузкой проводились в 7:00 и в 18:00. По сравнению с плацебо утром зафиксирован значимый бронхопротективный эффект ипратропиума, в то время как вечером различия оказались незначимыми. Авторы сделали важный вывод о том, что время использования ипратропиума при бронхоспазме, индуцированном физической нагрузкой, играет важную роль, и эти различия обусловлены циркадными колебаниями активности парасимпатической нервной системы [13]. Практические врачи прекрасно осознают, что пациенты не живут в стандартных лабораторных условиях и постоянно взаимодействуют с внешним миром. Несомненно, что в патогенезе БА ведущая роль принадлежит воспалительным механизмам, но при этом важным компонентом заболевания, которому в последнее время не уделяется должного внимания, является эмоциональная реакция человека на внешние стимулы. Насколько этот компонент актуален у пациентов с БА свидетельствует исследование, проведенное в США, в ходе которого было отмечено, что в целом по популяции серьезный психологический дистресс отмечался в 3% случаев, а у пациентов с БА – более чем в 2 раза чаще (7,5%) [14]. На основании полученных данных становится очевидным, что необходимо уделять большее внимание этому компоненту БА. Как известно, у пациентов часто происходит психогенный бронхоконстрикторный ответ на стрессорную ситуацию. В реальной жизни невозможно избавить больного БА от отрицательных эмоциональных стимулов, которые могут привести к развитию бронхоспазма, поэтому важно определить: какие лекарственные препараты можно использовать в данной ситуации? Для ответа на этот вопрос в 2010 г. в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентам с БА (54 человека) и здоровым добровольцам (25 человек) для моделирования разного эмоционального ответа демонстрировали фильмы и изображения, вызывающие отрицательную, положительную или нейтральную эмоциональную реакцию. При этом проводилось исследование бронхиального сопротивления, гиперреактивности в тесте с метахолином, определялся уровень оксида азота для оценки воспалительного ответа и обратимости бронхообструкции. В ходе исследования установлено, что при применении плацебо в ответ на отрицательные эмоциональные стимулы у астматиков достоверно повышалось бронхиальное сопротивление. Этот негативный эффект блокировался при применении 40 мкг ипратропиума бромида, что свидетельствовало о ведущей роли холинергической иннервации в формировании стрессиндуцированного бронхоспазма. Этот эффект не зависел от тяжести БА, выраженности гиперреактивности или воспаления [15]. Эти данные подтверждают, что ипратропиум является особенно эффективным у пациентов с психогенной астмой, что отмечали исследователи еще в 1980-е годы [16]. Таким образом, наличие в препарате-«спасателе» ипратропиума целесообразно и в случае бронхоспазма, вызванного эмоциональным напряжением. Отдельный вопрос, который встает перед практическими врачами, – сочетание разных противоастматических препаратов, которые получает пациент. В настоящее время большое количество пациентов с БА получают в виде базисной терапии фиксированные комбинации ИГКС и БАДД, представленые на рынке в виде разных сочетаний (например, будесонид + формотерол, беклометазон + формотерол, флутиказон + сальметерол). Ранее в ряде исследований было показано, что пациенты с БА, постоянно получающие БАДД, имеют сниженный бронходилатационный ответ на БАКД (сальбутамол, фенотерол). В этой связи возникает вопрос: какие препараты предпочесть для использования в качестве «спасателей» у таких пациентов? Для ответа на этот вопрос было проведено сравнение эффективности небулайзерной ингаляции высоких доз сальбутамола (5 мг) и ипратропиума бромида у пациентов, получающих БАДД. В результате исследования отмечено, что эффективность высоких доз сальбутамола была достоверно снижена у пациентов, принимающих БАКД (т.е. высокие дозы сальбутамола не позволяют преодолеть развившуюся толерантность к действию β2-агонистов). При этом эффективность ингаляций ипратропиума не изменялась, на основании этого авторы сделали вывод: для лечения пациентов, принимающих БАДД в качестве ингаляторов-«спасателей», целесообразно использовать препараты, содержащие ипратропиум (Атровент и Беродуал) [17]. Таким образом, накопленные данные позволяют утверждать, что фиксированная комбинация ипратропиума и фенотерола, которая представлена в России препаратом Беродуал, занимает важное место в лечении БА и применяется при всех ступенях лечения заболевания, являясь во многих ситуациях наиболее оптимальным выбором среди короткодействующих бронхолитических препаратов.