Znachenie metotreksata dlya lecheniya revmatoidnogo artrita v eru biologicheskikh preparatov

Abstract

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое воспалительное заболевание, при котором в первую очередь поражаются мелкие синовиальные суставы с последующей их деструкцией, что приводит не только к потере временной трудоспособности, но и инвалидизации, наносит огромный ущерб как самому пациенту, так и обществу в целом. Поэтому выбор препаратов патогенетического действия важен, особенно на ранних стадиях болезни. Наиболее широко применяемым для лечения РА базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) является метотрексат (МТ), который изначально использовали для лечения острой лейкемии. Для лечения РА он впервые был применен более полувека назад, однако широко в ревматологии стали его использовать лишь в 1980-е годы [1]. В это же время в России была проведена работа по сравнительной оценке эффективности МТ при РА с азатиоприном и хлорбутином [2]. Полученные данные послужили основанием для включения МТ в качестве БПВП для лечения РА в нашей стране.

Full Text

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое воспалительное заболевание, при котором в первую очередь поражаются мелкие синовиальные суставы с последующей их деструкцией, что приводит не только к потере временной трудоспособности, но и инвалидизации, наносит огромный ущерб как самому пациенту, так и обществу в целом. Поэтому выбор препаратов патогенетического действия важен, особенно на ранних стадиях болезни. Наиболее широко применяемым для лечения РА базисным противовоспалительным препаратом (БПВП) является метотрексат (МТ), который изначально использовали для лечения острой лейкемии. Для лечения РА он впервые был применен более полувека назад, однако широко в ревматологии стали его использовать лишь в 1980-е годы [1]. В это же время в России была проведена работа по сравнительной оценке эффективности МТ при РА с азатиоприном и хлорбутином [2]. Полученные данные послужили основанием для включения МТ в качестве БПВП для лечения РА в нашей стране. К настоящему времени произошли изменения в понимании сложного патогенеза РА, участия как Т-, так и В-лимфоцитов, роли дисбаланса цитокинового репертуара, что способствовало созданию нового направления в лечении РА – использования биологических препаратов «базисного» действия, боЂльшая часть которых назначается в комбинации с МТ. В общеклинической практике МТ по-прежнему остается препаратом первого ряда – «золотым стандартом» для лечения РА [3]. В первую очередь это базируется на его широком спектре механизмов действия [4]. У больных РА препарат интенсивно накапливается в синовиальной ткани, основном продуценте провоспалительных медиаторов, при этом не оказывая токсического действия на клетки суставного хряща как in vitro, так и in vivo [5]. МТ подавляет выработку трансметилированных токсических метаболических продуктов, накапливающихся в тканях при хроническом воспалении, угнетает внутриклеточный глутатион, снижая этим численность и функциональную активность макрофагов в очаге воспаления. Предполагают разные механизмы действия низких доз МТ, включая ингибицию пролиферации Т-клеток в результате влияния препарата на метаболизм пурина и пиримидина; ингибицию трансметилирования, требующуюся для предупреждения Т-клеточной цитотоксичности; усиление выработки эндогенных антивоспалительных медиаторов аденозина [4]. Терапевтическая активность МТ определяется антифолатными свойствами препарата. Метаболиты МТ оказывают ингибирующее влияние не только на дегидрофолатредуктазу (ДГФР), но и на другие ферменты – тимидилатсинтетазу, 5-амино-имидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид трансамилазу (АИКАР). Ингибиция ДГФР, приводящая к снижению ДНК, наблюдается в основном при использовании сверхвысоких доз МТ и составляет основу его антипролиферативного действия. При использовании низких доз клинический эффект связан с действием глутаминированных производных. Внутриклеточное накопление АИКАР ведет к высвобождению аденозина – пуринового нуклеозида, образующегося после внутриклеточного расщепления аденозинтрифосфата, способного подавлять агрегацию тромбоцитов, модулировать иммунные и воспалительные реакции. На мембранах клеток имеется несколько аденозиновых рецепторов. Связывание аденозина с А1-рецептором нейтрофилов вызывает усиление Fc-зависимого фагоцитоза иммунных комплексов, образование супероксидных анионов и хемотаксиса нейтрофилов, оказывая таким образом провоспалительный эффект. Имеются данные о том, что и в низких дозах МТ оказывает антипролиферативный эффект, так как повышает экстрацеллюлярный уровень аденозина путем ингибиции АИКАР, что способствует аккумуляции аденозина в клетках и внеклеточном окружении, который затем связывается с аденозин-А2-рецепторами, снижает секрецию фактора некроза опухоли-a (ФНО-a), интерферона, интерлейкина 6 (ИЛ-6), что определяет болезньмодифицирующий эффект МТ [5–7]. В высоких концентрациях аденозин связывается с А2-рецепторами активированных нейтрофилов, что приводит к подавлению воспаления. Высокие дозы МТ индуцируют апоптоз активированных Т-клеток через Fas-лигандзависимый и независимый путь. Антивоспалительный эффект аденозина проявляется его влиянием на различные клетки-мишени: в нейтрофилах он подавляет окислительный взрыв, синтез ФНО-a, адгезию к эндотелию; в моноцитах/макрофагах – синтез ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-8, повышает синтез ИЛ-10, антагониста ИЛ-1р; в клетках эндотелия снижает высвобождение ИЛ-6, ИЛ-8, экспрессию Е-селектина и молекул адгезии-1; в синовиоцитах подавляет синтез коллагеназы [4] МТ оказывает влияние на синтез полиаминов, подавляя внутриклеточную регенерацию метионина из гомоцистеина. Полиамины необходимы для синтеза белка и пролиферации клеток, их концентрация повышена в опухолевых клетках. На фоне лечения МТ у больных РА снижается уровень полиаминов в лимфоцитах на 53%, что коррелирует с положительной динамикой клинических и лабораторных показателей [4]. Фармакокинетика МТ хорошо изучена, его концентрация в сыворотке крови и синовиальной жидкости сопоставима. Прием пищи снижает концентрацию МТ и слегка удлиняет время достижения ее максимальных значений. Биоэквивалентность высоких доз МТ при пероральном приеме у взрослых варьирует, отличаясь на 2/3 от таковой при подкожном и внутримышечном способах введения [8]. Различия ответа на МТ в определенной степени зависят от генетического полиморфизма. Наиболее изучены гены, влияющие на метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР) и тимидилатсинтазу (ТС). МТГФР 1298 АА и 677 СС аллели связаны преимущественно с клиническим ответом на МТ и только МТГФР 1298 С аллель – с токсичностью препарата [9]. Несмотря на более чем 20-летний опыт активного применения МТ в лечении РА, у практикующих ревматологов нет единого мнения относительно наиболее эффективной дозы, способа введения, необходимости добавления фолиевой кислоты, мониторинга безопасности. Мало данных относительно его приема женщинами и мужчинами, планирующими зачатие ребенка, а также женщинами во время беременности и лактации. Нет ясности в тактике врача для пациентов с предстоящим оперативным вмешательством. В первую очередь необходимо знать о том, что перед назначением МТ следует уточнить ряд факторов, которые изначально могут отрицательно повлиять на результаты лечения. К таковым относятся: злоупотребление алкоголем, перенесенный или хронически текущий гепатит В и С, нарушение функции почек, выраженные нарушения липидного обмена и глюкозы, фиброзирующие процессы в легких. Для создания консенсуса по использованию МТ группа экспертов-ревматологов из 17 стран проанализировала 6979 источников литературы, касающихся этой темы. Разработанные ими рекомендации представлены в таблице [10]. При выборе тактики лечения любым препаратом главным является соотношение эффективность/безопасность. Какова же наиболее эффективная доза МТ ? Эксперты пришли к заключению, что стартовая таблетированная доза 25 мг/нед или быстрая эскалация дозы с 5 мг/нед до 25–30 мг/нед приводит к быстрому эффекту, но и большей токсичности по сравнению со стартовой дозой 5–15 мг/нед или медленной ее эскалацией с 5 до 15 мг/нед в течение 3 мес. Наиболее переносимой признана доза МТ 15–20 мг/нед. Переносимость МТ улучшается приемом фолиевой кислоты, в результате чего снижается токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печени [11]. При выборе способа введения препарата многие врачи, как и пациенты, отдают предпочтение пероральному приему из-за удобства по сравнению с парентеральным и меньшей стоимости. Однако биоэквивалентность при парентеральном введении (особенно высоких доз) значительно выше [8], как и клинический эффект [12]. На этот счет имеются и другие мнения, утверждающие равный потенциал двух способов использования МТ [13]. В работе L.Linde и соавт. показано, что у 16% больных отмечено снижение эффекта после перехода с внутримышечного введения препарата на пероральный прием, улучшение проявлений РА и уменьшение побочных явлений при обратном переключении [14]. Возможность самостоятельно осуществлять парентеральное введение препарата появилось после создания новой формы МТ для подкожного введения. J.Braun и соавт. в 6-месячном мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании изучали эффективность двух схем лечения МТ больных с активным РА (DAS 28>4), ранее не получавших этот препарат, не лечившихся биологическими агентами, а также в течение 2 нед до рандомизации не получавших другие БПВП [15]. Дизайн исследования был следующим: больные 1-й группы (187 человек) получали перорально 2 таблетки МТ по 7,5 мг/нед и инъекцию плацебо, 2-й группы (188 человек) – подкожно 10 мг МТ и 2 таблетки плацебо в неделю в течение 24 нед. К 16-й неделе, если ответ не достигал 20% по ACR, проводили переключение: в 1-й группе с 15 мг перорального приема на 15 мг подкожного введения МТ, во 2-й повышали дозу МТ до 20 мг, лечение продолжали еще 8 нед. До исследования 20% больных не были респондерами на 1 БПВП, 5% – на 2 и более. DAS 28 был 6,3 и 6,1 (в 1 и 2-й группах соответственно). К концу исследования (24 нед) ответ по ACR 50% был практически равным, а по ACR 70% зарегистрирован у 33% пациентов из 1-й группы и у 41% из 2-й (р<0,05). Переключение потребовалось 30 больным из 1-й группы и 23 из 2-й. Побочные реакции отмечены практически у равного количества больных (62 и 66% соответственно). При подкожном введении МТ чаще развивались потеря аппетита, диспепсия, тошнота. Повышение печеночных ферментов развивалась реже при подкожном введении МТ (1,6% против 4,3%). При раннем РА ответ был лучше вне зависимости от способа введения. Фармакокинетика показала, что биодоступность при пероральном приеме МТ ниже, чем при подкожном введении (2,466 и 3,786 мкг/л). Авторы считают, что при высокой активности РА подкожное введение МТ предпочтительнее. Как антиметаболит фолиевой кислоты МТ может вызвать такие побочные реакции, как цитопения, инфекции, повреждение печени, кожно-слизистые осложнения, гиперчувствительный пневмонит [16]. Легочная токсичность повышается при клиренсе креатинина менее 79 мл/мин. Предиктором развития МТ-индуцированного пневмонита служат не функциональные пробы, а патологические признаки, выявленные при рентгенографии легких. Прерывание терапии МТ из-за токсичности колеблется в пределах 10–37%, что значительно меньше, чем при терапии сульфасалазином (17–52%) и препаратами золота (22–64%). Анализ побочных реакций на МТ ретроспективно провели C.Salliot и соавт. среди 3463 больных РA, получавших препарат в средней дозе 8,8 мг/нед в течение 36,5 мес. По крайней мере 1 побочный эффект имели 72,9% больных. Наиболее частыми были реакции со стороны ЖКТ и печени [16]. В исследовании J.Kremer и соавт. 29 больных получали МТ в дозе 12,4–14,6 мг/нед от 79 мес (9 больных) до 104 мес (20 больных). Через 2 года лечения побочные явления имели место у 79–85% пациентов, в том числе со стороны ЖКТ у 52–65%. Повышение уровня печеночных ферментов отмечалось в основном в первые 4 года (69–88%), затем он снижался до 25%, а к 79 мес – до 15%. Доля неврологических событий (головная боль, головокружение, плохое самочувствие) составила 21–38%, лейкопении – 20–25%, цитопении – 5,2%. Пневмонит развивался крайне редко (у 0,43% больных) [17], в некоторых исследованиях эти данные были выше (0,96–1,4%). Смертность при терапии МТ составила 23:1000 пациентолет, что сравнимо с популяционными данными – 26,7:1000 пациентолет. Объясняют лучшую выживаемость при применении МТ за счет снижения кардиоваскулярной смертности [18]. Частота инфекционных осложнений через 3 года приема МТ составила 8,3% в виде серьезных инфекций, из них 79% имели место в течение первых 2 лет. При терапии МТ серьезных осложнений после эндопротезирования тазобедренных или коленных суставов не зарегистрировано [19, 20]. Частота развития лимфом связана главным образом с высокой активностью болезни и вирусом Эпштейна–Барр. Лимфопролиферативные заболевания при РА регрессируют при прекращении терапии МТ [21, 22]. Обычно частоту лимфом при лечении МТ сравнивали с популяционным контролем. В исследовании F.Wolfe и соавт. сравнили частоту лимфом при РА у больных, получавших и не получавших МТ. У больных, леченных МТ, частота лимфом была выше, но авторы этот факт объясняют высокой активностью заболевания [23]. Повышение печеночных ферментов среди 3808 больных, получавших низкие (10,5 мг/нед) дозы МТ в течение 55,7 мес, отмечено в 20,2% случаев с одним эпизодом, в 12,9% – с двумя, 3,7% больных прекратили лечение из-за печеночной токсичности [24]. Только в одном метаaнализе оценили результаты биопсии печени на фоне терапии МТ без указания исходных данных. В 3% случаев авторы выявили развитие фиброза или цирроза печени через 55 мес терапии МТ, но в основном это были пациенты, употреблявшие не менее 100 г алкоголя в неделю. В двух исследованиях с наличием указания исходного состояния печени не получено подтверждения развития фиброза или цирроза через 4 года терапии МТ [26]. В исследовании Visser и соавт., проведенном с участием 2062 пациентов, получавших МТ в среднем в течение 3,3 года, повышение аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы (АСТ/АЛТ) зарегистрировано у 48,9%, но лишь у 16,8% оно превышало норму в 2–3 раза [27]. Некоторые пациенты не переносят или плохо переносят МТ, что ряд авторов связывают с метаболизмом фолиевой кислоты и гомоцистеина [28]. Добавление в комплексную терапию низких доз фолиевой кислоты предупреждает или снижает в целом токсичность МТ и особенно оказывает протективный эффект на МТ-индуцированную печеночную токсичность [29]. Однако работ, подтверждающих значение фолиевой кислоты как предиктора ЖКТ и печеночных осложнений при терапии МТ, основанных на доказательной медицине, сравнительно немного, хотя такие наблюдения имеются в обычной клинической практике [30–33]. Практически во всех международных рекомендациях по лечению РА, базирующихся на основе доказательной медицины, МТ является препаратом выбора у больных РА с риском развития персистирующего и эрозивного варианта заболевания. Причем лечение рекомендуется начинать как можно раньше, даже при отсутствии полного набора критериальных признаков воспалительного РА [34–37]. Однако клиницистам хорошо известно, что монотерапия МТ даже в высоких дозах не всегда контролирует течение болезни, в связи с чем используют разные комбинации МТ с другими БПВП. При этом у врачей остаются вопросы: когда следует прибегать к комбинированной терапии, каким комбинациям отдать предпочтение? Анализ рандомизированных контролируемых исследований, в которые вошли 2025 пациентов с РА, получавших перорально 5–18 мг/нед МТ в течение 6–12 мес, не выявил существенного преимущества комбинированной терапии, кроме одной работы, в которой терапию осуществляли комбинацией трех препаратов – МТ, сульфасалазина и плаквенила [38–40]. У ранее не леченных БПВП ответ по ACR 70% был значительно выше при комбинированной терапии, но при этом с увеличением числа пациентов, прекративших лечение из-за развития побочных эффектов. С включением в стандарты лечения РА, в том числе раннего, биологических агентов, избирательно блокирующих провоспалительные цитокины (ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.) или пулы клеток (СD 20+), изменились течение и исходы РА. Среди БПВП препаратом выбора для комбинации с биологическими агентами остается МТ. Среди генно-инженерных биологических агентов первым в Российской Федерации был зарегистрирован инфликсимаб, присоединение которого к МТ дает значительное увеличение количества пациентов, ответивших на лечение, приводит к более выраженному замедлению деструкции суставов и улучшению функционального состояния больных [41, 42]. По результатам исследования ASPIRE, преимущества комбинированной терапии были очевидны у больных с высокой лабораторной и клинической активностью [43]. В исследовании BeSt четко продемонстрировано преимущество стартовой комбинированной терапии МТ и инфликсимабом при 5-летнем наблюдении: достигнутый в течение 1-го года терапии результат сохранялся к концу исследования. При этом у 58% больных удалось прекратить лечение инфликсимабом после достижения ремиссии и продолжить прием только МТ, а у 19% больных стойкая ремиссия через 5 лет сохранялась и после отмены БПВП. Результаты исследования ВeSt показали преимущества указанной комбинации перед другими БПВП и схемами комбинаций. Терапия МТ и инфликсимабом обоснована у больных РА с высокой активностью, длящейся не менее 3 мес при наличии неблагоприятных прогностических признаков (РФ+, множественные эрозии, внесуставные проявления, выраженная функциональная недостаточность) [35]. Сходные результаты получены при комбинации МТ с другими биологическими агентами [45, 46]. Что касается терапии МТ больных РА, которым предстоит оперативное вмешательство, то основную озабоченность у врачей вызывает возможность развития инфекционных осложнений, особенно при эндопротезировании суставов. При анализе четырех исследований, в которых часть больных продолжали прием МТ, а другие его прекратили, не выявлено различий в частоте постоперационных осложнений. В одной работе даже продемонстрировано значительно меньшее число постоперационных обострений РА при постоянном приеме 10 мг/нед МТ [48]. В проспективном когортном исследовании инфекции развились у 30% больных, продолжавших лечение МТ. Обострений РА в обеих группах не зарегистрировано. Периоперативный прием МТ не связан с раневой (оперативной) смертностью и значительно снижает число обострений заболевания [48]. К сожалению, отсутствуют данные относительно развития инфекций при других хирургических (не ортопедических) вмешательствах. Однозначно мнение экспертов относительно приема МТ при планируемой беременности. В этом случае препарат не следует принимать, несмотря на то что выкидышей и недоразвития плода у 101 беременной женщины, получавшей МТ, было не больше, чем у здоровых женщин (выкидыши зарегистрированы у 24 и 12–16% женщин соответственно, врожденное недоразвитие плода – у 6 и 3–5%) [49]. Изложенные данные свидетельствует о том, что МТ даже в эру биологической таргетной терапии остается главным антиревматическим препаратом, широко используемым в клинической практике для лечения РА благодаря его эффективности, профилю безопасности, низкой стоимости, совместимости со многими БПВП и биологическими агентами [37]. Создание новых форм препарата для подкожного введения расширяет возможность его дозирования, что позволяет минимизировать побочные реакции. В Российской Федерации зарегистрирован препарат Методжект – метотрексат, который выпускается в предварительно заполненных шприцах с разной дозировкой (по 7,5, 10, 15, 20 и 25 мг), готовых к введению подкожно, внутримышечно или внутривенно. Цветовое кодирование шприцов в зависимости от дозы минимизирует возможность ошибок при дозировании препарата, а специально спроектированный шприц позволяет его использовать даже пациентам с нарушением функции суставов кисти.