Tromboliticheskaya terapiya pri ishemicheskom insul'te

Full Text

Широкая распространенность инсульта, значительная частота его развития, высокий процент инвалидизации и смертности обусловливают высокую медицинскую и социальную значимость данного заболевания. Ежегодная смертность от инсульта в России – одна из наиболее высоких в мире (175 случаев на 100 тыс. населения в год). Ранняя 30-дневная летальность после инсульта составляет 34,6%, а в течение года умирают около 50% больных, т.е. каждый второй заболевший. Международный опыт показывает, что снижение смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний достигается в результате реализации координированного комплекса мер, основными из которых являются повышение информированности населения о факторах риска развития сосудистых заболеваний и их профилактике, внедрение эффективных профилактических программ и совершенствование системы медицинской помощи при инсульте. В соответствии с постановлениями Правительства Российской Федерации, в нашей стране начата реализация мероприятий, направленных на совершенствование медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями. В составе региональных сосудистых центров и первичных сосудистых отделений созданы подразделения для лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения (ОНМК). Разработан и утвержден приказом Министерства здравоохранения и социального развития №389н от 6 июля 2009 г. порядок оказания медицинской помощи больным с ОНМК. В рамках указанных мероприятий в отделениях для лечения больных с ОНМК внедряются современные методы диагностики, лечения, реабилитации и вторичной профилактики инсульта, в том числе тромболитическая терапия. Новые подходы к лечению ишемического инсульта (ИИ) включают применение современных высокоэффективных методов реперфузии вещества головного мозга в первые часы заболевания с помощью восстановления кровотока в пораженном сосуде, что позволяет предотвратить развитие необратимого повреждения вещества головного мозга или уменьшить его объем, т.е. минимизировать степень выраженности остаточного неврологического дефицита. Реперфузионная терапия применяется в двух модификациях: как системный тромболизис, когда препарат вводится внутривенно в первые 3 ч от начала заболевания, и как селективный внутриартериальный тромболизис, при котором фибринолитик вводится в стенозированную (окклюзированную) артерию непосредственно в зоне локализации тромба. Такая методика применяется в тех случаях, когда системный тромболизис не дает эффекта или пациент поступает в стационар не в первые 3 ч, но временной интервал от начала заболевания не превышает 6–8 ч. Согласно рекомендациям Европейской инсультной организации – ESO (класс доказательности 1, уровень А) и Американской инсультной ассоциации – ASA (класс доказательности 1, уровень В), системная тромболитическая терапия с использованием рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rt-PA) является наиболее эффективным и безопасным методом реперфузионной терапии при ИИ в первые 4,5 ч от начала развития симптоматики [1, 2]. Безопасность и эффективность системного тромболизиса при ИИ с помощью rt-PA изучались в ряде крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (табл. 1). NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) – первое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором были доказаны безопасность и эффективность системной тромболитической терапии с помощью rt-PA в первые 3 ч от начала развития заболевания. Вероятность отсутствия нарушений дееспособности или сохранения минимальных расстройств через 3 мес после инсульта была не менее чем на 30% больше у пациентов, получавших rt-PA, чем у больных, получавших плацебо. Несмотря на увеличение частоты симптомной геморрагической трансформации у пациентов, получивших rt-PA, по сравнению с больными, получившими плацебо (6,4% против 0,6%; p=0,001), достоверных различий по уровню летальности не выявлено (17% – при использовании rt-PA и 21% – при использовании плацебо; р=0,3) [3]. Результаты данного исследования позволили Инспекции по контролю за качеством пищевых и лекарственных продуктов США (Food and Drug Administration – FDA) одобрить системную тромболитическую терапию с помощью rt-PA в качестве метода лечения ИИ. В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях ECASS I (European Cooperative Stroke Study) и ECASS II [4, 5] оценивали безопасность и эффективность применения rt-PA в разных дозах (ECASS I – 1,1 мг/кг; ECASS II – 0,9 мг/кг) в сроки до 6 ч от начала развития ИИ. Результаты ECASS I и ECASS II, касающиеся безопасности применения rt-PA, были сопоставимы с таковыми, полученными в исследовании NINDS. На основании данных исследования ECASS I было высказано предположение о том, что применение rt-PA в дозах, превышающих 0,9 мг/кг массы тела, может приводить к увеличению частоты развития внутричерепных кровоизлияний и, как следствие, к более высокой летальности [4]. Две части исследования ATLANTIS (А и В) проводились для оценки безопасности и эффективности применения rt-PA в дозе 0,9 мг/кг в сроки до 5 ч от начала развития заболевания. При этом не было выявлено существенного положительного эффекта rt-PA по сравнению с плацебо, терапию начинали через 3–5 ч от начала заболевания [6]. В подгруппах пациентов, которые получали rt-PA или плацебо в течение 3 ч после развития инсульта, применение rt-PA сопровождалось большей вероятностью благоприятного исхода через 90 сут (р=0,01). Метаанализ исследований NINDS, ECASS I и II, ATLANTIS A и В показал, что применение rt-PA у пациентов с ИИ в интервале до 3 ч от начала заболевания приводит к снижению вероятности развития летального исхода или зависимости от окружающих к концу 90-х суток [7]. Шанс остаться независимым в повседневной жизни после применения rt-PA в указанные сроки (не более 3 ч от начала заболевания) повышается на 50% (по сравнению с плацебо). Также показано, что применение rt-PA у больных с ИИ в рамках 3-часового терапевтического окна не сопровождается повышением частоты смертельных исходов, несмотря на увеличение частоты развития внутричерепных кровоизлияний (по сравнению с плацебо). Объединенный анализ продемонстрировал, что вероятность благоприятного исхода при применении rt-PA тем выше, чем раньше была начата тромболитическая терапия. За пределами 3-часового терапевтического окна (до 4,5 ч от начала заболевания) сохранялась вероятность благоприятного исхода (отношение шансов – ОШ 1,34; 95% доверительный интервал – ДИ 1,04-1,72), позднее (от 4,5 до 6 ч) – тромболизис был неэффективен (ОШ 1,04; 95% ДИ 0,84–1,29). Таким образом, созданы предпосылки для проведения следующего Европейского кооперативного исследования острого инсульта (ECASS III) [7]. В исследовании ECASS III доказаны безопасность и эффективность системного тромболизиса в пределах 4,5 ч от начала развития симптоматики [8]. Применение rt-PA в сроки до 4,5 ч от начала заболевания увеличивает количество пациентов с благоприятными функциональными исходами по сравнению с плацебо (52,4% против 45,2%; ОШ 1,34; 95% ДИ 1,0–1,65; р<0,05). Частота развития внутричерепных кровоизлияний была значительно выше у пациентов, получивших rt-PA, чем у получивших плацебо (27,0% против 17,6%; р=0,001), частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний также была выше у лиц, получивших rt-PA (2,4% против 0,2%; р=0,008). По частоте развития летальных исходов различий между группами rt-PA и плацебо не выявлено (7,7% против 8,4% соответственно; р=0,68). Основываясь на результатах данного исследования, были пересмотрены Европейские и Американские рекомендации по лечению ИИ и увеличена продолжительность терапевтического окна до 4,5 ч [1, 2], однако в инструкцию к препарату алтеплазе соответствующие изменения пока не внесены. Исследования MAST-I, MAST-E, AST, в которых для проведения тромболизиса при инсульте использовали стрептокиназу, были остановлены досрочно из-за высокой частоты развития симптомных геморрагических трансформаций [9–11]. Особенности другого фибринолитика (десмотеплазы), полученного из слюны летучих мышей, более фибринспецифичного и менее нейротоксичного по сравнению с rt-PA, изучались в исследованиях DEDAS [12], DIAS I [13] и DIAS II [14]. Десмотеплазу вводили через 3–9 ч от начала заболевания при выявлении области перфузионно-диффузионного несоответствия (DWI-PWI mismatch), по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, перед началом лечения. Первая часть исследования DIAS I, в которой пациенты получали 25, 37,5 или 50 мг препарата или плацебо, была досрочно остановлена из-за высокой частоты развития симптомных внутричерепных кровоизлияний в группе десмотеплазы (26,7%). Во второй части исследования использовали меньшие дозы препарата (62,5, 90 и 125 мкг/кг), что привело к значительному снижению частоты симптомной геморрагической трансформации (2,2%). Реканализация в группе получавших десмотеплазу (125 мкг/кг) наблюдалась в 71,4% случаев, в то время как в группе плацебо – только в 19,2% (p=0,0012). Благоприятные исходы заболевания к 90-м суткам наблюдения в группе плацебо были выявлены у 22,2% пациентов, а в основной – в 13,3 (при применении дозы 62,5 мкг/кг; p=0,757) и 60,0% (при введении дозы 125 мкг/кг; p=0,0090) случаев. Таким образом, показано, что применение десмотеплазы во временном промежутке от 3 до 9 ч от начала развития ИИ у пациентов с верифицированным с помощью МРТ перфузионно-диффузионным несоответствием ассоциируется с большей частотой реканализации и хорошими клиническими исходами заболевания по сравнению с группой плацебо. В исследовании DEDAS [12], в которое были включены 37 пациентов, назначали плацебо или десмотеплазу в дозе 90 или 125 мкг/кг. Обязательным критерием включения также было наличие на МРТ головного мозга перфузионно-диффузионного несоответствия. Реканализация наблюдалась у 37,5% пациентов, получивших плацебо, у 18,2% пациентов, получивших десмотеплазу в дозе 90 мкг/кг, и у 53,3% пациентов, получивших данный препарат в дозе 125 мг/кг. Однако при дальнейшем исследовании десмотеплазы в рамках рандомизированного плацебо-контролируемого испытания DIAS II [14] безопасность и эффективность данного фибринолитика не были подтверждены. В исследование были включены 186 пациентов с ИИ в пределах 9 ч от начала развития симптоматики. Пациенты, включенные в исследование, были рандомизированы в три группы и получали десмотеплазу в дозе 95 (57 человек) и 125 мкг/кг (66) или плацебо (63). Благоприятные клинические исходы заболевания к 90-м суткам в группах больных, получивших десмотеплазу в дозе 95 и 125 мг/кг, наблюдались в 47 (27 пациентов) и 36% (24 пациента) случаев соответственно, в группе плацебо – в 46% (29 пациентов) случаев. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний при использовании десмотеплазы в дозах 95 и 125 мг/кг составила 3,5 и 4,5% соответственно, в группе плацебо данное осложнение не наблюдалось ни у одного пациента. Таким образом, в настоящее время rt-PA является единственным препаратом с доказанными безопасностью и эффективностью при ИИ. Методика селективного тромболизиса имеет ряд существенных преимуществ: во-первых, помогает уточнить локализацию окклюзии, ее характер, выяснить индивидуальные особенности мозговой циркуляции; во-вторых, значимо уменьшает дозу фибринолитического препарата и тем самым снижает риск геморрагических осложнений; в-третьих, предоставляет возможность для дополнительного механического воздействия на тромб с помощью микрокатетера или проводника; в-четвертых, может проводиться за пределами 3-часового временного окна и, наконец, наличие катетера в пораженной артерии позволяет с помощью дробной ангиографии контролировать процесс лизиса тромба и восстановления циркуляции. В настоящее время в мировой практике накоплен достаточный опыт использования разных фибринолитиков для проведения внутриартериальной тромболитической терапии (rt-PA, урокиназа, рекомбинантная проурокиназа – r-pro-UK). Внутриартериальное введение rt-PA и других фибринолитиков изучали в ряде исследований, таких как PROACT [16], EMS [17], IMS [18], IMS II [19] (табл. 2). Первым, доказавшим эффективность и безопасность внутриартериальной тромболитической терапии при ИИ, было двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование PROACT [16], в котором активатор плазминогена – r-pro-UK – вводили пациентам с ИИ внутриартериально в первые 6 ч развития заболевания. В исследование были включены 40 больных с ИИ с ангиографически подтвержденной окклюзией проксимального сегмента спинно-мозговой артерии (М1- или М2-сегменты). Симптомные внутричерепные кровоизлияния в основной группе зарегистрированы в 15,4% случаев и в 7,1% случаев – в группе плацебо. Частичная или полная реканализация в течение 120 мин от начала терапии достигнута у лиц, получивших r-pro-UK, в 15 (57,7%) из 26 случаев, в группе плацебо – только в 2 (14,3%) из 14. По данным ангиографии, у 5 пациентов основной группы достигнута полная реканализация, в то время как в группе плацебо ее не удалось добиться ни в одном случае. Частота реканализаций в основной группе была выше, чем в группе плацебо; статистически значимых межгрупповых различий по частоте развития геморрагических трансформаций, явившихся причиной неврологического ухудшения, не выявлено. На основании этого было констатировано, что внутриартериальное введение r-pro-UK при ИИ в течение 6 ч от начала развития симптоматики является эффективным и безопасным методом лечения. Целью исследования EMS явилось сравнение эффективности комбинированной тромболитической терапии с внутриартериальной [17]. Была доказана безопасность комбинированной тромболитической терапии при лечении ИИ. В нерандомизированном исследовании IMS, в которое были включены 80 пациентов, оценивали безопасность и эффективность комбинированной тромболитической терапии [18]. Летальность в течение 90 сут после ее проведения составила 16% и была значительно ниже, чем в группе плацебо (24%), и сопоставимой с соответствующим показателем, полученным в основной группе (17%) исследования NINDS. Симптомные внутричерепные кровоизлияния наблюдались в 6,3% случаев, что также оказалось сопоставимым с данными исследования NINDS, в котором подобное осложнение было зарегистрировано в 6,6% случаев. У лиц, включенных в исследование IMS, отмечено больше благоприятных исходов, по сравнению с группой плацебо в исследовании NINDS. Летальность и частота развития симптомных внутричерепных кровоизлияний в исследовании IMS (16,0 и 6,3% соответственно) были сопоставимы с таковыми в исследовании NINDS (17,0 и 6,4% соответственно). Для дальнейшего изучения безопасности комбинированного тромболизиса при ИИ провели открытое сравнительное нерандомизированное исследование IMS II, в которое был включен 81 больной [19]. Трехмесячный уровень летальности в этом исследовании составил 16%. Частота симптомных внутричерепных кровоизлияний (9,9%) оказалась сопоставимой с таковой в исследовании NINDS (6,6%). Показано, что в результате комбинированного применения тромболизиса в большем числе случаев наблюдается хорошее восстановление (по сравнению с основной группой исследования NINDS). Целью продолжающегося исследовании IMS III [20] является сравнение эффективности комбинированной тромболитической терапии и системного тромболизиса. До 2012 г. в него планируется включить 900 пациентов. Метаанализ 27 исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность внутриартериального тромболизиса, подтвердил, что в группе тромболитической терапии чаще, чем в группе плацебо, отмечались лучшие функциональные исходы (41,5% против 23% соответственно) [21]. И, хотя частота симптомных внутримозговых кровотечений в группе тромболизиса была выше (9,5% – в основной группе, 3% – в группе плацебо), по летальности результаты были противоположными (40% – в группе плацебо, 27,2% – в группе ТЛТ). Впервые в Российской Федерации методы системного и селективного внутриартериального тромболизиса были внедрены в клинике НИИ инсульта Российского государственного медицинского университета на базе ГКБ №31 в 2005-2006 гг. [22, 23]. Метод тромболитической терапии был одобрен Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития как новая медицинская технология (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС №2008/169 от 01.08.2008 г). С 2008 г. тромболизис является неотъемлемой частью оказания медицинской помощи больным с инсультом в условиях первичных сосудистых отделений и региональных сосудистых центров, созданных в рамках реализации комплекса мероприятий по снижению смертности от сосудистых заболеваний. В НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта ГОУ ВПО РГМУ Росздрава проведено исследование безопасности и эффективности тромболитической терапии в Российской Федерации, в рамках которого осуществляли анкетирование центров, как созданных в рамках комплекса мероприятий, направленных на совершенствование медицинской помощи больным с сосудистыми заболеваниями, так и работающим вне данной программы. Анализировали информацию о пациентах, которым проводилась тромболитическая терапия с помощью rt-PA в соответстви с международными рекомендациями и методическими рекомендациями НИИ цереброваскулярной патологии и инсульта РГМУ: системный тромболизис в дозе 0,9 мг/кг массы тела, максимальная доза 90 мг, 10% в виде внутривенного болюса в течение 1 мин, оставшаяся доза в течение 1 ч; селективная ТЛТ – внутриартериальное введение до 20-25 мг rt-PA. Информация о 691 пациенте, которому выполнялась тромболитическая терапия, получена из 48 лечебных учреждений, 35 (72,9%) из которых созданы в рамках комплекса мероприятий. Основные характеристики лиц, включенных в исследование, представлены в табл. 3. Средний возраст больных составил 61,8±10,9 года (от 21 до 83 лет), мужчин было 442 (63,9%), женщин – 249 (36,1%). Средний балл по шкале NIH при поступлении – 14,1±5,3, что свидетельствует о достаточно выраженной степени тяжести неврологического дефицита (варьировал от 3 до 26 баллов). В 625 (90,4%) случаях выполнялась системная ТЛТ, у 38 (5,5%) больных – селективный тромболизис и в 28 (4,1%) случаях отмечались комбинации данных методик (системная + селективная или селективная + тромбоэмболэктомия). Показатель 30-дневной летальности составил 17,1% (118 человек), через 3 мес было зарегистрировано 126 (18,2%) летальных исходов. Группа умерших пациентов характеризовалась более выраженной степенью неврологического дефицита при поступлении (средний балл по шкале NIH составил 16,7±4,7) по сравнению с выжившими больными (13,1±5,3 балла по шкале NIH; p<0,001), а также более частым наличием ранних признаков очага ишемического поражения головного мозга, по данным компьютерной томографии (63,9% против 42,9%; p=0,005). У подавляющего большинства пациентов (526 человек, 76,2%) не наблюдалось формирования геморрагической трансформации при повторной компьютерной томографии, через 24 ч после проведения фибринолитической терапии ее развитие (как симптомной, так и асимптомной) отмечалось у 165 (23,8%) больных. Симптомная геморрагическая трансформация, связанная с клиническим ухудшением и сопровождавшаяся увеличением балла по шкале NIH на 4 и более, была диагностирована у 43 (6,2%) человек. Таким образом, у 122 (17,6%) больных внутричерепные геморрагии были бессимптомными и выявлялись только при выполнении последующей нейровизуализации. Регресс неврологического дефицита к концу 1-х суток заболевания, сопровождавшийся уменьшением суммарного балла по шкале NIH, был выявлен у 518 (74,9%) человек. Значительное клиническое улучшение, определяемое по уменьшению балла по NIH не более 4 через 24 ч от начала заболевания, отмечалось у 357 (51,6%) больных, причем в 30 (4,3%) случаях наблюдался полный регресс неврологического дефицита до 0 баллов по данной шкале. Через 3 мес хорошая степень функционального восстановления (0 или 1 балл по модифицированной шкале Рэнкина) отмечалась у 336 (48,6%) пациентов, что свидетельствовало об их полной независимости от окружающих в быту. Удовлетворительный исход (2 или 3 балла) зафиксирован у 132 (19,1%) человек, и в 97 (14%) случаях выявлено плохое восстановление нарушенных неврологических функций (4 или 5 баллов). Таким образом, новые технологии реперфузионной терапии в первые часы ИИ активно внедряются в нашей стране, качественно изменяя подходы к ведению больных и достоверно улучшая исходы заболевания, обусловливая снижение летальности и высокодостоверное увеличение числа лиц с хорошим восстановлением нарушенных неврологических функций.

About the authors

V. I Skvortsova

N. A Shamalov

References

Supplementary files