Ratsional'naya farmakokorrektsiya porazheniy mozga pri ostroy i khronicheskoy ishemii

Full Text

Сердечно-сосудистая патология, приводящая к острым и хроническим формам сердечной и сосудисто-мозговой недостаточности, прежде всего к острому инсульту, уже давно стала не медицинской, а социальной проблемой. Церебральный инсульт является ведущей причиной инвалидизации. По данным НАБИ (В.И.Скворцова, Л.В.Стаховская, 2009), постинсультная инвалидизация достигает 92%, из которых 76% приходится на долю тяжелой инвалидизации. В Российской Федерации ежегодно тратится 304 млрд рублей на прямую социальную поддержку граждан, ставших инвалидами после перенесенного церебрального инсульта, а также в связи с потерями валового внутреннего продукта из-за длительной постинсультной, часто и пожизненной, потери трудоспособности, а также из-за невозможности активной трудовой деятельности родственников, вынужденных ухаживать за пациентом, перенесшим инсульт. Именно в связи с этим поиск новых методов эффективной терапии острого инсульта на протяжении многих лет не теряет своей актуальности. Перечень наиболее популярных среди врачей и больных препаратов, применяемых для коррекции церебральной ишемии и гипоксии, являющихся главными патофизиологическими составляющими, повреждающими вещество головного мозга при остром инсульте, не так уж и широк. Он включает не более двух десятков лекарственных средств, так называемых нейроцитопротекторов. Нейроцитопротекторы – собирательное понятие, которое отражает свойства группы препаратов, способных повышать выживаемость нейронов в условиях острой гипоксии и ишемии (В.В.Афанасьев, 2009), хотя единого саногенетического механизма действия у данной группы лекарственных средств не существует. Термины «цитопротекторы» и «нейропротекторы» прочно вошли в арсенал клиницистов, а частота использования нейроцитопротекторов в современной клинической практике непрерывно увеличивается. К цитопротекторам относятся препараты, повышающие устойчивость клеток мозга к гипоксии и ишемии, в том числе корригирующие уровень клеточной энергии в условиях гипоксии; улучшающие кровоснабжение головного мозга, усиливающие функциональную активность нейронов и глиальных клеток, нормализующие медиаторный дисбаланс, нарушенный в условиях ишемии и гипоксии. Казалось бы, в руках у врача есть лекарственные средства, реально влияющие практически на все этапы ишемического каскада. Но не всегда эти препараты используются правильно. Речь идет не просто о неправильных назначениях, т.е. несоблюдении показаний и/или противопоказаний, и/или дозировок при применении лекарственных средств, а о повышении эффективности их применения. Повышения эффективности каждого лекарственного препарата можно добиться при рациональном использовании, т.е. применении с учетом их фармакокинетики и фармакодинамики. Очень важным аспектом повышения эффективности коррекции гипоксии и ишемии при остром инсульте является применение фармакологически эффективных препаратов в оптимальных дозировках. Назначение препарата в дозе, которая в 2, 5, а иногда и в 10 раз меньше использованной в исследованиях, служащих доказательной базой для их клинического применения, встречается в клинической практике очень часто. С точки зрения формальной записи в истории болезни, препарат назначен, но такое назначение вряд ли может стать эффективным. Повышение эффективности и снижение неблагоприятного действия комплексного применения лекарственных препаратов также базируется на знаниях врачом их особенностей взаимовлияния. Так, при лечении острого инсульта в стационаре и последствий инсульта в амбулаторных условиях практически все схемы терапии включают одновременное использование нескольких препаратов. Подобное комплексное применение стало обязательной нормой. Такой подход к терапии является, с одной стороны, совершенно правильным. Многие препараты, в «одиночку» действующие только на одно из звеньев многокомпонентного ишемического каскада, не достигают нужной силы и не могут «разорвать» порочный круг прогрессирования функционально-морфологических нейрональных расстройств. Считается, что комбинация нейроцитопротекторов, т.е. использование нескольких препаратов, действующих на разные звенья патогенеза церебральной ишемии, является одним из условий их эффективного действия (З.А.Суслина и соавт., 2004; С.А.Румянцева, 2005; В.В.Афанасьев, 2007; Adibhatla, 2005). С другой стороны, к сожалению, не всегда лекарственные комбинации являются действительно эффективными, так как часто не учитывается их взаимоусиливающее или взаимоослабляющее действие, оптимальные дозировки, порядок введения в течение суток и т.д. В данной статье будут рассмотрены особенности механизмов действия и рациональные комбинации нейроцитопротекторов, часто применяемых при лечении острого церебрального инсульта. Цитопротекция – это своевременные и направленные воздействия на системный и локальный уровни повреждения (церебральный, кардиальный, печеночный и др.), вызванные факторами патогенеза заболевания, с целью предотврашения необратимых изменений функциональных систем, поддерживающих гомеостаз организма. Это система мероприятий, при которой фармакологический аспект лечения должен заключаться в повышении резистентности организма к экстремальному воздействию (С.А.Румянцева, 2007; В.В.Афанасьев, С.А.Румянцева, 2009). Рациональная нейроцитопротекция при острой и хронической ишемии мозга – это воздействия на разные этапы ишемического каскада для создания условий, адаптирующих нейроны к новым функциональным условиям (С.А.Румянцева, Ю.В.Кузьмина, 2010). Современный взгляд на патохимические реакции гипоксии и ишемии позволяет считать дефицит энергии основным, но не единственным компонентом, возникающим при ишемическом повреждении церебральных структур. Основные механизмы воздействия нейроцитопротекторов на системы патологических дисбалансов, возникающих при остром инсульте, включают: – блокаду медленных Са2+-каналов, предотвращающую расстройства функций Na, Ca-АТФазы (к препаратам, обладающим таким действием, относится нимодипин); – конкурентный антагонизм к НМДА-рецепторам, который свойственен мемантину; – аллостерическое ингибирование канала НМДА-рецептора, которое обусловливает нейропротективное действие сульфата магния; – сохранение композиции нейрональных мембран за счет стабилизации их фосфолипидных структур, свойственное цитиколину (Цераксону); – использование энергетических ресурсов промежуточного обмена веществ, которое лежит в основе антигипоксического действия Актовегина и антиоксидантов на основе янтарной кислоты. Даже на основании простого перечисления механизмов действия становится понятно, что цитопротекторы разных классов необходимо комбинировать определенным образом для своевременной коррекции гипоксического дисбаланса. Метаболический, оксидативный и медиаторный дисбалансы, возникающие при острой и нарастающие при хронической ишемии головного мозга, изучены в наибольшей степени. Более того, достаточно хорошо, как в эксперименте, так и в клинической практике, изучены рациональные комбинации нейроцитопротекторов, позволяющие управлять, если не возникновением, то прогрессированием постишемического повреждения клеток. Остановимся подробнее на одной из таких рациональных комбинаций, широко и с успехом используемой в клинической практике для лечения больных с ишемией мозга на комбинации антигипоксанта Актовегина и Цераксона, являющегося единственным препаратом в группе мембраностабилизаторов с медиаторным эффектом. Актовегин, прекрасно зарекомендовавший себя как неселективный антигипоксант, обладает и системным, и специфическим нейропротективным действием, связанным в том числе с наличием в его составе фосфоолигосахаридов, улучшающих перенос глюкозы внутрь клетки (путем активизации ее транспортеров) и ее утилизацию в циклах как анаэробного, так и аэробного гликолиза. Антиоксидантное действие препарата обусловлено наличием в его составе меди – микроэлемента, входящего в простетическую группу супероксиддисмутазы, купирующей реакции окислительного стресса. Цитиколин (Цераксон) по химическому строению представляет собой ассоциированную молекулу, включающую фосфорилированную форму цитидина (пиримидинового нуклеотида) и холина, предшественника синтеза фосфолипидов и ацетилхолина. Препарат обеспечивает сохранность наружных и внутренних (цитоплазматических и митохондриальных) нейрональных мембран за счет поддержания нормальных уровней кардиолипина, являющегося основным компонентом митохондриальных мембран и сфингомиелина – доминирующего компонента клеточных мембран. Он активирует биосинтез фосфатидилхолина (ФТХ), нормализует активность Na+-K+-АТФазы и ослабляет активность фосфолипазы А2. Действие цитиколина позволяет сохранять композиционные свойства мембран клеточных кластеров (нейрональных, миокардиальных, гепатоцитарных), и таким образом поддерживать их каркасные и матричные функции. Доказательством этого являются данные Cohadon (1982 г.) об увеличении активности мембранных антипортов, в частности Na+/K+-АТФазы, после назначения цитиколина в условиях ишемии, сопровождающейся отеком головного мозга. Если каркас сохранен, то в нем удерживается его «содержимое», т.е. рецепторы, посредники пострецепторных сигналов и другие молекулы, обеспечивающие массоперенос и жизнеспособность клеток. Это означает, что в клетках ишемизированных тканей, хотя бы частично, протекает гликолиз, следовательно, образуется энергия. Рандомизированные исследования цитиколина показали, что его раннее назначение (в первые 24 ч) и продолжительная терапия им (6 мес) увеличивают вероятность полного восстановления в группе наблюдения (25,2%) по сравнению с контролем (20,2%) в первые 3 мес лечения, при среднетяжелом ишемическом инсульте (NIHSS>8; Davalos и соавт., 2002), а также при ЧМТ c отеком ГМ (Cohadon, 1985). Главный механизм действия цитиколина – восстановление концентрации ФТХ биологических мембран. Все другие виды действия цитиколина (снижение концентрации фосфолипазы А2 и фосфолипазы С, гидролиза арахидоновой кислоты, повышение активности сфингомиелиназы и др.) являются следствием сохранения пула ФТХ. Однако, такое многокомпонентное действие препарата требует дополнительных энергетических ресурсов, которые сама ишемизированная клетка предоставить не может. Выявленные особенности фармакокинетики препарата послужили основанием для клинических апробаций, а затем и для широкого клинического применения комбинации Актовегин + Цераксон. Сочетанное применение антигипоксанта Актовегина, нормализующего энергетику клетки и нейрометаболического препарата Цераксон, поддерживающего целостность нейрональных мембран и корригирующего медиаторную активность, является действительно рациональным методом фармакокоррекции гипоксии и ишемии. Приведем только одно из многочисленных исследований, посвященных использованию этой комбинации у больных с острым инсультом. В клинике неврологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ проведено проспективное исследование 40 больных (средний возраст 59,4±10,6 года) с острым инсультом. Больные были сопоставимы по фоновой тяжести и поступали в неврологическое отделение ГКБ № 15 в первые 24–48 ч от начала заболевания. По дню поступления (четный-нечетный) все пациенты были разделены на две группы. В 1-ю группу вошел 21 больной и в стандартную базовую терапию этой группы была включена комплексная нейропротекция по схеме: – с 1 по 5-й день цитиколин (1000 мг внутривенно капельно) и Актовегин (1000 мг внутривенно капельно), – с 6 по 40-й день цитиколин (1000 мг перорально) и Актовегин (1200 мг перорально). Вторую группу составили 19 больных, которые, помимо стандартной базовой терапии, в качестве специфической нейропротекции получали только цитиколин по следующей схеме: – с 1 по 10-й день 1000 мг внутривенно капельно; – с 11 по 40-й день 1000 мг перорально. Состояние больных оценивали в динамике по шкале NIH и индексу Бартела при поступлении, на 14, 21 и 40-е сутки. Достоверными считались различия в исследуемых группах при р<0,05. При наблюдении и объективной (по стандартным шкалам) оценке неврологической симптоматики, имевшей место у пациентов в двух группах, выявлено, что уже к 14-м суткам у больных в группе, где проводилась комплексная нейропротекция, отмечена достоверно более выраженная динамика регресса очаговой неврологической симптоматики, которая сохранялась весь период наблюдения. Данные о динамике неврологического статуса, полученные в ходе исследования, представлены на рис. 1. Изменения функционального состояния больных, оцениваемые в динамике по шкале Бартела, характеризующего уровень социальной адаптации, приведены на рис. 2. Тенденция, аналогичная представленной на рис. 1–2, сохранялась у больных практически весь период наблюдения и к 40-м суткам позволяла добиться достоверно более высокого уровня социальной адаптации больных, перенесших острый инсульт в группе с комплексной нейроцитопротекцией. Полученные результаты указывают на большую эффективность применения комбинированной нейропротективной терапии, включающей одновременное применение энергокорректора, каковым является Актовегин, и стимулятора нейромедиаторной активности, к которым относится фармакологический аналог ФТХ Цераксон. Это аддитивное действие, заключающееся в усилении цитопротекторного эффекта цитиколина, происходит за счет стабилизации им нейрональных мембран, с одной стороны, и ингибирования каспазной активности и растормаживания (усиления) анаэробного и аэробного гликолиза Актовегином – с другой.

About the authors

S. A Rumyantseva

V. V Afanas'ev

Yu. V Kuz'mina

E. V Silina

References

Supplementary files