Sartany ili ingibitory angiotenzinprevrashchayushchego fermenta pri ishemicheskoy bolezni: chto luchshe?

Full Text

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ее осложнения остаются основной причиной сердечно-сосудистой смертности. Профилактика формирования ИБС и эффективное лечение самого заболевания могут привести к значительному снижению сердечно-сосудистой смертности в популяции. Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) рассматривается как основное ключевое звено в патогенезе сердечно-сосудистого континуума, а этапы континуума предопределяют поражения органов-мишеней: сосудистая эндотелиальная дисфункция, формирование артериальной гипертонии (АГ), ИБС и цереброваскулярной болезни, инфаркта миокарда или инсульта и терминального поражения органов-мишеней (сердечная или почечная недостаточность и др.). Активация РААС способствует ремоделированию сердечно-сосудистой системы и прогрессированию любого из заболеваний континуума. Дискуссионные вопросы Три основные группы препаратов оказывают значительное влияние на патологически активированную РААС: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА II) и прямой ингибитор ренина (алискирен). В течение последних 15 лет после появления первых представителей сартанов начался спор о приоритете ИАПФ или БРА II. Поставлено было несколько вопросов: лучше ИАПФ, сартан или лучше их комбинация? Наиболее яркое обсуждение приоритетной группы в отношении блокады РААС в целях профилактики развития первичного острого инфаркта миокарда (ОИМ) началось с 2004 г., когда S.Verma и M.Strauss в «Британском медицинском журнале» представили первый анализ эффективности профилактики ОИМ [1]. Анализ исследования VALUE авторы начинают с фразы: «Эти лекарственные средства (сартаны. – Авт.) могут повысить риск развития ОИМ – пациент должен быть об этом предупрежден». В статье показано, что амлодипин эффективнее предупреждает развитие ОИМ, чем валсартан. В исследование были включены пациенты старше 50 лет с леченой (артериальное давление – АД<210/115 мм рт. ст.) или нелеченой АГ (систолическое АД 160–210 мм рт. ст., диастолическое АД<115 мм рт. ст.) с высоким риском кардиальных осложнений [2], имеющих сахарный диабет (СД) или факторы риска: курение, гиперхолестеринемия, гипертрофия левого желудочка, протеинурия или повышение уровня креатинина сыворотки. В исследование включили пациентов с документированной ИБС, перенесенным инсультом или транзиторной ишемической атакой, поражением периферических артерий и др. Частота основной конечной точки (сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность) в исследовании не различалась в зависимости от выбранной стратегии лечения. По вторичным исходам зарегистрирован достоверно более низкий относительный риск (ОР) развития инфаркта миокарда на 19% (р=0,02) в группе амлодипина, а новых случаев СД – на 23% ниже (p<0,0001) в группе валсартана. Частота новых случаев сердечной недостаточности, развития инсультов и уровень общей летальности в группах не различали. В заключение своей статьи S.Verma и M.Strauss выдвигают предположение, что профилактика ОИМ при помощи блокады РААС возможна только с помощью ИАПФ. Сразу же в следующем номере «Британского медицинского журнала» появляется ряд отрицательных отзывов на заявление ученых. J.McMurray отметил, что данный анализ не имеет под собой никакой доказательной базы и является некомпетентным и неаккуратным [3]. К этому времени уже были закончены 2 крупных исследования с применением сартанов у больных после перенесенного ОИМ. В плане развития повторного инфаркта миокарда как в исследовании OPTIMAAL (379 пациентов с повторным ОИМ в группе каптоприла и 384 – лозартана), так и в исследовании VALIANT (798 пациентов с повторным ОИМ в группе каптоприла и 796 – валсартана) не было получено большего числа ОИМ по сравнению с ИАПФ. В утверждении J.McMurray гипотеза S.Verma и M.Strauss должна быть полностью разгромлена. Сравнение эффективности M.McDonald и соавт. провели крупный метаанализ сравнения эффективности в профилактике ОИМ между сартанами и ИАПФ. Из 128 статей, которые включали 2742 исследования, было выделено 19 исследований (31 569 пациентов), анализирующих формирование первичного или вторичного ОИМ. В 11 исследованиях (21 062 пациента) анализировалась эффективность сартанов против плацебо, в 9 (10 625 пациентов) исследовалась эффективность сартанов против ИАПФ [4]. Результаты показали, что использование БРА II не ассоциировалось с риском развития ОИМ как против плацебо (ОР 0,94; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,75–1,16), так и против ИАПФ (ОР 1,01, ДИ 0,87–1,16; рис. 1). В заключение авторы указывают, что как пациенты, так и врачи могут быть спокойны в отношении назначения сартанов в целях профилактики любого сердечно-сосудистого осложнения, включая ОИМ, независимо от наличия какой-либо сердечно-сосудистой патологии у больного. Такое же мнение сформировалось у коллектива авторов после проведения метаанализа у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) и высоким риском развития ОИМ [5, 6]. Через год в журнале «Circulation» выходит одновременно две статьи, которые представляют 2 мнения на риски развития ОИМ на фоне разных стратегий блокады РААС. M.Strauss и соавт. продолжают оставаться на своих позициях «БРА II-парадокса» – повышения риска развития ОИМ на фоне терапии сартанами. В своем анализе авторы стараются доказать отрицательное влияние сартанов на риски формирования ОИМ за счет более слабого влияния сартанов на системное АД. Для подтверждения своей правоты они обращаются к более крупному метаанализу BPLTTC, который включал в себя 21 исследование (137 356 пациентов). В анализе было 16 исследований с использованием ИАПФ [AASK, ABCD (H), ABCD (N), ALLHAT, ANBP2, CAPPP, DIAB-HYCAR, EUROPA, HOPE, JMIC-B, PART-2, PEACE, PROGRESS, SCAT, STOP-2, UKPDS-HDS] и 5 исследований, использующих сартаны (IDNT, LIFE, RENAAL, SCOPE, VALUE). В заключение метаанализа было представлено, что не было достоверных различий в профилактике новых случаев сердечной недостаточности и инсульта, но достоверные различия между двумя стратегиями были выявлены в отношении формирования ОИМ (15%; p=0,001) [7, 8]. Ассоциация более эффективного влияния ИАПФ в профилактике ОИМ была связана с более агрессивным влиянием на системное АД данной группы лекарственных средств. Параллельно было сделано предположение, что сартаны, вероятно, имеют высокую органопротекцию к тканям мозга и миокарда. Достоверным различием обеих стратегий была меньшая частота госпитализаций особенно по сердечной недостаточности, что было установлено ранее в исследовании VALUE. Этот факт подтвердил гипотезу об АД-независимом кардиопротективном потенциале валсартана. Последующая статья в этом же номере «Circulation» R.Tsuyuki и соавт. критикует «элегантный» метаанализ группы BPLTTC. Несравнимые группы пациентов: 104 993 исследуемых, принимающих ИАПФ, и всего 32 603 –сартаны. Большой критике подверглась и идея неэффективного контроля АД со стороны БРА II. R.Tsuyuki представляет более объемный метаанализ эффективности терапии сартанов против любой стратегии, где включалось в 2 раза больше пациентов (n=68 711) из 25 исследований. Анализируется более 4000 конечных точек. Результаты оказались настолько поразительными, что обсуждение в дальнейшем данной проблемы не имело смысла: отсутствие влияния сартанов на риски развития ОИМ стремилось к нулю против контроля (ОР 1,03; 95% ДИ 0,93–1,13; рис. 2). В заключение авторы указывают на безопасность применения сартанов при любой сердечно-сосудистой патологии, и они являются альтернативой ИАПФ в профилактике сердечно-сосудистой смертности и ОИМ. Р.Verdecchia [9] и соавт. в «Европейском кардиологическом журнале» анализируют различия влияния обеих стратегий на системный уровень АД. Было выявлено, что сартаны достоверно слабее (на 9%) снижали АД в 1-й линии монотерапии против ИАПФ (3–14%). Не надо забывать, что в 2000–2005 гг. для ИАПФ и сартанов были совершенно разные игровые поля: ингибиторы уже прошли период неудач передозировок или недостаточных доз препаратов, участвовали в исследованиях максимально эффективные дозы. Напротив, доказательная база в отношении сартанов набирала силу, и в первых исследованиях дозы сартанов были значительно меньше по сравнению с исследованными дозами ИАПФ. Этому имеется подтверждение последующих исследований с использованием высоких доз БРА II (DROP – нефропротекция эффективнее на валсартане в дозе 640 мг против 160 мг на 11,9%; HEAAL – профилактика сердечно-сосудистых осложнений при ИБС и ХСН: на 11% доза лозартана 150 мг против 50 мг) [10, 11]. Напротив, у ИАПФ накапливались отрицательные результаты по профилактике ОИМ в исследованиях QUIET и PEACE, повышение смертности после ОИМ на фоне применения эналаприла в исследовании CONSENSUS II [12-14]. В последнем метаанализе M.Law и J.Morris (2009 г.) при сравнительном анализе интенсивности снижения АД среднетерапевтических доз препаратов основных гипотензивных групп достоверных различий не было выявлено. Наиболее важным результатом данного анализа было то, что у больных АГ при применении сартанов против других гипотензивных средств, включая ИАПФ, не было получено менее эффективного влияния на профилактику сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС и АГ [15] (рис. 3). Таким образом, можно утверждать, что после проведенных метаанализов разными коллективами исследователей специалисты приходят к единому мнению, что сартаны также влияют на прогноз больных ИБС и/или АГ в плане профилактики ОИМ, как ИАПФ. Вся интрига обсуждения по влиянию на сердечно-сосудистые конечные точки у больных ИБС различных стратегий блокады РААС закончилась в 2004–2006 гг. обращением к исследованию ONTARGET [16]. В 2008 г. исследование закончилось, и достоверных различий по частоте формирования фатального и нефатального инфаркта миокарда в группе сартана и ингибитора не выявлено: телмисартан – 5,2%, рамиприл – 4,8% случаев (OР 1,07; 95% ДИ 0,94–1,22). На этом, вероятно, можно закончить спор: что лучше в профилактике ОИМ БРА II или ИАПФ? Можно точно ответить, что «БРА II-парадокса» нет и обсуждение данного вопроса имеет только академический интерес и никак не касается практической деятельности врача. Групповая эффективность Можно было бы закончить обсуждение вопроса влияния сартанов на течение сердечно-сосудистого континуума, но логично формируется последующий вопрос: известно, что органопротекция у сартанов значительно выше, чем ИАПФ, в отношении регрессии гипертрофии левого желудочка, профилактики формирования СД и пароксизмов фибрилляции предсердий. Если это так, то почему сартаны часто воспринимаются как препараты 2-й линии после ИАПФ? Особенно активно началось обсуждение данного вопроса после окончания 2 исследований в японской популяции Jikei Heart Study и Kyoto Heart Study [17, 18]. Исследовалось две популяции больных: в Jikei Heart Study включались пациенты с АГ, ИБС и/или ХСН, но с исходным уровнем АД около 139/81 мм рт. ст. (все пациенты с АГ должны были получать антигипертензивные препараты исходно), а в исследование Kyoto Heart Study, наоборот, были включены больные с неконтролируемой АГ высокого сердечно-сосудистого риска (средний уровень АД на момент включения в исследование 157/88 мм рт. ст.). В Jikei Heart Study был включен 3081 пациент и к стандартной терапии добавлялся валсартан 40–160 мг, в контрольной группе больные получали стандартную терапию без БРА II. Добавление валсартана достоверно снизило риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности на 39% (рис. 4), одновременно произошло снижение риска инсульта на 40%, стенокардии – на 65% и ХСН – на 47%. В Kyoto Heart Study пациенты лечились по аналогичному протоколу. В группе больных, принимавших в дополнение к стандартной терапии валсартан, выявлено достоверное снижение частоты первичной точки на 45%, одновременно произошло снижение риска инсульта на 45% и стенокардии – на 49%. Оппоненты могут заявить, что результаты соответствуют только популяции монголоидной расы и данные результаты показывают более высокую чувствительность к БРА II данной категории пациентов. Но ранее полученные данные в исследованиях CASE-J и HIJ-CREATE на таких же выборках японской популяции не позволили констатировать преимущества применения кандесартана ни по сравнению с приемом амлодипина, ни по сравнению со стандартной терапией, не включавшей БРА, по снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Напротив, в исследованиях с использованием валсартана получено статистически значимое снижение смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости. Данные результаты 4 исследований позволяют сделать вывод, что групповой эффективности сартанов не существует. Как β-блокаторы, ИАПФ и антагонисты кальция, в группу сартанов входят разные представители, которые имеют неодинаковую эффективность в профилактике сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Риск формирования ОИМ В августе 2009 г. на Европейском конгрессе кардиологов активно обсуждались результаты исследований Jikei Heart Study и Kyoto Heart Study. К этому обсуждению был приурочен еще один метаанализ F.Messerli и соавт., где было подтверждено, что сартаны не влияют отрицательно на формирование ОИМ [19], а валсартан имеет лучшие результаты по профилактике данного осложнения ИБС: снижение риска развития ОИМ на 10 и 35% на фоне терапии валсартаном (рис. 5) [17, 18]. В обсуждении результатов ONTARGET F.Messerli c горечью отметил, что кроме удорожания терапии сартаны не дают никакого большего эффекта [20]. После окончания исследований Jikei Heart Study и Kyoto Heart Study у мирового мэтра кардиологии мнение относительно сартанов координально изменилось: «Внушительные результаты исследования Kyoto приводят к пониманию того, что сартаны сегодня достигли как класс своего совершеннолетия и должны теперь рассматриваться как предпочтительные или базисные в терапии гипертонии» [19]. Комбинированная терапия Логично, что на современном этапе доказательной медицины в кардиологии невозможно получить значительных положительных результатов в плане профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности при сравнении одного лекарственного средства против другого. Все современные рекомендации по лечению и профилактике основных сердечно-сосудистых заболеваний рассматривают комбинированную терапию как приоритетную. Это связано не только со стремлением достичь более низких показателей уровней АД, атерогенного холестерина или частоты сердечных сокращений, но и максимально повлиять на многие патофизиологические компоненты заболевания. При АГ комбинированная терапия является не только тактическим подходом к эффективному достижению показателей АД, но и стратегическим в плане профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Впервые в исследовании VALUE было показано, что агрессивное снижение АД независимо от выбранной терапии (валсартан или амлодипин) сопровождается достоверно лучшими исходами по сравнению с неконтролируемой АГ. При этом жесткий контроль АД в течение первых 6 мес являлся гарантом положительного влияния на любые конечные точки независимо от используемого препарата. Немедленное снижение уровня АД у нелеченных ранее пациентов или снижение его в подгруппе леченых больных при сравнении с подгруппой с неэффективной динамикой АД приводило к значительному улучшению прогноза жизни. Комбинированная конечная точка (время до 1-го сердечно-сосудистого события) снизилась на 12% (p=0,010), риска инсульта – на 17% (p=0,031) и летальных исходов – на 10% (p=0,031). В исследовании VALUE участвовали 46,4% пациентов в группе валсартана и 48,6% в группе амлодипина, имеющих АГ и ИБС. Через 36 мес накопление первичной точки в группе валсартана оказалось значительно медленнее (5,3%), чем в группе амлодипина (6,7%), но достоверных различий в конце исследования получено не было (р=0,2; 0,7–1,07). Дизайном было предусмотрено, что к блокатору РААС или антагонисту кальция добавлялся диуретик. Результаты замедленного накопления первичной точки у блокатора РААС сформировали предположение, что лекарственные средства, влияющие на ангиотензин, имеют высокий уровень протективного действия на миокард, что может стать обоснованным для лечения больных АГ и ИБС. Амлодипин благодаря своей высокой эффективности при лечении ИБС и АГ может стать не конкурентом, а сподвижником в лечении такой категории больных. Впервые в исследовании ACCOMPLISH [21] у больных АГ и высокого риска исследовалась данная гипотеза и сравнивались 2 тактических подхода: блокатор РААС в комбинации с антагонистом кальция против комбинации блокатора РААС с диуретиком (рис. 6, 7). В исследовании указывалось, что почти 1/2 (46%) пациентов имели АГ и ИБС. Первичная конечная точка была достоверно лучше на 20% (0,7–0,9) при использовании комбинации блокатора РААС с антагонистом кальция. Получены также достоверные результаты в пользу данной комбинации по снижению рисков любого кардиоваскулярного осложнения, инфаркта миокарда и прогрессирования почечной недостаточности [22]. Основные вторичные конечные точки имели тенденцию к более благоприятному прогнозу при использовании названной комбинации. Предупреждение сердечно-сосудистых осложнений и смертности На сегодня мы имеем 4 основных исследования по изучению предупреждения сердечно-сосудистых осложнений и смертности у больных высокого риска. Основные демографические и анамнестические показатели представлены на рис. 6. Во всех 4 исследованиях возраст и гендерные различия были сравнимы. В исследованиях ACCOMPLISH, Kyoto Heart Study все пациенты были с АГ, в TRANSCEND [23] – более 75% больных имели АГ. Основные комбинации гипотензивных лекарственных средств – блокаторы РААС с антагонистами кальция (Kyoto Heart Study, HOPE [24]) или β-блокаторами (TRANSCEND). На первый взгляд кажется, что в Kyoto Heart Study были включены более легкие пациенты с АГ по сравнению с другими исследованиями, но наличие большого числа факторов риска предопределило более тяжелый прогноз в данной выборке больных. Также обращает на себя внимание менее агрессивная предшествующая терапия у больных в этом же исследовании. Анализ эффективности предупреждения основных сердечно-сосудистых конечных точек показал, что комбинация блокатора РААС с антагонистом кальция в плане профилактики кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда или инсульта более выгодна, чем любая другая комбинация гипотензивных лекарственных средств у пациентов высокого риска, особенно при наличии АГ и ИБС (рис. 7). При этом, сравнивая результаты комбинированной терапии телмисартана (TRANSCEND) с β-блокатором или диуретиком, не было получено органопротекции в плане профилактики СД или предупреждения прогрессирования ХСН (+4%) или почечной недостаточности (+59%). Наоборот, применение валсартана в комбинации с антагонистами кальция позволило подтвердить высокую эффективность в профилактике СД, прогрессировании стенокардии и инсультов. Необходимо отметить, что только в Kyoto Heart Study по сравнению с исследованиями у пациентов высокого риска, так же как и в исследовании Jikei Heart Study, были получены достоверные результаты по предупреждению прогрессирования стенокардии. Многие оппоненты будут отмечать, что в Kyoto Heart Study только каждый 4-й пациент имел АГ и ИБС. В этом случае можно аппелировать результатами Jikei Heart Study (см. рис. 4), в которое включили пациентов с АГ, ИБС и/или ХСН. Результаты по предупреждению комбинированных исходов сердечно-сосудистых осложнений и смерти были аналогичны в обеих популяциях. Предупреждение прогрессирования стенокардии или ХСН оказалось даже лучше у пациентов с АГ и ИБС или ХСН против группы больных высокого риска. Наличие 2 исследований в разных популяциях пациентов и оказавшиеся аналогичные результаты лечения позволяют говорить, что применение валсартана в комбинации с амлодипином для больных АГ и ИБС, СД, атеросклеротическими поражениями сосудов мозга и периферии, пациентов высокого риска становится приоритетным против других комбинаций лекарственных средств. Мы находимся на пороге новой тактики лечения больных АГ: необходимо выделять пациентов, которые будут более чувствительны к терапии блокатора РААС с антагонистом кальция или комбинации блокатора РААС с диуретиком. Заключение В заключение хочется сказать, что как БРА, так и ИАПФ сравнимы по эффективности лечения больных АГ и ИБС. Обе группы равноценны в плане предупреждения основных сердечно-сосудистых конечных точек, но необходимо отметить, что сартаны значительно лучше переносятся и имеют более высокий профиль безопасности. Наличие доказательной базы закрывает вопрос о рисках развития ОИМ при применении сартанов, а фиксированная комбинация сартана и антагониста кальция становится очень заманчивой в плане лечения больных АГ и ИБС на основании данных медицины, основанной на доказательствах.

About the authors

I. V Fomin

References

Supplementary files