Osobennosti streptokokkovoy infektsii pri khronicheskom tonzillite

Abstract

Хронический тонзиллит (ХТ) относится к группе инфекционно-аллергических заболеваний [15], т.е. важную роль в его возникновении играет инфекция. В авторадиографических исследованиях В.Т.Пальчуна и соавт. показано, что при ХТ имеется массивное проникновение живых микробов и их размножение в паренхиме, стенках и просвете сосудов миндалин [7–9]. В паренхиме и сосудах небных миндалин здоровых добровольцев микроорганизмов не обнаружено. Эти данные свидетельствуют о постоянной инвазии микрофлоры в сосудистое русло организма человека при ХТ и в связи с этим о постоянной интоксикации и угрозе возникновения тех или иных общих осложнений.

Full Text

Хронический тонзиллит (ХТ) относится к группе инфекционно-аллергических заболеваний [15], т.е. важную роль в его возникновении играет инфекция. В авторадиографических исследованиях В.Т.Пальчуна и соавт. показано, что при ХТ имеется массивное проникновение живых микробов и их размножение в паренхиме, стенках и просвете сосудов миндалин [7–9]. В паренхиме и сосудах небных миндалин здоровых добровольцев микроорганизмов не обнаружено. Эти данные свидетельствуют о постоянной инвазии микрофлоры в сосудистое русло организма человека при ХТ и в связи с этим о постоянной интоксикации и угрозе возникновения тех или иных общих осложнений. Этиология В то же время данное заболевание полиэтиологично, т.е. не один, а многие микроорганизмы могут вызвать ХТ. Среди патогенов при ХТ наиболее часто обнаруживают стрептококки, стафилококки, пневмококки, гемофильную палочку, моракселлу, аденовирусы, вирус Эпштейна–Барр, коксаки-вирусы, вирус герпеса, разные анаэробы, микоплазмы, хламидии, грибы [1, 3, 14, 18, 20, 21, 30]. Однако наиболее доказанной в этиологии ХТ является роль β-гемолитического стрептококка группы А (ГСА) [6, 10]. Стрептококки Стрептококковая инфекция играет значительную роль в патологии верхних дыхательных путей и в частности ХТ. Стрептококки – факультативные анаэробы, грамположительные бактерии. Они включают в себя обширную и биологически разнообразную группу микроорганизмов, характерной особенностью которых является способность расти в виде цепочек разной длины. Стрептококки продуцируют растворимые гемолизины, и в зависимости от этого свойства колонии стрептококков на кровяном агаре можно классифицировать как α-, β-гемолитические и негемолитические. R.Lancefield было предложено деление β-гемолитических стрептококков на разные серологические группы [22]. Это деление основано на присутствии в бактериальной клеточной стенке группоспецифического антигена. Для человека основными патогенными стрептококками являются стрептококки серологических групп А, B, C и G. Не исключена в тонзиллярной патологии и роль гемолитических стрептококков серологической группы F, представлявших собой до недавнего времени группу так называемых ангинозных стрептококков. Стрептококки серологической группы А (Streptococcus pyogenes) колонизируют в основном верхние дыхательные пути или кожу человека и вызывают как гнойные инфекции, так и негнойные осложнения иммунопатологического характера. Стрептококки данной серологической группы являются также возбудителями скарлатины, поражающей главным образом детские контингенты. К заболеваниям верхних дыхательных путей, вызываемых ГСА, относятся ангина, ХТ, фарингиты, синуситы и отиты. Они являются причиной и кожных заболеваний, таких как стрептодермия, импетиго и рожистое воспаление. За «локальными» инфекциями могут последовать такие тяжелые осложнения, как менингит и пневмония. ГСА в силу своей инвазивности могут быть причиной некротизирующего фасцита и миозита, септицемии и синдрома стрептококкового токсического шока, которые вызывают высокую смертность из-за быстрого развития шока и системного поражения органов, сопровождающих инфекцию [19, 28]. Ведущая роль отводится ГСА и в развитии постстрептококковых осложнений, таких как ревматизм или ревматическая лихорадка, острый постстрептококковый гломерулонефрит, хорея и реактивные артриты [19]. Гемолитические стрептококки группы В (Streptococcus agalactiae) являются этиологическим фактором многих заболеваний детей и взрослых. В основном стрептококки данной серогруппы поражают урогенитальный тракт, кожные покровы и характеризуются развитием септических и токсико-септических осложнений (пневмонии, менингита, сепсиса, инфекций мягких тканей) [11]. Гемолитические стрептококки серологических групп C и G относятся к микробам животного происхождения, имеют большое сходство с ГСА, вследствие чего их часто называют «пиогеноподобными». Стрептококки серогрупп C и G, так же как и ГСА, могут быть обнаружены в качестве нормальной флоры у здоровых лиц в верхних дыхательных путях, на коже, во влагалище. Сходны и заболевания, которые вызывают эти стрептококки. К ним относятся ХТ, импетиго, эндокардиты, септические артриты, менингит, абсцессы, целлюлиты и ряд других гнойных поражений [11]. В литературе приводятся случаи, когда некоторые штаммы стрептококков серологических групп C и G провоцировали развитие негнойных постстрептококковых осложнений, подобных заболеваниям, вызываемым ГСА. Данные микробиологического исследования Для выяснения обсемененности β-гемолитическими стрептококками разных групп слизистой оболочки глотки и лакун небных миндалин у больных ХТ нами было проведено микробиологическое исследование материала, полученного от этих пациентов, на базе Национального центра ВОЗ по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям Отдела молекулярной микробиологии ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН. Самым частым микроорганизмом, обнаруженным как на поверхности небных миндалин, так и в лакунах, был золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus) – 70 и 66% соответственно. Следующими по частоте выявления следуют β-гемолитические стрептококки, обнаруженные в 46% случаев на поверхности небных миндалин и слизистой оболочки глотки и в 40% – в содержимом лакун. Несмотря на высокую частоту обнаружения β-гемолитических стрептококков при определении их групповой принадлежности, установлено, что ГСА встречался всего у 8% пациентов с ХТ. В то же время обнаружены такие «нетипичные» для ХТ группы гемолитических стрептококков, как В, С, G, F и негруппируемые. Распределение β-гемолитических стрептококков по группам у обследованных нами больных ХТ представлено на рис. 1. В 65,2% случаев β-гемолитические стрептококки встречались в ассоциации с другими микроорганизмами, чаще всего с золотистым стафилококком (у 56,5% пациентов). Таким образом, наши данные свидетельствуют о высокой частоте обнаружения β-гемолитических стрептококков у больных ХТ как на поверхности небных миндалин и слизистой оболочке глотки, так и в лакунах небных миндалин. Важный аспект проблемы – определение групповой принадлежности β-гемолитических стрептококков. Как правило, большинство бактериологических лабораторий, когда исследуется материал из глотки и небных миндалин, ограничивается определением только стрептококков группы А. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что, наряду со стрептококком группы А, на слизистой оболочке глотки и лакунах миндалин при ХТ выявляются гемолитические стрептококки других групп – B, C, G, F и негруппируемые. Следует обратить внимание на наметившуюся тенденцию к «перераспределению» групп β-гемолитических стрептококков у больных ХТ. Так, по данным Национального центра ВОЗ по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям Отдела молекулярной микробиологии ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН за 1999–2000 гг., ГСА среди больных ХТ выделялся в 20% случаев, а негруппируемые гемолитические стрептококки – в 80%, но не было обнаружено стрептококков групп B, C, G и F, хотя при стрептококковых ангинах наряду с ГСА выявлены стрептококки групп С, G и негруппируемые. Обнаружение в глотке больных ХТ β-гемолитических стрептококков групп А, С, G, F и негруппируемых сопровождалось у большинства (80%) из них повышением содержания в крови антистрептолизина-О. Последнее обстоятельство свидетельствует о том, что все указанные группы гемолитических стрептококков можно рассматривать как этиологические факторы, имеющие значение в возникновении и поддержании хронического воспалительного процесса в небных миндалинах. Кроме того, стрептококки групп С и G способствуют развитию осложнений, сходных с осложнениями, вызываемыми ГСА, в связи с чем отношение к ним со стороны врача должно быть более критичным, а по некоторым аспектам таким же, как и к ГСА. Вторым важным аспектом занижения частоты выявления стрептококковой инфекции при ХТ является феномен внутриклеточной персистенции стрептококков в ткани небных миндалин. Известно, что стрептококк, являясь экстрацеллюлярным патогеном, продуцирует и многочисленные инвазивные факторы, позволяющие проникать в тонзиллярные эпителиальные клетки [23, 24]. А.Osterlund (1998 г.) обнаружил, что небные миндалины у детей с рецидивирующим тонзиллитом содержат стрептококки, находящиеся внутри клеток, и предположил, что этот лимфоидный орган может быть резервуаром для рецидивирующих инфекций. Обнаружено присутствие ГСА в М-клетках небных миндалин [26, 27]. В этом случае ГСА не может быть диагностирован обычными культуральными методами. Эти данные подтверждаются результатами микробиологических исследований небных миндалин, удаленных у детей с рецидивирующим острым тонзиллитом: после операции ГСА обнаружен в 47% случаев, в то время как до операции в мазках у этих же больных ГСА был выделен менее чем в половине указанных случаев [17]. Микробиологическому исследованию операционного материала, вероятно, предшествовала гомогенизация миндалин, что приводило к разрушению клеток и высвобождению ГСА. Аналогичные данные получили P.Kasenomm и соавт. [25]. Присутствие ГСА с использованием полимеразной цепной реакции обнаружено этими авторами у 29% больных, прооперированных по поводу рецидивирующего тонзиллита, в то время как культуральными методами до операции ни у одного больного ГСА не выявлен. Наши исследования с привлечением метода электронной микроскопии позволили подтвердить предположение о внутриклеточной персистенции стрептококков в эпителиоцитах небных миндалин больных ХТ (рис. 2). Кокки присутствовали как внутри эпителиоцитов, так и в просвете крипт. На основе анализа их ультраструктуры можно говорить о наличии двух типов кокков. С одной стороны, выявлены бактериальные клетки с отчетливой двойной цитоплазматической мембраной, что является характерной чертой стрептококков, а с другой – бактерии с одноконтурной цитоплазматической мембраной, отличающей стафилококки. Врачебная тактика Таким образом, при диагностике стрептококковой инфекции у больных ХТ следует учитывать две особенности: наличие β-гемолитических стрептококков групп А, С, G, F на слизистой оболочке глотки и небных миндалин, а также явления внутриклеточной персистенции стрептококков. Несмотря на высокую частоту стрептококковой инфекции при ХТ, у нас отсутствуют стандарты лечения данной патологии. Следует ли этой категории больных рекомендовать оперативное лечение или попытаться лечить консервативно – ответа на данный вопрос в доступной отечественной литературе нет. В стандартах лечения ХТ многих зарубежных стран больным ХТ с повышенным содержанием антистрептолизина-О рекомендуют проводить повторные курсы системной антибактериальной терапии и только в случае их неэффективности производить тонзиллэктомию. В последние годы в нашей стране большое внимание уделяется органосохраняющим методам лечения ХТ, прежде всего промыванию лакун небных миндалин разными антисептическими растворами [2, 4, 5, 16]. Системная антибактериальная терапия при ХТ у нас рекомендуется только при обострениях в виде ангин. Однако анализ историй болезни больных ХТ за последние 10 лет показал, что в настоящее время у 79,2% пациентов имеется безангинная форма ХТ, которая характеризуется всеми осложнениями, присущими ХТ с ангинами. Таким образом, больные с безангинной формой ХТ безосновательно лишены системной антибактериальной терапии. Антибиотикотерапия Для лечения всех форм заболеваний, вызванных ГСА, обычно применяют препараты пенициллина, к которому сохраняется высокая чувствительность микроба [12, 13, 29]. Однако на практике мы нередко наблюдаем отсутствие эффекта от природных и синтетических пенициллинов. Это обусловлено рядом причин, среди которых мы особо выделяем две. Во-первых, у большинства больных с ХТ β-гемолитические стрептококки встречаются в ассоциации с золотистым стафилококком (в 56,5% случаев). Именно поэтому ГСА, чувствительный к β-лактамам in vitro, будет устойчив к указанной группе антибактериальных препаратов in vivo в связи с тем, что ассоциированный с ним золотистый стафилококк вырабатывает β-лактамазу [12, 13], инактивирующую действие пенициллинов. Поэтому более адекватными при лечении стрептококковой инфекции при ХТ будут ингибиторзащищенные β-лактамы (амоксициллинклавуланат). Во-вторых, еще одной причиной неудач антибактериальной терапии может являться внутриклеточная персистенция стрептококков. Этим пациентам показано лечение антибиотиками, воздействующими на внутриклеточные формы микроорганизмов. Такими антибиотиками являются макролиды [12]. Макролиды, воздействуют, с одной стороны, на золотистый стафилококк, тем самым инактивируя β-лактамазу, а с другой – на ГСА, находящиеся внутри клеток слизистой оболочки глотки и небных миндалин. Таким образом, в этиологии ХТ ведущую роль играют β-гемолитические стрептококки групп А, B, C, G, F и негруппируемые в ассоциации с золотистым стафилококком. Антибактериальная терапия стрептококковой инфекции при ХТ должна проводиться с учетом выявленной ассоциированной микрофлоры и внутриклеточной персистенции стрептококков. Учитывая изложенное, препаратом выбора при проведении антибактериальной терапии больным ХТ стрептококковой этиологии должны быть антибактериальные препараты группы макролидов, способные воздействовать как на золотистый стафилококк, так и на ГСА с локализацией внутри клеток небных миндалин. Макролиды: особенности действия Макролиды – одна из самых безопасных групп антимикробных препаратов. Нежелательные реакции при их приеме в целом встречаются крайне редко, что подразумевает их применение не только у лиц с аллергическими реакциями на β-лактамные препараты, но и в периоде беременности, лактации, в педиатрической практике. Макролидные антибиотики в высоких концентрациях накапливаются в воспаленных клетках (в том числе фагоцитах), быстро доставляющих их непосредственно в очаг инфекции. Кроме того, их воздействие на иммунную систему начинается с подавляющего влияния на диапедез активированных липополисахаридами бактерий лейкоцитов в инфекционный очаг и уменьшения избыточной индурации тканей. Макролиды восстанавливают баланс Т-хелперов разных типов и поддерживают их функции (азитромицин, кларитромицин). Это важно для регуляции синтеза провоспалительных цитокинов, уменьшения их прессинга на клетки-хозяина и как следствие снижения отека и формирования застойной лимфоцитарной индурации – реализации противовоспалительного действия. Всем этим требованиям полностью отвечает полусинтетический 14-членный макролид – кларитромицин – препарат, характеризующийся высокой природной активностью в отношении ГСА (сопоставимой с активностью β-лактамов). Фромилид® уно В высоких концентрациях кларитромицин оказывает бактерицидное действие в отношении S. pyogenes, S. pneumoniae, M. catarrhalis. Проявляет активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов: L. pneumophila, Ch. trachomatis, Ch. рneumoniae, U. urealyticum, M. pneumoniae; грамположительных бактерий: S. pyogenes, S. pneumoniae, S. agalactiae, S. viridans, S. aureus, L. monocytogenes, Corynebacterium spp., Bacillus spp.; грамотрицательных бактерий: H. influenzae, H. ducreyi, M. catarrhalis, B. pertussis, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, B. burgdorferi, P. multocida, Campylobacter spp. и H. pylori; анаэробных бактерий: Eubacterium spp., Peptococcus spp., Propionibacterium spp., Clostridium perfringens, Bacteroides melaninogenicus. Кларитромицин активен и в отношении T. gondii, Mycobacterium spp. (кроме M. tuberculosis). К тому же за счет повышения фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, увеличения дегрануляции фагоцитов, бактерицидной активности лейкоцитов, увеличения активности Т-киллеров кларитромицин оказывает иммуностимулирующее действие. Препарат Фромилид – наиболее сбалансированный макролид, содержащий активный компонент кларитромицина, биоэквивалентен эталонному и имеет, соответственно, идентичные фармакокинетические параметры. Фромилид имеет две формы выпуска: стандартную (таблетки Фромилид, содержащие по 250 и 500 мг активного вещества) и пролонгированную (Фромилид® уно 500 мг). Несомненным достоинством препарата Фромилид® уно является улучшенный фармакодинамический профиль в отношении респираторных патогенов. Фромилид создает высокие концентрации в миндалинах, отличается хорошим профилем безопасности, минимальными побочными эффектами и обладает всеми свойствами/параметрами антибактериального средства, предназначенного в том числе и для проведения эмпирической терапии. Фромилид® уно отличает высокая биодоступность и эффективность при приеме внутрь, возможность приема 1 раз в сутки, независимо от приема пищи (таблетки, покрытые оболочкой, содержат 500 мг активного вещества – кларитромицина с пролонгированным высвобождением), создание сбалансированной концентрации в тканях и плазме крови, способность создавать высокую внутриклеточную концентрацию и активность основного метаболита (14-гидроксикларитромицин, за счет которого повышена активность против H.influenzae). По своей антибактериальной активности метаболит не уступает самому кларитромицину, причем их синергизм обеспечивает высокую химиотерапевтическую активность. Фромилид® уно блокирует процесс распространения инфекции за пределы первичного очага уже в первые несколько (2–4 ч) часов после приема. Многочисленные и разноплановые эффекты препарата, надежность терапии и удобство приема для пациента открывают новые перспективы для его клинического применения в оториноларингологической практике.