Differentsirovannoe primenenie antiagregantov pri lechenii ishemicheskoy bolezni serdtsa

Full Text

Введение Профилактика и лечение ишемической болезни сердца (ИБС) остается актуальной проблемой современного здравоохранения. Рациональная фармакотерапия ИБС включает не только тактику патогенетического лечения больных с ее клиническими проявлениями, дающую быстро ощутимый эффект временного улучшения самочувствия, но и стратегию комплексной и систематической первичной и вторичной профилактики, что позволяет снижать высокую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и увеличивать продолжительность жизни. Первичная профилактика направлена на снижение прогрессирования атеросклероза и количества новых случаев ИБС среди населения, вторичная профилактика проводится у пациентов с уже развившейся ИБС и направлена на ограничение числа инфарктов миокарда (ИМ) и смертельных исходов. На основе большой доказательной базы четко определены группы лекарственных средств (ЛС), долгосрочный и систематический прием которых позволяет достоверно снизить риск внезапной смерти и острых коронарных событий у больных ИБС. Первое место среди них занимают антитромбоцитарные ЛС, которые, согласно международным и отечественным рекомендациям (ВНОК, 2008 г.), показаны всем больным ИБС с целью улучшения прогноза и снижения сердечно-сосудистого риска [1]. Антитромбоцитарные средства (антиагреганты) В основе разных клинических проявлений ИБС лежит общий анатомический субстрат в виде дисфункции эндотелия артерий, хронического воспаления и повреждения покрышки атеросклеротической бляшки, замедление кровотока, формирование внутрисосудистого тромба (атеротромбоза) [2]. Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений невозможны без четкого представления о механизмах тромбообразования и основных этапах клеточной коагуляции (см. рисунок). Патогенез тромбообразования включает три основные точки для лекарственного воздействия: тромбоцитарное звено – действие антиагрегантов, свертывающая система – действие антикоагулянтов, фибрин – действие фибринолитиков. Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад, являются источником активного синтеза гуморальных факторов, стимулирующих одновременно процессы образования тромба и воспаления. К антиагрегантам относят ЛС, обладающие способностью угнетать индуцированную повреждением эндотелия сосудов агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшать их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Снижая поверхностное натяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают «текучесть» крови. Антиагрегантной способностью обладают ЛС, различающиеся и по механизму действия, и по химической структуре (табл. 1). В нашей стране при ИБС используют лишь ограниченный перечень антитромбоцитарных средств: неселективный ингибитор циклооксигеназы (ЦОГ), ацетилсалициловую кислоту (АСК), из блокаторов АДФ-рецепторов (тиенопиридинов) – клопидогрел и тиклопидин, а также антагонист гликопротеиновых рецепторов (ГП) IIb/IIIа для внутривенного введения – монофрам. По данным Д.Ю.Белоусова и соавт., в Российской Федерации только 2,8–3,7% больных с постинфарктным кардиосклерозом получают долгосрочную терапию антиагрегантами. Среди причин, ограничивающих применение данной группы ЛС, авторы отмечают плохую информированность врачей общей практики о необходимости назначения антитромбоцитарных препаратов с профилактической целью [3]. АСК Об антитромбоцитарных свойствах данного препарата известно более 50 лет. В настоящее время АСК применяется как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антиагрегантами. Механизм действия АСК связан с угнетением активности фермента ЦОГ, что приводит к уменьшению синтеза активированными тромбоцитами тромбоксана А2 – мощного медиатора агрегации тромбоцитов. В 1982 г. Д.Вейн и соавт. за описание механизма действия АСК получили Нобелевскую премию «За открытия, касающиеся простагландинов и близких к ним биологически активных веществ». Блокада ЦОГ тромбоцитов носит необратимый характер и сохраняется в течение всей жизни пластинок – на протяжении 7–10 сут, что обусловливает значительную длительность эффекта, который сохраняется и после выведения ЛС из организма. Существуют и другие механизмы действия АСК: она оказывает ингибирующее влияние на образование фибрина через подавление образования тромбина и функционального состояния фибриногена FI, активирует фибринолиз через высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхление» волокон фибрина. Результаты метаанализа Antithrombotic Trialists\' Collaboration (16 исследований) [4] показали эффективность и безопасность длительной терапии АСК по вторичной профилактике ИМ, инсульта и сосудистой смерти у больных с установленной атеросклеротической патологией (табл. 2). Также проведен метаанализ 6 рандомизированных клинических исследований (95 тыс. участников) по первичной профилактике у лиц с артериальной гипертензией или факторами риска ИБС. Серьезными сосудистыми событиями считались ИМ, инсульт, смерть от сосудистой причины (внезапная смерть, смерть от легочной эмболии, кровотечения). Результаты данного метаанализа не выявили достоверного общего эффекта применения АСК, поскольку снижение риска серьезных сосудистых событий сопровождалось существенным увеличением риска больших желудочно-кишечных и внечерепных кровотечений. При этом профилактическая польза АСК не зависела от возраста, пола, курения, артериального давления, общего холестерина, диабета, индекса массы тела и рассчитанного риска ССЗ. Рекомендуемые схемы применения АСК у больных ИБС в разных клинических ситуациях представлены в табл. 3 [1, 5]. Ограничения в применении АСК Переносимость При длительном применении АСК в 5–8% случаев возможно развитие желудочно-кишечных и других кровотечений. Кроме того, в 20–30% случаев при длительном приеме АСК могут появиться диспепсия, эрозивно-язвенные поражения эзофагогастродуоденальной зоны, бронхоспазм, острые приступы подагры из-за нарушения экскреции уратов, аллергические реакции. Аспирининдуцированные осложнения в слизистой оболочке желудочно-кишечного такта требуют его отмены и назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) или Н2-гистаминоблокаторов, антацидов. Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, вызванного приемом АСК у больных с инфекцией H. pylori, снижается после проведения эрадикационной терапии. Незначительное уменьшение частоты геморрагических осложнений возможно за счет применения кишечно-растворимых или забуференных форм АСК. Резистентность Этим термином обозначают неспособность АСК угнетать синтез тромбоксана А2 и подавлять агрегацию тромбоцитов, что проявляется отсутствием влияния на лабораторные тесты, характеризующие агрегацию тромбоцитов in vitro, и на время кровотечения [6]. В метаанализе J.Snoep и соавт. показано, что сохраняющаяся, несмотря на прием АСК, агрегационная активность тромбоцитов, так называемая лабораторная аспиринорезистентность (ЛАР), встречается достаточно часто – от 5 до 65% [7]. В данном метаанализе, объединившем исследования с разным составом больных, лабораторными методами определения агрегационной способности тромбоцитов, длительностью наблюдения и конечными точками, выявлена связь между ЛАР и неблагоприятными клиническими исходами у больных с установленными ССЗ. Тиенопиридины Тиенопиридины являются необратимыми ингибиторами тромбоцитов, но имеют другой механизм действия в отличие от АСК (см. рис. 1, табл. 2). Тиенопиридины блокируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов как антагонисты аденозин-5\'-дифосфат-рецепторов и активируют ГП IIb/IIIa-рецепторы тромбоцитов. В Российской Федерации зарегистрированы представители только двух поколений тиенопиридинов – тиклопидин и клопидогрел. В США в 2009 г. одобрен к применению представитель III поколения данной группы – прасугрел [5, 8, 9]. Тиклопидин (производное тиенопиридина) относится к I поколению тиенопиридинов. В клинической практике используется более 20 лет. Несмотря на то, что антиагрегантный эффект тиклопидина сопоставим с таковым АСК, а по некоторым данным (исследования CATS, TASS) превосходит его, данный препарат редко применяется для длительного лечения больных ИБС [10, 11]. Ограничения в его применении связаны с особенностями фармакокинетики, фармакодинамики (терапевтический эффект наступает медленно – через 3–5 сут после начала лечения и сохраняется в течение 10 сут после отмены препарата) и неблагоприятным профилем безопасности: желудочно-кишечные расстройства (диарея в 5–20% случаев), кожные высыпания (в 2–10% случаев), нейтропения, лейкопения в 2% случаев. Клопидогрел – представитель II поколения тиенопиридинов, отличается от тиклопидина наличием дополнительной карбоксиметильной группы. Он необратимо соединяется с пуриновыми рецепторами Р2Y12 (подтип АДФ-рецепторов). Выявлены плейотропные эффекты препарата – противовоспалительные за счет ингибирования продукции тромбоцитарных цитокинов и молекул клеточной адгезии (CD40L, Р-селектина), что проявляется снижением уровня С-реактивного белка [12]. По сравнению с тиклопидином действие клопидогрела наступает быстрее, а переносимость лучше (реже возникают гематологические и диспептические осложнения). Одним из широко используемых в клинической практике в Российской Федерации из препаратов клопидогрела является Лопирел («Актавис»). Эффективность клопидогрела доказана в крупных клинических исследованиях у разных категорий больных ИБС в разных клинических ситуациях. Эффективность клопидогрела у больных ИБС с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений По данным крупных клинических исследований, показаны преимущества клопидогрела перед АСК. В клиническом исследовании CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) с участием 19 тыс. больных с атеросклеротическим поражением сосудов разной локализации при длительном приеме клопидогрела (от 1 до 3 лет) в дозе 75 мг отмечено достоверное снижение риска развития ИМ на 19%. Количество предотвращенных эпизодов на 1 тыс. больных в течение 1 года на фоне приема АСК составило 19, на фоне клопидогрела – 24. Результаты данного исследования свидетельствуют о большей эффективности клопидогрела, чем АСК у больных высокого риска, в частности у перенесших операцию реваскуляризации. В целом частота побочных эффектов на фоне приема клопидогрела была существенно ниже, чем в группе АСК (диарея – 4,5%, сыпь – около 6%, нейтропения – 0,1%) [13]. Эффективность клопидогрела у больных с острым коронарным синдромом Активизация тромбоцитов играет ключевую роль в патогенезе ишемических осложнений, связанных с коронарной ангиопластикой. Применение антитромбоцитарных препаратов – тиенопиридинов (тиклопидина и клопидогрела) или антагонистов ГП-рецепторов IIb/IIIa – существенно снижает риск ИМ и других коронарных событий непосредственно после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). По данным рандомизированного исследования ARMYDA-2 (Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) у больных с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST, подвергаемых ЧКВ, выявлено, что применение нагрузочной дозы клопидогрела 600 мг и предшествующая терапия статинами были независимыми предикторами снижения риска ИМ, связанного с процедурой ЧКВ. Относительный риск для высокой дозы клопидогрела – 0,48 (р=0,044), для применения статинов – 0,28 (р=0,020). При этом сочетание высокой дозы клопидогрела с приемом статинов оказывало дополнительный протективный эффект (относительный риск 0,20; р=0,017). Нагрузочная доза клопидогрела 600 мг, назначаемая перед планируемым ЧКВ, в большей степени, чем доза в 300 мг, снижала частоту ИМ, связанного с процедурой. Безопасность и эффективность такого фармакологического режима, по мнению исследователей, свидетельствуют в пользу его рутинного использования и могут изменить современные рекомендации по проведению антитромбоцитарной терапии перед ЧКВ [14]. Эффективность раннего назначения клопидогрела пациентам с ИМ с подъемом сегмента ST перед ЧКВ подтверждается полученными ранее данными о пользе приема тиенопиридина, предшествующего коронарной интервенции, у больных с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST и у больных, получивших тромболитическую терапию. По результатам исследования CLARITY (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 28), у больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST комбинированная терапия с ранним назначением клопидогрела позволила снизить риск развития сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта на 46% после проведения ЧКВ [15]. Комбинированная (двойная) антитромбоцитарная терапия (АСК и клопидогрел) оказалась эффективна для профилактики ишемических событий при острых клинических ситуациях – нестабильной стенокардии, ИМ с подъемом и без подъема сегмента ST, после ЧКВ. Целесообразность и обоснованность проведения комбинированной терапии АСК и тиенопиридином объясняются одновременным воздействием на разные пути активации тромбоцитов. Эффективность у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST Результаты исследования СURE (The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Events trial) показали достоверное преимущество комбинированной терапии клопидрогелом и АСК перед монотерапией АСК при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. За 9 мес наблюдения относительный риск сердечно-сосудистых осложнений снизился 20%. Преимущества были отмечены уже через 2 ч после приема нагрузочной дозы, равной 300 мг [16]. Эффективность у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST Основной целью лечения больных ИМ с подъемом сегмента ST в начальном периоде является достижение реперфузии инфарктсвязанной коронарной артерии. По данным рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial – 45 852 больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST), двойная терапия АСК и клопидогрелом сопровождалась достоверным снижением риска развития смерти, повторного ИМ или инсульта по сравнению с группой, в которой применяли только терапию АСК. У больных, получавших двойную антитромбоцитарную терапию, не отмечено увеличения риска развития геморрагических осложнений [17]. По результатам метаанализа рандомизированных контролируемых испытаний назначение клопидогрела до выполнения первичного ЧКВ сопровождается более частой проходимостью инфарктсвязанной коронарной артерии на первой коронароангиографии и улучшает основные краткосрочные исходы у больных ИМ с подъемом сегмента ST [18]. В данный метаанализ были отобраны 26 рандомизированных клинических исследований, включивших 38 групп пациентов (n=8429). Все больные получали гепарин и АСК, 4114 (49%) перед первой коронарографией – нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг (в одном испытании – 600 мг). Остальным 4315 пациентам клопидогрел назначали после первичного ЧКВ, если имплантировались стенты. Период краткосрочного наблюдения в исследованиях варьировал от момента выписки из госпиталя до 42 сут после ЧКВ. Общая смертность была почти в 2 раза ниже у больных, получивших клопидогрел до ЧКВ. Эффективность у больных с множественными факторами риска По данным проспективного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), преимуществ клопидогрела в снижении риска ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смертности у пациентов со стабильной сердечно-сосудистой патологией или с ее множественными факторами риска не выявлено. В данное клиническое исследование эффективности и безопасности терапии клопидогрелом (75 мг/сут) в комбинации с АСК (75–162 мг/сут) были включены 15 603 пациента от 45 лет и старше (средний возраст – 64 года; мужчин 70%), которые имели множественные факторы риска атеротромбоза. Кроме того, риск кровотечений при двойной антитромбоцитарной терапии увеличивался. Таким образом, у бессимптомных больных ИБС с факторами риска не следует проводить комбинированную антитромбоцитарную терапию [19]. Резистентность Резистентность к терапии клопидогрелом может быть обусловлена генетическими факторами или взаимодействием ЛС. Активный метаболит клопидогрела – тиольное производное, образующееся путем окисления клопидогрела с участием изоферментов 2В6 и 3А4, и в меньшей степени – изоферментов 1A1, 1A2 и 2C19 семейства цитохрома Р-450, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, блокируя агрегацию тромбоцитов. В настоящее время известна генетическая предрасположенность к снижению активности митохондриальных оксидаз, в частности 2С19, что приводит к снижению образования активного метаболита клопидогрела [20]. Ослабление действия клопидогрела также может быть обусловлено взаимодействием с ЛС, являющимся ингибитором системы цитохрома Р-450 2C19, например ИПП. По данным ретроспективного когортного исследования ветеранов вооруженных сил, антитромбоцитарная терапия клопидогрелом у больных с острым коронарным синдромом часто сочетается с назначением ИПП. Такая комбинация сопровождалась более высоким риском развития серьезных нежелательных явлений, чем терапия тиенопиридином без ИПП, и отмечена в разных подгруппах больных [21]. По данным клинических исследований PRINCIPLE-TIMI 44 (The Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation) и TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction), у больных с запланированным ЧКВ выявлено умеренное снижение антитромбоцитарной активности тиенопиридинов (клопидогрел, прасугрел) при их комбинации с ИПП. Длительность наблюдения в данном исследовании в среднем составила 30 сут. Клинически значимого ухудшения состояния у больных, получавших тиенопиридин в комбинации с ИПП, не отмечено [5, 8, 9]. Результаты исследования Clopidogrel Medco Outcomes Study также свидетельствуют о необходимости гастропротекции у больных (16 690 пациентов), подвергнутых коронарному стентированию и получающих тиенопиридины. В группе ИПП больные принимали пантопразол, эзомепразол, омепразол или ланзопразол в среднем в течение 9 мес. Учитывая полученные данные, эксперты рекомендуют при ведении больных с имплантированными коронарными стентами и получающими комбинированную антитромбоцитарную терапию использовать для гастропротекции вместо ИПП антациды или блокаторы Н2-рецепторов гистамина – ранитидин или фамотидин. Последние препараты, в отличие от ИПП, не метаболизируются ферментной системой цитохрома, ответственной за превращение пролекарства клопидогрела в активное вещество [5, 21]. Результаты клинических исследований позволили разработать четкие рекомендации и схемы применения клопидогрела у разных категорий больных ИБС, которые суммированы в табл. 3 [1, 5]. Заключение Антитромбоцитарные препараты являются неотъемлемым компонентом долгосрочной фармакотерапии и вторичной медикаментозной профилактики больных с разными проявлениями ИБС. В настоящее время большая доказательная база предоставляет нам достоверные доказательства снижения риска смерти и сердечно-сосудистых осложнений, а также улучшения прогноза у больных ИБС при проведении им антитромбоцитарной терапии. Антагонист АДФ-рецепторов клопидогрел (Лопирел, фирма «Актавис») приобрел в настоящее время ведущую роль в лечении сосудистой патологии, что связано с расширением показаний к его применению. Так, монотерапия клопидогрелом рекомендуется при непереносимости или резистентности к АСК. В составе комбинированной антитромбоцитарной терапии клопидогрел назначается в сочетании с АСК и является неотъемлемым компонентом у больных с острым коронарным синдромом, в том числе подвергаемых ЧКВ.

About the authors

T. E Morozova

T. B Andrushchishina

O. A Vartanova

References

Supplementary files