Astenicheskie sindromy pri khronicheskoy ishemii mozga i ikh korrektsiya

Abstract

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) – особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования. Развитию ХИМ способствует ряд причин, которые принято называть факторами риска [1–3]. Факторы риска делятся на корригируемые и некорригируемые. К некорригируемым факторам относятся пожилой возраст, пол, наследственная предрасположенность. Известно, например, что наличие инсульта или энцефалопатии у родителей увеличивает вероятность сосудистых заболеваний у детей. На эти факторы нельзя повлиять, но они помогают заранее выявить лиц с повышенным риском развития сосудистой патологии и помочь предотвратить развитие болезни. Основными корригируемыми факторами развития ХИМ являются атеросклероз и гипертоническая болезнь. По основным этиологическим причинам выделяют атеросклеротическую, гипертоническую, смешанную, венозную энцефалопатии, хотя возможны и иные причины, приводящие к хронической сосудистой мозговой недостаточности (ревматизм, васкулиты другой этиологии, заболевания крови и др.).

Full Text

Хроническая ишемия мозга (ХИМ) – особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования. Развитию ХИМ способствует ряд причин, которые принято называть факторами риска [1–3]. Факторы риска делятся на корригируемые и некорригируемые. К некорригируемым факторам относятся пожилой возраст, пол, наследственная предрасположенность. Известно, например, что наличие инсульта или энцефалопатии у родителей увеличивает вероятность сосудистых заболеваний у детей. На эти факторы нельзя повлиять, но они помогают заранее выявить лиц с повышенным риском развития сосудистой патологии и помочь предотвратить развитие болезни. Основными корригируемыми факторами развития ХИМ являются атеросклероз и гипертоническая болезнь. По основным этиологическим причинам выделяют атеросклеротическую, гипертоническую, смешанную, венозную энцефалопатии, хотя возможны и иные причины, приводящие к хронической сосудистой мозговой недостаточности (ревматизм, васкулиты другой этиологии, заболевания крови и др.). Патогенез ХИМ обусловлен недостаточностью мозгового кровообращения в относительно стабильной ее форме или в виде повторных кратковременных эпизодов дисциркуляции [4]. В результате патологических изменений сосудистой стенки, развивающихся вследствие артериальной гипертонии, атеросклероза, васкулитов, происходит нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения, возникает все большая зависимость от состояния системной гемодинамики, также оказывающейся нестабильной вследствие тех же заболеваний сердечно-сосудистой системы. К этому добавляются нарушения нейрогенной регуляции системной и церебральной гемодинамики. Ишемия сопровождается гипоксией, повышением парциального давления кислорода в тканях. Механизм их патологического действия обусловлен [1]: а) образованием по периферии зоны ишемии и инфаркта перфузируемой прооксидантной области; б) усилением генерации лейкоцитами периферичес-кой крови АФК (активированные лейкоциты, мигрируя в зону ишемического повреждения и фагоцитируя детрит, резко усиливают перекисное окисление липопротеидов); в) аутоокислением накапливающихся в зоне ишемии восстановленных электронно-транспортных факторов; г) накоплением в зоне ишемии фермента ксантиноксидазы и активацией ксантиноксидазного пути генерации САР – основного механизма развития эндотелиальной дисфункции; д) снижением активности антиоксидантных ферментов в зоне ишемии. Гипоксия мозга приводит к дальнейшему повреждению механизмов ауторегуляции мозгового кровообращения. Пусковым механизмом повреждающего действия ишемии на мозг является снижение уровня высокоэнергетических фосфатов. Недостаток кислорода стимулирует переход на анаэробный гликолиз, обеспечивающий сохранение возможности синтеза аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и приводящий к накоплению молочной кислоты, что ведет к выраженному лактоацидозу. Это проявляется в снижении величины рН в ткани мозга. Величина рН влияет на регуляцию локального мозгового кровотока, который в свою очередь обеспечивает доставку О2 к ткани. Величина рН определяет функционирование клеточных мембран и активность ферментов, участвующих в гликолизе. Установлено, что в условиях неполной ишемии или при попытке неадекватной реперфузии происходит дальнейшее снабжение мозга энергетическим субстратом (глюкозой) для анаэробного гликолиза, а это ведет к усилению лактоацидоза и углублению поражения нейронов. Истощение энергетического субстрата приводит к нарушению функции Ка+/Na+-насоса, возникает деполяризация клеточных мембран, нарушается их проницаемость. Ионы кальция в значительных количествах поступают из внеклеточной жидкости внутрь клеток. Включаются дополнительные повреждающие механизмы, в том числе высвобождение свободных жирных кислот, накопление свободных радикалов, стимулирующих процессы перекисного окисления липидов, что приводит к быстрой гибели нейронов [2, 5]. В процессе развития ишемии избирательно нарушаются механизмы синаптической передачи. В мозге увеличивается внеклеточная концентрация гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глутамата. В ишемизированной ткани уменьшается синтез дофамина и норадреналина, высвобождение серотонина возрастает. Кроме того, высвобождение катехоламинов на пресинаптическом уровне может, по-видимому, вызвать усиление активности нейронов и возникновение дополнительных потребностей в энергетическом субстрате, что в условиях его дефицита при ишемии углубляет поражение головного мозга [4]. Основную роль в поражении нейронов головного мозга при ХИМ играет состояние, получившее название «оксидантный стресс». Оксидантный стресс – это избыточное внутриклеточное накопление свободных радикалов, активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и избыточное накопление продуктов ПОЛ, усугубляющее перевозбуждение глутаматных рецепторов и усиливающее глутаматные эксайтотоксические эффекты, т.е. токсическое воздействие на клетку избыточного накопления возбуждающих аминокислот, обозначаемое как эксайтотоксичность (от англ. to excite – возбуждать). Мембраны клеток и субклеточных органелл, а также липиды плазмы крови содержат фосфолипиды, в которых локализованы полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), легко подверженные свободнорадикальному перекисному окислению в присутствии кислорода с образованием соответствующих перекисей липидов. Индукция ПОЛ в биомембранах может осуществляться супероксидным анион-радикалом кислорода и другими активными формами кислорода, образующимися в процессе функционирования ферментных систем митохондриальных и микросомальных цепей переноса электронов, при окислении пуринов ксантиноксидазой в фагоцитирующих лейкоцитах и т.п. Кроме того, в ряде клеток и тканей обнаружены специализированные ферменты – циклооксигеназы и липоксигеназы, катализирующие свободнорадикальное перекисное окисление арахидоната и других ПНЖК с образованием циклических эндоперекисей и алифатических гидроперекисей соответственно. В процессе ПОЛ кроме первичных продуктов накапливается большое количество вторичных продуктов. Наиболее важными из них являются ненасыщенные альдегиды, малоновый диальдегид и продукты его взаимодействия с аминосодержащими соединениями – флюоресцирующие шиффовы основания, а также компоненты, образующиеся при полимеризации окисленных липидов и белков, – цероидные, или возрастные, пигменты и липофусцин. Ведущую роль в регуляции процессов ПОЛ в организме играют «антиоксидантные» ферменты, способные утилизировать анион-радикалы кислорода, такие как супероксиддисмутаза, каталаза, расщепляющая Н2О2, и глутатионпероксидаза с глутатион-S-трансферазой, расщепляющие ПОЛ. Однако несмотря на наличие универсальных закономерностей, процесс церебральной ишемии во многом индивидуален и определяется фоновым состоянием метаболизма мозга и реактивностью нейроиммуноэндокринной системы. Патогенетические закономерности патогенеза, особенности течения обусловливают различную клиническую картину и стадии развития ХИМ. По основному клиническому синдрому различают несколько форм ХИМ: с диффузной цереброваскулярной недостаточностью; с преимущественной патологией сосудов каротидной или вертебрально-базилярной систем; с вегетососудистыми пароксизмами; с преимущественными психическими расстройствами [6–8]. Клиническая картина ХИМ имеет прогрессирующее развитие и по выраженности симптоматики делится на три стадии: начальные проявления, субкомпенсация и декомпенсация. В I стадии доминируют субъективные расстройства в виде головных болей и ощущения тяжести в голове, общей слабости, повышенной утомляемости, эмоциональной лабильности, головокружения, снижения памяти и внимания, нарушения сна. Эти явления сопровождаются хотя и легкими, но достаточно стойкими объективными расстройствами в виде анизорефлексии, дискоординаторных явлений, глазодвигательной недостаточности, симптомов орального автоматизма, снижения памяти и астении. В этой стадии, как правило, еще не происходит формирования отчетливых неврологических синдромов, исключение составляет астенический синдром. Под астеническим синдромом подразумевается возникающая без физической нагрузки аномальная спонтанная слабость, не проходящая после отдыха [9, 10]. Это психопатологическое состояние проявляется повышенной утомляемостью, а также раздражительностью (повышенная возбудимость может смениться слезливостью), неустойчивым, обычно пониженным, настроением. Для астении характерна гиперестезия, непереносимость яркого света, громких звуков, резких запахов. Нередко наблюдаются головные боли, расстройства сна в виде постоянной сонливости или упорной бессонницы, вегетативные нарушения. У больных с цереброваскулярными заболеваниями отмечается изменение психического состояния в зависимости от атмосферного давления: при его падении повышается утомляемость, усиливается слабость, гиперестезия. Астенические расстройства, как правило, развиваются исподволь, нарастая по интенсивности. В тяжелых случаях они могут сопровождаться аспонтанностью, пассивностью, апатией. В дебюте развития ХИМ происходит адекватное усиление активности симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС), что характеризует собой фазу напряженной адаптации [11]. В некоторых случаях равновесие между отделами ВНС достигается за счет адекватного снижения их активности, что также отражает фазу адаптации. При длительном существовании раздражителя (состояние хронического стресса, нарушений гемодинамики) подключаются гормональные механизмы. Повышается приспособительная значимость последних и относительно уменьшается адаптационная роль нервных механизмов. В связи с этим следующий этап вегетативных расстройств характеризуется тем, что при повышении активности одного из отделов компенсаторное изменение другого является однонаправленным, но недостаточным. Подобный характер вегетативных сдвигов отражает фазу относительной компенсации, или альтернативной астении. В дальнейшем, при сохранении повышенной активности одного вместо однонаправленных изменений другого отдела, возникает его противоположная направленность: например, вместо компенсаторного повышения активности она снижается, что на вегетативном уровне отражает фазу декомпенсации, или альтернативной депрессии. При этом определяется либо резко выраженная симпатикотония, либо ваготония. В жалобах больных на II и III стадиях ХИМ чаще отмечаются нарушения памяти, потеря трудоспособности, головокружение, неустойчивость при ходьбе, реже присутствуют проявления астенического симптомокомплекса. При этом более отчетливой становится очаговая симптоматика: оживление рефлексов орального автоматизма, центральной недостаточности лицевого и подъязычного нервов, координаторные и глазодвигательные расстройства, пирамидная недостаточность, амиостатический синдром, усиление когнитивных нарушений. Уже возможно вычленить определенные доминирующие неврологические синдромы – дискоординаторный, пирамидный, амиостатический, дисмнестический и др., которые могут помочь при постановке диагноза и назначении симптоматического лечения. Клинические проявления астенических состояний различного генеза имеют свои особенности: • резкие головные боли, особенно возникающие во время сна, под утро, часто сопровождающиеся тошнотой и рвотой, местная болезненность при перкуссии черепа, неврологические симптомы и изменения глазного дна характерны для опухолей мозга; • головокружения при езде в транспорте, фиксации взгляда на мерцающих предметах типичны для последствий травм мозга; • слабодушие наряду с инертностью, трудностью быстрого переключения с одного вида деятельности на другой характерно для атеросклероза; • «усталость, не ищущая покоя», с раздражительностью, нетерпеливостью, головные боли распирающего характера и по типу «свинцовой тяжести» в затылочной области, приступообразного характера, головокружения с внезапным проваливанием, потерей устойчивости, ощущение пустоты в голове характерны для гипертонической болезни; • астения с гневливой раздражительностью характерна для вирусных гепатитов; • нарастающая адинамия наряду с эмоциональной лабильностью и снижением артериального давления характерна для недостаточности коры надпочечников; • у детей характерны нарушения внимания, труднос-ти воспроизведения информации, повышенная эмоциональная чувствительность, ранимость, обостренность реакций. Таким образом, наиболее сложными на сегодняшний день остаются вопросы феноменологии, дифференциальной диагностики, прогноза и терапии астенических расстройств на начальной стадии ХИМ. Задачу врача усложняет еще тот факт, что данные расстройства у пациентов с цереброваскулярной патологией могут быть обусловлены другими соматическими заболеваниями, особенно у пожилых пациентов и детей. Для адекватной терапии астенических расстройств необходимо прежде всего воздействовать на ядро астенического синдрома – повышенную истощаемость психических функций [12]. Для этого используются препараты, имеющие в спектре своей фармакологической активности психостимулирующий компонент действия [12–14]. Однако несмотря на обширную литературу, посвященную клиническим, нейрохимическим аспектам этих расстройств, вопросы о характере их взаимосвязи c хронической цереброваскулярной патологией изучены недостаточно. Вместе с тем многие существующие проблемы, касающиеся разработки эффективного лечения и предупреждения хронической ишемии головного мозга, а также развившейся астении, остаются далекими от полного разрешения. В связи с этим для терапии астеничес-ких расстройств при ХИМ широко используются препараты, имеющие в спектре своей фармакологической активности психостимулирующий компонент действия. Наиболее часто для этой цели применяют препараты, воздействующие на клеточный метаболизм нейронов головного мозга, – нейрометаболические препараты, анксиолитики, антидепрессанты, нейролептики, вегетотропные средства, витамины, фитопрепараты, биологически активные добавки. В последние годы в общесоматической практике нашли место препараты с выраженным антиоксидантным действием. Позиционирование антиастенических препаратов, близких к ноотропам по механизму действия, но обладающих отчетливыми клинически верифицированными активирующими и анксиолитическими свойствами и лишенных нежелательных явлений/последствий, наблюдающихся при применении психостимуляторов, позволяет использовать их при терапии широкого круга астенических состояний независимо от их этиологии и структуры. Однако следует помнить, что при их назначении необходимо проведение полного соматического обследования для диагностики возможно имеющегося хронического заболевания и установления патогенетической связи его с явлениями астении. У пациентов с ХИМ антиастенические препараты следует назначать совместно с препаратами, использующимися для лечения основного заболевания. Это определяет обоснованность и целесообразность применения лекарственных средств, обладающих сочетанием терапевтически значимого активирующего и анксиолитического эффектов и лишенных нежелательных эффектов, свойственных психостимуляторам и анксиолитикам (миорелаксация, седация, сонливость). Таким препаратом является Ладастен [14–16]. Ладастен является производным адамантана, фармакологическое действие препарата реализуется в повышении физической и психической работоспособности, замедлении развития утомления, ускоренном восстановлении активности; в улучшении мнестических процессов и обучения; анксиолитическом действии [6]. Среди преимуществ препарата отмечено отсутствие аддиктивных, гипноседативных и миорелаксантных свойств, а также выраженных побочных проявлений гиперстимуляции. Оптимальные разовые дозы препарата составляют 50–100 мг, суточные – 100–200 мг, распределенные на 2 приема в течение дня. Препарат не следует применять после 16 ч дня. Длительность курсового применения препарата составляет 2–4 нед. В настоящее время завершено многоцентровое исследование эффективности и переносимости препарата (ЭТАП). В исследовании приняли участие 28 клинических центров России. Проведен статистический анализ по показателям 728 больных с астеническими расстройствами в рамках психовегетативного синдрома (ПВС). Длительность терапии препаратом в суточной дозе от 50 до 100 мг составляла 28 дней. Состояние больных оценивалось по психометрическим шкалам до начала терапии на 3, 7, 14 и 28-е дни лечения, а также через месяц после отмены терапии. Доля респондеров составила 76% по данным CGI-S и 90,8% по шкале CGI-I. Антиастеническое действие Ладастена наступало на 3-й день лечения и сохранялось через месяц после отмены препарата. Определена клиническая эффективность Ладастена в отношении расстройств тревожнодепрессивного спектра, вегетативной дистонии, нарушений сна. Выявленный вегетостабилизирующий эффект препарата преимущественно связан с его анксиолитичес-кими свойствами, что подтверждается сильными корреляционными связями между вегетативными и тревожными расстройствами. Снижение субсиндромальных депрессивных расстройств скорее всего связано с купированием астении, подтверждающееся данными корреляционного анализа. Под влиянием Ладастена нормализовался цикл сон–бодрствования что проявлялось уменьшением дневной сонливости и улучшением ночного сна. Положительный эффект распространялся на все основные характеристики ночного сна: увеличивалась его продолжительность, уменьшалось число ночных пробуждений, улучшались качество сна и состояние после утреннего пробуждения. Клинический эффект начинался на 1-й неделе терапии, являлся стойким на протяжении всего периода лечения и сохранялся через месяц после отмены препарата. Проведенное лечение приводило к значимому повышению качества жизни, которое определялось не только по завершении терапии, но и нарастало через месяц после отмены препарата, что свидетельствует о стабильности достигнутого терапевтического эффекта. Серьезных нежелательных явлений не зафиксировано. Эффективность Ладастена подтверждалась общим клиническим впечатлением врача и самооценкой своего самочувствия пациента. При этом отмечена высокая согласованность субъективных и объективных оценок результатов терапии в ходе лечения, что в совокупности с хорошей переносимостью препарата позволяет прогнозировать высокую комплаентность больных при приеме Ладастена. Таким образом, Ладастен в суточной дозе от 50 до 100 мг является эффективным, хорошо переносимым и безопасным препаратом с широким спектром клинического действия и может быть рекомендован для лечения астенических расстройств в неврологической практике. Клиническая эффективность Ладастена проявляется антиастеническими, анксиолитическими, вегетостабилизирующими свойствами, нормализацией цикла сон–бодрствование и повышением качества жизни пациентов, что позволяет рекомендовать препарат пациентам с хронической ишемией головного мозга уже на ранних стадиях развития болезни.